《中国器官移植受者血脂管理指南》要点

1、中国器官移植受者血脂管理指南要点1前言动脉硬化性心血管疾箴ASCVD包括冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病 X脑卒中以及其他周围血管病，是目前全球范围内疾病死亡的首位 原因。在我 国，随着城镇化的进展和生活水平的提高，这一疾病在我国的发病率和死亡率呈 逐年上升趋势。血脂代谢异常是ASCVD的重要致病因 素。我国昔通人群的研 究表明，血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇6LDL-C )升高是冠心病 和缺血性脑卒中发病的独立危险因素之一。实体器官移植(solid organ transplantation z SOT )受者因其治疗的特殊性 是发生高脂血症的高危人群。另一方面，随舂外科技术以及抗

2、排斥和其他相关药 物的不断完善，肾脏、心脏和肝脏等实体器官移植受者的长期生存率有了显著的 提高,ASCVD已经成为移植器官衰竭和受者死亡的主要原因之一。数据显示，肾移植术后血脂异常的发生率高达80%。主要表现为TC、LDL-C 和甘油三酯(TG)均升高。与此相关,ASCVD已经取代急性排斥 反应成为移 植肾功能丧失和受者死亡的首要原因。与肾移植不同，肝病复发和慢性排斥反应是移植肝衰竭和受者死亡的 主要 原因。但ASCVD也正逐渐成为非移植物相关死亡的重要原因，在老 年受者中 尤其明显。首先是受者的生存期延长、功能状态改善后，重新回归社会生活，健 康生活方式制约力减弱，出现了体重增加、胰岛素抵抗

3、等与ASCVD密切相关 的病症。另外，接受肝移植的患者几乎都存在不同程度的代谢障碍，血脂异常 发生率高达40%66%。移植心脏血管病变（CAV ）是心脏移植术后3 5年的 主要死亡原因。CAV是慢性排斥反应的表现之一，主要特征是冠状动脉大血管 和毛细血管平滑肌增生导致的血 管连续性狭窄，与粥样斑块的孤立性狭窄有显 著的形态学差异。免疫因素是CAV发病的主 导因素，而高脂血症则是重要的非免疫因素。目前，国内仍然缺乏器官移植受者人群血脂代谢的大规模、多中心、前瞻 性、随机化流行病学研究。本版指南作为2008版指南的更新，总结了最新的 临床证据和实践理念，旨在进一步提高临床工作质量，改善患者 预后。

4、2实体器官移植受者血脂异常相关心血管疾病的发病因素21普通人群共有因素包括高血压（血压140/90mmHg,或接受降压药物治疗八糖尿病、肥胖 （体质量指数28kg/m2吸烟、年龄（男性M5岁，女性55岁）.性别、 激素替代治疗、饮食习惯、遗传因素、冠心病或其他ASCVD家族 史，尤其是 直系亲属中有早发冠心病或其他ASCVD疾病者（男性一级亲 属发病时v 55 岁，女性一级亲属发病时v 65岁）.皮肤黄色瘤和家族性高脂血症者。22移植相关因素免疫抑制剂的应用对脂质代谢通路发生改变和修饰,导致不同程度的TC和TG升高，并具有剂量相关性。此夕卜，免疫抑制剂也可导致高血压、新发糖尿病等代谢异常，进一

5、步增加ASCVD的风险（表1 临床常用的免疫抑制 剂包括糖皮质激素、钙神经蛋白抑制剂（坏抱素和他克莫司X哺乳动物雷帕霉 素靶蛋白（mTOR ）抑制剂（西罗莫司和伊维莫司'这些药物对血脂的影响参见表2。23其他继发性因素升高LDL-C的药物有：某些孕激素、合成代谢类固醇、达那哩、异维A 酸、免疫抑制剂（环抱素X胺碘酮、嚷嗪类利尿药、糖皮质激素、唾瞠烷二酮（胰岛素增敏剂苯氧酸（可引起严重的高甘油三酯血症长链03脂肪酸（在严重 高胆固醇血症 中，如果包含十二碳六烯酸'3移植术后血脂代谢异常的确定和危险分层31血脂的监测方法推荐1 ：对于肾移植受者，血脂代谢异常最早可发生在术后3个月内

6、，术后69个月高脂血症达到发病最高峰，因此应从围手术期开始监测血 脂水平， 终末期CKD接受透析治疗者，应在透析前监测血脂水平。术后 前6个月应每 月复查；6s 12个月应根据代谢异常程度和治疗情况每3个月复查血脂情 况，同时检查尿蛋白；随后每年至少检查1次。其他器官移植受体也可参照这 一标准进行血脂检查（1A级I推荐2接受器官移植手术者血脂检测内容应包括TC、LDL-C、HDL-C和 TGo它们可作为评估ASCVD风险的参考指标（1A级）.推荐3：有条件的受者和严重血脂异常的受者，应进一步进行详细的脂蛋 白分类检测（2B级32血脂水平的评估检测推荐4 ：参照2007年中国成人血脂异常防治指南

7、，器官移植受者的血脂水平分层方案总结如表3所示（未分级'推荐5 : LDL-C可作为调脂治疗的主要目标。TC、TG和HDL-C可以 作为次级目标（未分级33移植术后血脂异常危险因素评估和分层移植术后血脂异常危险因素评估步骤如下：(1 )明确并存疾病的数量和程度：如器官移植、冠心病及等危险因素症或 动脉粥样硬化病、高血压、糖尿病等。(2)明确导致继发性高血脂的医学因素：如接受激素替代及免疫抑制剂治 疗、移植物功能不全、蛋白尿(尤其是24h尿蛋白定量3g时(3)明确是否存在明显代谢异常因素：如肥胖、BMI超标等代谢综 合征。(4)明确是否有明确的家族性高脂血症和直系亲属中有早发冠心病 或其

8、他动脉胡样硬化性血管疾病史。(5)明确是否存在移植后新发或复发的肾病综合征。(6 )明确是否存在其他药物因素。推荐6 :根据血脂指标和影响脂质代谢的继发性因素，对患者发生 ASCVD的风险进行分层，以利于病情分析和患者管理。根据这些评估结果， 对危险因素进行量化，将移植术后发生ASCVD的风险分为低危、中危、局危3层。参见表4( 1 B级L4移植术后血脂代谢异常的预防和治疗4 1预防策蹉推荐7 :对分层中没有血脂代谢异常的受者进行预防知识的宣传教育，内容包括饮食、运动指导、改变不良生活方式和嗜好（1A级）.推荐8：要求受者戒烟、限制饮酒量、计算BMI范围并要求控制体重，同时定期监测血脂水平（1

9、A级推荐9 :建议受者开始以治疗为目的改变生活方式（TLC）（1 A级，推荐10 :对已经开始调脂治疗并有效的受者，仍然需要坚持TLC以预防病情反复和加重（1B级L42治疗策院推荐门：首先采用非药物治疗，包括控制饮食和改变生活方式（1B级推荐12 :采取积极非药物治疗36个月仍不能见效者，要根据危险分层制定药物治疗方案和目标（1B级1推荐13 :参考2007年中国成人血脂异常防治指南，器官移植受者开始调脂治疗的推荐标准和治疗目标如表5所示（1B级】421非药物治疗421 1以治疗为目的改变生活方式推荐14：改变饮食习惯，减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入；选择能够 降 低LDL-C的食物，如植物富醇

10、（2g/d 可溶性纤维（1025g/d ）（ 2B推荐15 :减轻体重，超重或肥胖者减轻体重5%10%（1B级推荐16 ：增加有规律的体力锻炼，包括足够的中等强度锻炼，每日至少消耗836.8kj热量（1B级L推荐17 :采取针对其他心血管危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血 压等（1A级L4212免疫抑制剂的优化调整器官移植受者的非药物治疗还包括免疫抑制剂方案调整。推荐18 ：器官移植术前已存在高脂血症，或移植术后发生ASCVD的风险评级为高危，或术后发生高脂血症的受者(未分级)：(1 )首先考虑减少和撤除激素；(2 )谨慎使用mTORi ；如确认脂代谢异常与mTORi相关，在移植器官 功能稳定

11、的前提下，考虑使用其他药物，如霉酚酸(MPA)类药物；(3)CNI类药物的使用：考虑将坏抱素更换为他克莫司，或采用联合MPA类药物的CNI减量方案。(4朕肾联合移植受者应撤除激素使用他克莫司或环抱素联合MPA类药 物的免疫抑制方案。422药物治疗推荐19 :器官移植受者的调脂药物首选他汀类药物(1B级推荐20 :移植前已经接受他汀类治疗者，应该继续药物治疗(1B级推荐21 ：他汀类药物主要通过CYP3A4和CYP2c9途径代谢，现有 的 他汀类药物中，昔伐他汀的代谢不经该途径，氟伐他汀的代谢不经CYP3A4途 径。与其他通过相同途径代谢的药物联合使用时，需密切关注药物不良反应。如非必要，应避免

12、此类药物的联合使用（表7） （1B级，推荐22 :不推荐调脂药物的常规联合使用。患者存在无法耐受他汀类药物 的因素时，或者血脂水平显著升高、ASCVD高危的患者，他汀类药物治疗效果 不佳时，可考虑换用或者联合使用依折麦布、贝特或烟酸类药 物（2C级推荐23 :吉非贝齐无降低LDL-C的效果，与他汀类合用时可能出现横纹 肌溶解或肌病的并发症。非诺贝特在使用环抱素的患者中可出现肾毒性。胆汁酸 螯合剂（考来烯胺、考来替泊、考来维仑）可降低血浆霉酚酸酯的浓度达35%。 因此均不建议使用（1B级43肾移植受者的血脂管理推荐24 :他汀类药物在肾移植受者中的推荐剂量调整见表8 （ 1B级，推荐25不推荐他

13、汀类药物作为以减少急性排斥反应和移植物生存为 目的 常规应用（13级推荐26调脂药物选用时必须考虑其与免疫抑制剂和其他药物的相互作用, 以及对移植肾功能的影响。若存在肝肾功能不全，则尽量选用对肝肾功能影响较 小或没有影响的药物。必要时应通过计算受者的肾小球滤过率（GFR ）调整调脂药物的剂量（表9） （1B级44心脏移植受者的血脂管理推荐27 :推荐无论心脏移植受者的血脂水平如何，均应在术后1 2周 启动他汀类药物治疗。考虑到他汀类药物与CNI类药物的相互作用，及其相关肌炎风险,他汀类 药物在心脏移植受者中的起始剂量应低于一般人群调脂治疗的推荐剂量（见表10）（未分级L45肺移植受者的血脂管理

14、推荐28 :所有肺移植患者都需要积极预防高脂血症。一般预防包括控制 饮食、锻炼、处理其他心血管病危险因素等，其目的在于降低心血管疾 病和肾 功能不全的风险。高脂血症的一级预防，一般开始于术后3个月。对于合并有 冠状动脉疾病或动脉粥样硬化的患者，应该在术后生命体征稳定即着手高胆固 醇血症二级预防，早期治疗目标LDL-C v 2mmol/L,同时加阿司匹林 100mg/do药物和开始剂量6最大推荐量）见表门。推荐29 :患者治疗前应常规检查肝酶并规律随访，若肝酶3倍正常上限，应减少他汀类药物量。推荐30 :治疗前还需要检查肌酸激酶(CK)，如果出现肌病症状则需要 复查。若停用阿托伐他汀后，肌病消退

15、，可谨慎试用其他他汀类药物如氟伐他汀 或普伐他汀。推荐31 :改变治疗后，应该重新随诊血脂水平达3个月。如果患者不能达到目标，增加他汀类药物到治疗剂量或可耐受的最大剂量。推荐32 :严重肌病的风险包括联用他汀类药物和CNI类药物发生横纹肌溶 解症。联合应用最大剂量他汀类药物和环胞素时风险最高，因此必须谨慎使用高 剂量他汀类药物，特别合并使用环抱素时。46肝脏移植受者血脂管理推荐33 :肝移植术后高脂血症的非药物治疗，包括改变生活方式和饮 食习 惯。目标 LDL-C 水平 < 2.59mmol/L ( 10Omg/dL推荐34 :肝移植术前已存在高脂血症或术后发生高脂血症的受者。需谨慎 使

16、用mTORi,并严密监测血脂指标，对于难治性高脂血症，或确定由免疫抑制 剂导致的高脂血症,治疗上应考虑调整免疫抑制方案，可考虑停 用mTORi,或将环抱素更换为他克莫司，或采用联合MMF的CNI减量方条。推荐35 :高胆固醇血症药物治疗首选他汀类，而由降脂药导致的肝损 伤占 7% 10%，因而该药的使用需从低剂量开始，逐步调整药物剂量，且用药前后 需密切监测肝功能变化，明确肝功能异常病因，必要时停用调脂药。推荐36 :他汀类（除外普伐他汀）药物和CNI类药物均经过CYP450代 谢,因而在他汀类药物的使用过程中，需监测免疫抑制剂血药浓度，及 时调整免 疫抑制剂。推荐37 :依折麦布在肝移植术后应用的安全性尚待进一步证实，暂不 推荐 此药。单纯高甘油三酯血症的治疗，首选鱼油治疗，如果效果不理想，可以加用 二甲苯氧庚酸或非诺贝特。推荐38肝移植术后肝功能异常伴高脂血症的管理启前仍面临挑战。对于肝 功能正常的患者，可继续应用调脂药，而对于肝酶 > 正常3倍的患者，需停用该药，监 测 肝功能指标，明确肝功能异常病因，再决定是否使用他汀类药物（低剂 量、对于 肝酶升高 < 正常3倍的患者，先观察肝功能指标，如肝酶继续升高，则需停用该药，并明确肝功能异常原因。推荐39 :肝移植受者需要重视代谢病的监测，根据情况及时进行免疫抑制 方案的调整,应至少