细胞信号转导与疾病

1、The process in which cells sense the extracellular stimuli through membranous or intracellular receptors, transduce the signals via intracellular molecules, and thus regulate the biological function of the cellsBasic Concept of Cell Signal Transduction(trans-membranous signaling) 细胞信号转导（细胞信号转导（cellu

2、lar signal transduction) 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。过程称为细胞信号转导。 跨膜信号转导跨膜信号转导（transmenbrane signal transduction) 不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息

3、传递至胞信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。称为跨膜信号转导。 1.细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述General process for transmembrane signal transduction 一一.细胞信号转导由三部分组成细胞信号转导由三部分组成1 能接收信号的特定受体：膜受体能接收信号的特定受体：膜受体 核受体核受体2 受体后的信号转导通路受体后的信号转导通路3 信号的生物学效应信号的生物学效应 二二.细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径Major pathw

4、ays for cell signaling G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径 酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶信号转导途径 核受体及其信号转导途径核受体及其信号转导途径1. 腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径2. IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径3. DG-蛋白激酶蛋白激酶C途径途径(一一) G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径 G-protein-mediated pathwayG-protein-Mediated Pathway 1. 腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化

5、酶途径 adenylyl cyclase pathway Activation of Adenylate Cyclase by Gs 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 胰高血糖素受体胰高血糖素受体激活激活Gs增加增加AC活性活性cAMPPKA促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌收缩性增强心肌收缩性增强增加肝脏增加肝脏糖原分解糖原分解进入核内进入核内PKA激活靶基因转录激活靶基因转录腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径2肾上腺素能受体M2 胆碱能受体血管紧张素受体激活与Gi偶联AC活性下降cAMP活性下降与Gi偶联腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径受体2受体 M受体Gs Gi腺苷酸环化酶 cAMP PKA 靶

6、蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE +-cAMP-response element binding protein 通过通过Gq蛋白，激活蛋白，激活PLC1受体Ang II受体Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2释放PKC靶基因 转录靶蛋白磷酸化2. IP3、Ca2+钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径与Gq结合PLC质膜上的磷脂酶肌醇二磷酸（PIP2）IP3DG肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放释放钙离子作为第二信使调节细胞多种功能与钙调蛋白结合发挥生物学效应1肾上腺素能受体内皮素受体血管紧张素受体3. DG-蛋白激酶蛋白激酶C途径途径DG+Ca2+PKC活化细胞膜Na+/H+交换

7、蛋白磷酸化 磷酸化转录因子（AP-1、NF-B）H+外流增加、Na+内流增加促进靶基因转录 (二二)受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway)受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway) 激活磷脂酰肌激活磷脂酰肌醇醇-3激酶激酶经磷脂酶经磷脂酶C 激活激活蛋白激酶蛋白激酶C 经经Ras蛋白活化丝裂蛋白活化丝裂原蛋白激酶原蛋白激酶活化受体活化受体TPK结合生长因子后，受体TPK 二聚化 导致自身磷酸化Grb2含有SH2区的生长因子连接蛋白SH3SOS吸引到

8、细胞膜吸引到细胞膜RasGDP 活化活化Raf(MAPK、K、K)激活激活MEK(MAPKK)胞浆蛋白磷酸化胞浆蛋白磷酸化进入核促进靶基因转录进入核促进靶基因转录EGF、PDGF等生长因子等生长因子RasGTP(有活性有活性)1.经经Ras蛋白活化丝裂原蛋白激酶蛋白活化丝裂原蛋白激酶(一一)受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径示意图示意图MAPKMAPK家族酶的激活家族酶的激活机制都通过磷酸化的机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应三级酶促级联反应 2. 经经PLC 激活蛋白酶激活蛋白酶C活化受体活化受体TPK激活激活PLCPIP2 IP 3 DGCa2+PKCRaf(MAPK、K、K)E

9、RK 靶基因转录靶基因转录(一一)受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径3.激活磷脂酰肌醇激活磷脂酰肌醇3激酶（激酶（PI3K）PI3K 因可催化因可催化PI3位的磷酸化而得名该酶为位的磷酸化而得名该酶为85KD的的调节亚单位和调节亚单位和110KD的催化亚单位组成的异二聚体的催化亚单位组成的异二聚体。PI3K能促进细胞由细胞周期能促进细胞由细胞周期G1期进入期，期进入期， PI3K的的110KD的的催化亚单位能与催化亚单位能与Ras-GTPRas-GTP结合，参与细胞生长调结合，参与细胞生长调节节(一一)受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶信

10、号转导途径此途径多存在于心血管系统与脑组织内此途径多存在于心血管系统与脑组织内激活胞浆可溶性激活胞浆可溶性心钠素心钠素脑钠素脑钠素激活膜颗粒性激活膜颗粒性GTP cGMP激活激活PKG磷酸化靶蛋白磷酸化靶蛋白引起血管舒张等生物学效应引起血管舒张等生物学效应 核受体及其信号转导途径核受体及其信号转导途径类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素盐皮质激素性激素性激素受体受体（位于胞浆，未与配体结合前与（位于胞浆，未与配体结合前与HSP结合存在，结合存在，无活性）无活性）激活激活与核内激素反应元件结合（与核

11、内激素反应元件结合（HRE）增强或抑制靶基因转录增强或抑制靶基因转录甲状腺素体家族甲状腺素体家族甲状腺素甲状腺素维生素维生素维甲酸维甲酸受体受体（位于核内，不与（位于核内，不与HSP结合）结合）激活激素反应元件（激活激素反应元件（HRE）调节转录调节转录2.2.细胞信号转导系统的调节细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节主要介绍受体调节1.1.受体数量的调节受体数量的调节 向下调节：受体数量减少向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多向上调节：受体数量增多 机制：机制： 受体合成速度和受体合成速度和/ /或分解速度变化或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受体介导的内吞与受体

12、的再循环 受体的位移或活性部位的暴露受体的位移或活性部位的暴露 2.受体亲和力调节受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化P PP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P 低pH受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循环再循环溶酶体溶酶体降解降解 当体内某种激素当体内某种激素/ /配体剧烈变化时，受体的改变可缓配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素冲激素/ /配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的

13、发生或促进疾病的发展；亦可应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。造成长期应用某一药物时出现药效减退。 脱敏：脱敏：受体接触激素受体接触激素/ /配体一定时间后其功能减退，配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。对特定配体的反应性减弱。 高敏：高敏：受体接触激素受体接触激素/ /配体一定时间后其功能增强，配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。对特定配体的反应性增强。3.3. 信号转导异常的原因信号转导异常的原因 生物学因素生物学因素p通过通过TollToll样受体介导样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重在病原体感染和炎症

14、反应中起重要作用要作用p干扰细胞内信号转导通路干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病病一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因肠肠 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+Gs 201Arg核糖化核糖化霍乱霍乱 (Cholera) 理化因素理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激机械刺激 电离辐射电离辐射 遗传因素遗传因素l染色体异常染色体异常l信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变

15、如如TSHR的失活性突变的失活性突变 TSH抵抗征抵抗征 功能获得性突变功能获得性突变 如如TSHR的激活性突变的激活性突变 甲亢甲亢免疫学因素免疫学因素受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。起的疾病。 重症肌无力重症肌无力 自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：抗受体抗体的类型： 刺激型抗体刺激型抗体 阻断型抗体阻断型抗体刺激型抗体刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特可模拟信号分子或配体的作用，激活特

16、定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如如Graves病。病。该抗体与受体结合后，可阻断受体与配该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。如桥本病、重症肌无力。内环境因素内环境因素二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节 无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分

17、化、凋亡、代谢或功能失常，并使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。导致疾病。 以尿崩症为例以尿崩症为例 ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时 激活Gs AC活性 PKA 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机制 尿量减少 ADH 的信号转导的信号转导 (signal transduction of ADH)ADHV2受体受体激活激活GsAC活性活性 cAMP PKA激活激活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2OH2OH2OGsACcAM

18、PATPPKAV2RADHAQP2尿崩症的发生至少可由尿崩症的发生至少可由ADHADH作用的三个环节异常导致：作用的三个环节异常导致： ADHADH分泌减少分泌减少 中枢性尿崩症中枢性尿崩症 ADH-VADH-V2 2受体变异受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQPAQP2 2）异常）异常集合管上皮细胞对集合管上皮细胞对ADHADH的反应性降低的反应性降低家族性尿崩症家族性尿崩症不同受体介导的信号转导通路存在不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病4.4.细胞信号转导异常与疾病细

19、胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常细胞信号转导异常：是指由于信号转导蛋白量或结构的改变，导致信号转导的过强或过弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机能代谢的改变。细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病一一 受体异常与疾病受体异常与疾病二二 G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病三三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病四四 多个环节细胞信号转导与疾病多个环节细胞信号转导与疾病一一 .受体异常与疾病受体异常与疾病 受体病亦称受体异常症受体病亦称受体异常症 是由于受体是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常

20、介导配体在靶细胞异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。中应有的效应所致的疾病。受体病按病因可分为：受体病按病因可分为：（一）遗传性受体病（一）遗传性受体病 1.家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 2. 家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 3.激素抵抗综合征激素抵抗综合征（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病 1.重症肌无力重症肌无力 2.自身免疫性甲状腺病病自身免疫性甲状腺病病 （三）继发性受体病（三）继发性受体病 心衰心衰 1.家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia,FH） 家族性高胆固醇血症是由于基因突变引

21、起的家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的LDL受体受体异常症，为常染色体显性遗传。异常症，为常染色体显性遗传。 按受体突变的类型及分子机制可分为：按受体突变的类型及分子机制可分为： （1）受体合成障碍）受体合成障碍 最常见，约占50 （2）受体转运障碍）受体转运障碍 在内质网合成的受体前体不能正常转 运至高尔基体 （3）受体与配体结合障碍）受体与配体结合障碍 受体的配体结合区缺乏或变异 （4）受体内吞障碍）受体内吞障碍与LDL结合后不能内吞入细胞（一）遗传性受体病（一）遗传性受体病关于关于LDL受体受体 在肝细胞及肝外组织的细胞膜广泛存在低密度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇的L

22、DL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。 在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜， 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。 人LDL受体为160000的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。3.激素抵抗症激素抵抗症 因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征（hormone resistance syndrome),临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。 人类有和两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突

23、变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高（一）遗传性受体病（一）遗传性受体病 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：原因和机制：AR减少和失活性突变减少和失活性突变AISAIS可分为：可分为：男性假两性畸形男性假两性畸形特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病 定义：定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。抗受体的抗体有两类：抗受体的抗体有两类：阻断型：阻断型：它与受体结合后，可干扰受

24、体与配体的结合，从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。刺激型：刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。 1.重症肌无力重症肌无力 在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗n- Ach受体的抗体，体内的抗N型Ach受体的抗体通过阻断运动终板运动终板与Ach的结合， 导致重症肌无 力。（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病Ach运动神经末梢运动神经末梢 Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩表现表现(manifestations)受累横纹肌稍受累横纹肌稍行活动后即

25、疲行活动后即疲乏无力，休息乏无力，休息后恢复。后恢复。2.自身免疫性甲状腺病病自身免疫性甲状腺病病 促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和。IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。 TSH受体抗体分为 （1）刺激性抗体： 与受体结合后，模拟TSH的作用，称为Graves病。 （2）阻断性抗体：其与受体的结合减少TSH与受体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3

26、甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)v 刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v 女性女性男性男性v 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现表现 (manifestations)桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v 减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v 甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水

27、肿黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)（三）继发性受体病（三）继发性受体病 已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。 例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病）1.心衰心衰 心肌上存在着受体1 、 2 、1 、 2 ，当各种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上的1受体减少，可降至50以下， 2受体数量变化不大，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发展的因素

28、。 （三）继发性受体病（三）继发性受体病2.震颤麻痹（巴金森氏病）震颤麻痹（巴金森氏病） 多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺（DA）神经元变性达80时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜D2 受体（DA受体的亚型）密度的明显增高。可比正常人高50100。受体密度增加，使突触后膜对DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。 （三）继发性受体病（三）继发性受体病二二 G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），

29、有 选择性的催化选择性的催化Gs亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201核糖化核糖化,使使GTP酶活性丧失酶活性丧失，不能将不能将GTP水解成水解成GDP，从而使，从而使Gs处于不可逆激活处于不可逆激活状态状态,不断刺激不断刺激AC生成生成cAMP,胞胞浆中的浆中的cAMP含量可增加至正常的含量可增加至正常的100倍以上倍以上,导致导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。，引起严重腹泻和脱水。 分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码编码Gs的基因突变的基因突变所致，其特征

30、是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。 在这些垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节是过度激活导致的生长激素（GH）释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡。 GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。（二）肢端肥大症和巨人症（二）肢端肥大症和巨人症生长激素生长激素(GH)分泌的调节分泌的调节GH释放激素释放激素( (腺垂体腺垂体GHGH细胞膜细胞膜) )受体受体Gs(+)cAMPGH分泌分泌(-)生长抑素生长

31、抑素Gi(regulation of growth hormone secretion)编码编码Gs 的基因的基因(GNAS1)突变突变机制机制 (mechanism)3040垂体腺瘤垂体腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持续激活持续激活AC活性活性， cAMPGH分泌分泌v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大表现表现 (manifestations) 核因子核因子B与炎症与炎症 核因子B（nuclear factor-kappa B, NF- B ）最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白轻链基因的B序列特异性结合的核蛋白因子，现已知B序列存在与多种基因的启动子和增强子中， NF- B 通

32、过调控其基因转录，通过调控其基因转录，在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。 NF- B与抑制蛋白单体IB结合，以无活性的形式存在与胞浆中。 TNF 、 IL-1 、病毒、氧化剂、佛波酯、细菌毒素等激活胞浆中的蛋白激酶 IB磷酸化并与NF- B 解离 NF- B入核与特定基因DNA B 序列结合 基因转录 细胞因子、炎性介质合成释放增加 在与许多炎症中，均可见NF- B 激活。 NF- B 的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF- B 活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有

33、益的。三三. 胞内信号转导异常与疾病胞内信号转导异常与疾病四四. 多个环节细胞信号转的障碍与疾病多个环节细胞信号转的障碍与疾病（一）非胰岛素依赖型糖尿病（一）非胰岛素依赖型糖尿病（型糖尿病型糖尿病）（二）细胞信号转导的障碍与肿瘤（二）细胞信号转导的障碍与肿瘤Insulin pathway（一）非胰岛素依赖型糖尿病（一）非胰岛素依赖型糖尿病（型糖尿病型糖尿病） 患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80患者伴有肥胖。 胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。其中与信号转导障碍有关的是： 1.胰岛素受体异常胰岛素受体异常 2.受体后信号转导异常受体后信号转导异常1.胰岛素受体异常胰岛素受体异常 胰岛素受体是四聚体（22）分子，属于RTKs之一，其它RTKs均为单体。 胰岛素受体分子也可以看作是由两个亚基组成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，它的两条链（实含Cys是识别和结合胰岛素部位）位于细胞外部分，而两条链各跨膜一次（具有PTK活性）。根据胰岛素受体异常的原因可分为：根据胰岛素受体异常的原因可分为：（1）遗传性胰岛素受体异常遗传性胰岛素受体异常，包括 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸 受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨