NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治

1、NSAID相关性相关性胃肠粘膜损伤的防治胃肠粘膜损伤的防治NSAIDsNon-steroidal anti-inflammatory drugs肿瘤外科血管NSAIDS风湿呼吸心内目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科:消化神经让阿司匹林更广泛地服务于大众美国迈阿密大学 Hennekens教授NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应风 险效 益2004ESC抗血小板制剂专家共识每5000例接受阿司匹林治疗的患者中，会出现1例呕血病例但阿司匹林每治疗1000例患者，每年就会阻止19例严重血管事件的发生2004ESC抗血小板制剂专家共识弊

2、利 主要副作用主要副作用 糜烂性食道炎 糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%下消化道损伤及出血下消化道损伤及出血NSAID users are at risk of reflux esophagitisReflux esophagitis LA Grades AD.Photos reproduced with permission from Professor G TytgatAvidan et al 2001Reflux esophagitis: the presence of definite mucosal breaks or metaplasia o

3、f the esophagus, visible under endoscopy.Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.ABCDNSAID-associated peptic ulcerationThe majority of patients develop some gastric erosions after each doseof a non-selective NSAID.Approximatel

4、y 1530%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent.COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspirin remain at risk.Photo repro

5、duced from the Interactive Atlas of GastroenterologyHawkey & Skelly 2002; Laine 1996; Silverstein et al 2000致 病 机 制NSAID对胃粘膜的损伤机制对胃粘膜的损伤机制局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用:花生四烯酸前列腺素COX生理病理炎症12阿斯匹林NSAIDs胃粘膜损伤临床特点p内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛 1536%以并发症起病 58%一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48%pPU以胃溃疡为多,潜在的致命性出血

6、性溃疡NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素导致胃粘膜损伤高危因素高危因素高危因素危险增加危险增加(倍数倍数)年龄年龄65岁岁2.53.5高剂量高剂量/多种多种NSAID（NSAID+Aspirin）24同用抗凝药（同用抗凝药（warfarin）3同用激素同用激素2溃疡病史溃疡病史/近期出现溃疡并发症近期出现溃疡并发症10服用服用NSAID者增加者增加46倍胃肠道损伤的风险倍胃肠道损伤的风险Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险1. 用药时间用药时间好发阶段：治疗最初的3个月1月内危险指数9.8 ，且剂

7、量依赖性1月危险指数2.8长期使用 发生率增加NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险2，剂型，剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶AspirinAspirin片剂剂型并不能改变其胃粘膜损害危险争议!剂量增加是否加重不良反应？NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险3，剂量，剂量 剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂量Aspirin也可发生低剂量Aspirin的安全性？p观察903903例心血管疾病长期服用Aspirin患者p低剂量 7575225mg/d225mg/dp平均随访4545月n上消化道出血住院41例(4.5%)n危险因素有PU或UGI出血史(RR 3.1)Aspi

8、rin剂量100mg/d (RR 1.8)n安全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53Weil et al 1995Aspirin, alone or with another NSAID, increases the risk of upper GI complicationsRelative risk Aspirin,75 mgonce dailyAspirin,150 mgonce dailyAspirin,300 mgonce daily

9、NSAIDsAspirin + otherNSAIDs012345678NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险4.4.NSAIDNSAID药物种类药物种类非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin有选择性美洛西康、尼美舒利高选择性 COX-2抑制剂昔布类非选择性NSAIDs发生GI损伤风险药物药物相对风险相对风险（RRRR） 吲哚美辛吲哚美辛2.25萘普生萘普生1.83 双氯芬酸双氯芬酸1.73 吡罗西康吡罗西康1.66布洛芬布洛芬1.43 美洛西康美洛西康 1.24Ann Rheum Dis 2004；637：59COX-2抑制剂n随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严

10、重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展COX-2抑制剂 2006年9月美国FDA公告指出: NSAIDs基本上都有潜在的心血管风险消化道出血风险n罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险nFDA要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告Laine et al gastrol2004,127(2)Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 se

11、lective NSAIDs with concomitant low-dose aspirinplacebon=410aspirinn=406rofecoxib + aspirinn=399ibuprofenn=400Cumulative incidence of ulcers (%)* p0.001 versusplacebo + aspirin024681012141618*COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性NSAID产生粘膜损害研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性COX2抑制剂可加重界限不清国外医学内科分册

12、2002,243,1120NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险5. Hp与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发Maastricht Maastricht -2005共识共识HP阳性有用药史HP阳性无用药史HP阴性有用药史HP阴性无用药史PU的发生率各50Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S根据HP感染及NSAID用药Huang et al 2002H. pylori infection and NSAID

13、use synergistically increase the risk of peptic ulcer diseasePatients with peptic ulcer (%)NSAID userscontrols100804020060H. pylori-positiven=180H. pylori-negativen=205H. pylori-positiven=127H. pylori-negativen=149怎样预防副作用？?患者一定要用吗？心内医生消化医生预防NSAIDs的副作用攻击因子攻击因子 胃酸胃酸/胃蛋白酶胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟吸烟

14、防御因子防御因子 粘液粘液- -碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障 粘膜屏障粘膜屏障 粘膜血流粘膜血流 前列腺素前列腺素 上皮细胞新生上皮细胞新生攻击因子增强攻击因子增强防御因子减弱防御因子减弱攻击因子增强攻击因子增强 + + 防御因子减弱防御因子减弱 格格 言言 无酸便无溃疡。无酸便无溃疡。 无酸，无无酸，无Hp, 便无溃疡。便无溃疡。 NSAID溃疡溃疡 消化性溃疡病因认识的演变消化性溃疡病因认识的演变胃酸在NSAID引起的损伤起主要作用因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要的副作用的控制至关重要1

15、，胃粘膜保护剂，胃粘膜保护剂:米索前列醇米索前列醇2，抑酸剂，抑酸剂:PPI及及H2R拮抗剂拮抗剂3，根除，根除HP4，COX2抑制剂替代抑制剂替代NSAIDs常用抑酸药常用抑酸药 H2-受体拮抗剂：H2R A（ H i s t a m i n e - 2 R e c e p t o r A n t a g o n i s t s ) 西 米 替 丁 、 雷 尼 替 丁西 米 替 丁 、 雷 尼 替 丁 法 莫 替 丁 、 尼 扎 替 丁法 莫 替 丁 、 尼 扎 替 丁质子泵抑制剂： P P I（ P r o t o n P u m p I n h i b i t o r s ） 奥 美 拉

16、 唑 、 兰 嗦 拉 唑奥 美 拉 唑 、 兰 嗦 拉 唑 爱 索 镁 拉 唑爱 索 镁 拉 唑 泮 妥 拉泮 妥 拉 唑 、 拉 贝 拉 唑唑 、 拉 贝 拉 唑循证医学结果112112个临床随机对照试验结果荟个临床随机对照试验结果荟萃分析萃分析药物药物相对风险相对风险95%CI95%CI PPI0.090.020.47MisoprostalMisoprostal0.380.020.65COX-2抑制剂抑制剂0.490.380.65循证医学不支持循证医学不支持H H2 2RARAArch Intern Med 2005；165：189.传统NSAIDs NSAIDs 和COX-2COX-2抑

17、制剂比较？传统NSAIDsNSAIDs1.抗炎镇痛效果好2.经济3.NSAIDs相关性GI病风险增加4.心血管事件也有？5.NSAIDs 对心血管有保护作用？ Aspirin?选择性COX-2抑制剂1.存在相关性GI风险下降2.抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs3.心血管事件风险增加4.价格昂贵，用在高危组1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂3,不能停用NSAID，常规选用PPi（H2R效果差）4,同时检测HP，并根除5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇NSAID溃疡的预防长期NSAID 争议 PPI预防长期用NSAID

18、的溃疡高危人群；既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。已明确的:Seager & Hawkey 2001 1,非选择性:COX1， COX2 抑制作用2,COX2选择性抑制剂: 吡洛昔康等，但并未减低出血3,COX2特异性抑制剂: Celecoxib, Rorecoxib阿司匹林对心脑血管的预防作用 主要为COX1 的抑制，不能被更安全的COX2选择性抑制剂替代NSAIDS ACCF AHA ACGACCF AHA ACG联合专家共识联合专家共识 20082008年年1010月月对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患

19、对于长期使用阿司匹林预防心血管事件的患者，所有其他者，所有其他NSAID(NSAID(包括包括COXCOX2 2阻断剂阻断剂) )都都增加消化道溃疡和出血风险；增加消化道溃疡和出血风险；长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件长期使用阿司匹林本身也增加上消化道事件风险，一般应限制在风险，一般应限制在81mg/81mg/日以下；日以下；消化道出血高危患者应使用消化道出血高危患者应使用PPIPPI，有溃疡病史，有溃疡病史者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前者应接受检查评估，在开始抗血小板治疗前进行抗进行抗HpHp治疗；治疗；以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消化道出以氯吡格雷代替阿司匹林并不能降低消

20、化道出血风险，且疗效不如阿司匹林联合血风险，且疗效不如阿司匹林联合PPIPPI；不论是预防还是治疗阿司匹林等不论是预防还是治疗阿司匹林等NSAIDNSAID所致消所致消化道损伤，均首选化道损伤，均首选PPIPPI（兰索拉唑和奥美拉（兰索拉唑和奥美拉唑），唑），PPIPPI优于米索前列醇、硫糖铝或优于米索前列醇、硫糖铝或H2H2受体受体拮抗剂；拮抗剂；心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密心血管医生、消化科医生及社区医生应当紧密合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其合作，对于需要抗血小板治疗的患者，评价其缺血和出血风险。缺血和出血风险。NSAIDs致下消化道致下消化道粘膜损伤粘膜损伤心内医生

21、重视不够！消化医生重视不够！N S A I D 常 常 可 以 导 致 下 消 化 道 的 溃 疡 、 狭 窄 、 结 肠 炎 和 加 重 炎 症 性 肠 病 。主 要 是 由 小 肠 镜 和 大 肠 镜 的 检 查 发 现 。常 发 生 于 右 侧 大 肠N S A I D 对 大 肠 有 利 有 弊 ， 它 可 以 降 低 肠 癌 的 发 生 率 ， 促 进 结 肠 息 肉 萎 缩如 果 停 用 药 物 可 以 使 溃 疡 修 复 。41例胶囊内镜研究，21例NSAID使用者小肠溃疡71；对照组10在一项调查研究中，15例长期服用NSAID有47患有小肠溃疡。在一项大于700例的研究中，有

22、8.4的患者存在小肠溃疡（对照组0.6 p0.01）长期用药易发生Tseng CC, Medical clinicsof North America, 2000; 84(5):1330-1341.Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9其机制不明：其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环氧化酶影响血小板的凝血机制。化酶影响血小板的

23、凝血机制。 David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGastroenterology & Hepatol 2002, 14:11771178three-hit hypothesisNSAIDsNSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体损伤线粒体细胞能量耗竭、大量自由基产生细胞能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性破坏细胞间结构完整性肠道粘膜通透性增加肠道粘膜通透性增加黏膜屏障受损黏膜屏障受损NSAIDs小肠粘膜损伤1.小肠溃疡2.小肠出血3.蛋白质丢失性肠病4.回肠吸收功能障碍、肠通透性升高服用服用

24、NSAIDsNSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤伤, , 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症, ,应注意是否存在应注意是否存在NSAIDsNSAIDs相关性肠病相关性肠病！预防:COX2抑制剂英国:8076例使用NSAIDs的患者随机双盲 1年后下消出血消炎痛: 0.9%COX2抑制剂 0.41%(ROFECOXIL ) NSAIDs相关性肠病的防治n停用NSAIDs 症状和组织学改变可在几天内改善n缺乏疗效确切药物和循证医学资料？水杨酸制剂 有一定效果SASP、新型5-ASA制剂？皮质激素？硫糖铝？抗菌素 无治疗意义甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化NSAIDs相关性GI病防治策略评估潜在危险因素心血管事件（CV）的高危人群？NSAIDs相关性GI病的高危人群？严格用药适应证是否需要服NSAID？疗程？剂量？根据相关风险制定相对安全有效方案根据相关风险制定相对安全有效方案