s腺苷蛋氨酸在非病毒慢肝中的应用范竹萍

1、慢性肝病的一般治疗方法慢性肝病的一般治疗方法病因治疗病因治疗 - 丙肝-IFN-发病机制治疗发病机制治疗 - 自身免疫性肝病-泼尼松对症治疗对症治疗 - 腹水-呋噻米替代治疗替代治疗 - 肝功能衰竭-白蛋白讨论题目肝保护讨论题目肝保护万能药或安慰剂万能药或安慰剂?为什么要进行肝保护为什么要进行肝保护肝病主要发病机制的影响肝病主要发病机制的影响 - 膜损害 - 氧化应激 - 纤维化针对发病机制的治疗是对病因治疗的补充针对发病机制的治疗是对病因治疗的补充 - 复杂的肝病理学当致病因子不能消除时的治疗当致病因子不能消除时的治疗 - ALD, 非酒精性脂肪性肝炎, 药物性肝炎腺苷蛋氨酸：作用机制腺苷蛋

2、氨酸：作用机制 转甲基转甲基 ( (磷脂合成磷脂合成) ) 转硫基转硫基 ( (谷胱甘肽合成谷胱甘肽合成) ) 转氨基转氨基 ( (多胺合成多胺合成) ) 抑制抑制NONO合成合成 抑制抑制 TNF-TNF- 合成和激活合成和激活IL-10IL-10合成合成腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸是中枢和外周神经系统甲基的主要来源是中枢和外周神经系统甲基的主要来源Heptral phenomenon: depression, withdrawal syndrome, holestasis, arthalgia:viewpoint of pharmacologist/Psychiatry and Psychopha

3、rmacotherapy-2000, v.2,No 6, s 176-8 Consilium Medicum酒精性肝病（酒精性肝病（ALD） 所有戒酒者中有所有戒酒者中有 16% (USA)* 50% (德国德国)* 发展为发展为ALD 患者患者 * Lieber, 2003 * Kuntz, 2006 慢性期肝保护促进肝功能恢复慢性期肝保护促进肝功能恢复- 降低ALT, AST, GGT 肝保护提高酒精性肝病和肝硬化患者的生存率肝保护提高酒精性肝病和肝硬化患者的生存率Panos, 1990; Mato, 1997, 1999 腺苷蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗ALD的临床疗效的临床疗效 按按Chi

4、ld- Pu分级，分级，A级肝硬化患者的生存率与对照组级肝硬化患者的生存率与对照组的比较为的比较为90% vs. 73% (Mato et al.,1997) 1200mg/天口服腺苷蛋氨酸，降低酒精性肝硬化患者天口服腺苷蛋氨酸，降低酒精性肝硬化患者死亡率或者肝移植率，与对照组相比，死亡率或者肝移植率，与对照组相比，12%vs.29(Mato et al., 1999) 腺苷蛋氨酸常规治疗包括：静注腺苷蛋氨酸常规治疗包括：静注800mg/天天14天，天，12001600mg/天，口服，天，口服，1428天或者更多天或者更多患者患者 .在酒精性肝炎治疗和戒酒之后肝脏大小的在酒精性肝炎治疗和戒酒之

5、后肝脏大小的改变改变2003年年9月月2003年年10月月非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 治疗方法治疗方法去除致病因素去除致病因素控制体重控制体重胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 - 二甲双胍二甲双胍 -格列酮类格列酮类 纠正肠道菌群（？）纠正肠道菌群（？）已酮可可碱已酮可可碱 (?)肝保护肝保护活性氧簇活性氧簇 vicious circle ROS生成生成线粒体线粒体DNA 损伤损伤氧化磷酸化受损氧化磷酸化受损线粒体线粒体游离脂肪酸游离脂肪酸（FFA）治疗治疗许多病例都不能明确区分酒精性和许多病例都不能明确区分酒精性和非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 饮酒量（饮酒量（ 20-80 g酒精酒

6、精/天）天） 报告的饮酒量可能比实际饮酒量低好几倍报告的饮酒量可能比实际饮酒量低好几倍 酒精的肝脏毒性依赖于其它因子的升高（包括酒精的肝脏毒性依赖于其它因子的升高（包括NASH危险因子）危险因子）胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积 由于胆汁合成，分泌和由于胆汁合成，分泌和/或清除异常，或清除异常，减少胆汁酸进入十二指肠减少胆汁酸进入十二指肠 病变位置可能位于窦状隙膜到胆管乳头病变位置可能位于窦状隙膜到胆管乳头肝细胞肝细胞胆管胆管(阻塞阻塞)阻塞性黄疸阻塞性黄疸肝外肝外肝内肝内胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积的临床征象胆汁淤积的临床征象黄疸黄疸尿黄尿黄瘙痒瘙痒黄瘤黄瘤黄斑瘤黄斑瘤胆汁淤积引

7、起的相关症状胆汁淤积引起的相关症状胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积的临床征象胆汁淤积的临床征象肠内胆盐缺乏引起的相关症状肠内胆盐缺乏引起的相关症状 陶土便陶土便 脂肪吸收障碍脂肪吸收障碍:- 腹部不适腹部不适- 腹泻腹泻- 脂肪泻脂肪泻- 体重减轻体重减轻 维生素吸收不良：维生素吸收不良：- (夜盲症夜盲症, 干皮病干皮病)- D (骨病变骨病变, 骨折骨折)- (肌无力肌无力, 儿童患者神经系统紊乱儿童患者神经系统紊乱)- (出血倾向出血倾向)胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积的临床征象胆汁淤积的临床征象肠内胆盐缺乏引起的相关症状肠内胆盐缺乏引起的相关症状 胆石症胆石症 细菌性胆管炎细菌性胆管炎特发性症状特发

8、性症状 皮肤色素沉着皮肤色素沉着 心动过缓心动过缓 低血压低血压 药物不耐受药物不耐受胆汁淤积胆汁淤积 消除原发性病因 熊去氧胆酸 消胆胺 微粒体诱导剂 (苯巴比妥, 利福平) 阿片受体拮抗剂 (纳咯酮, 纳曲酮, 纳美酚) Ondasentron 抗组胺药 腺苷蛋氨酸 屈大麻酚 加巴喷丁SSRI (舍曲林) 镇静药 (咪达唑仑) 甲氨蝶呤 UVL 血浆置换 血吸着作用 MARS 鼻胆管引流术治疗胆汁淤积瘙痒的方法治疗胆汁淤积瘙痒的方法腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积 提高胆盐的转运提高胆盐的转运 对抗氧自由基、胆汁酸和其它物质的细胞毒性对抗氧自由基、胆汁酸和其它物质的细胞

9、毒性 减轻瘙痒症状减轻瘙痒症状, 提高工作能力提高工作能力 降低降低 L, S, ALP, GG 的活力的活力, , 1996腺苷蛋氨酸与慢性丙肝腺苷蛋氨酸与慢性丙肝 通过腺苷蛋氨酸的细胞治疗，通过腺苷蛋氨酸的细胞治疗，HCV感染时受损的感染时受损的信号蛋白信号蛋白STAT-1被甲基化，提高干扰素信号传被甲基化，提高干扰素信号传递。递。Duong 2006腺苷蛋氨酸与慢性丙肝腺苷蛋氨酸与慢性丙肝研究组 腺苷蛋氨酸 (+)对照组 腺苷蛋氨酸 (-)*P 0,01Zhdanov, Gusev, Riasanov 20092004年莫斯科医学院年莫斯科医学院V.C.Vasilenko医院肝病患医院肝

10、病患者的病因分布者的病因分布 (n=574)n=25945.2%n=13022.6%n=305.2%自身免疫性肝病自身免疫性肝病n=12421.7%其它肝胆管疾病其它肝胆管疾病 病毒性肝病病毒性肝病酒精性肝病酒精性肝病代谢性肝病代谢性肝病n=7, 1.2%原因不明的肝炎原因不明的肝炎和肝硬变和肝硬变n=24, 4.1% HCV / HBV 酒精酒精n=77, 20.1% HCV 酒精酒精n=50, 71.4%.V. Majevskaya et al., 2005AH: 解毒解毒,Heptral 和其它和其它L S GGSLHCV RNA +,基因基因 3型型,105 cop/mL患者患者 L.

11、, 30岁岁.GG诊断：诊断：多病因的慢性肝炎多病因的慢性肝炎 (HCV RNA 基因基因 3型型, 中度病毒载量中度病毒载量 + 酒精酒精)案例管理策略案例管理策略:) 开始开始 AI?B) 等待等待6个月的戒酒个月的戒酒?C) 肝活检肝活检?X.2006XI.2006XII.2006I.2007解毒解毒,Heptral 和其它和其它.5N聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2 + 利巴韦林利巴韦林NHCV RNA +,基因基因 3型型,105 cop/mL44N4N3N2N8N纵饮纵饮3N2N继续治疗继续治疗?患者患者 L., 30岁岁/解毒解毒,Heptral 和其它和其它.L S GGHCV

12、 RNA +,基因基因 3型型,105 cop/mL纵饮纵饮患者患者 L., 30岁岁.聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素-2 + 利巴韦林利巴韦林24周周总结总结 肝保护药既不是万能药也不是安慰剂，但作为治疗肝保护药既不是万能药也不是安慰剂，但作为治疗肝病的辅助药物是有明确依据的肝病的辅助药物是有明确依据的 在大多数病例中，评估肝保护药的疗效时，需要长在大多数病例中，评估肝保护药的疗效时，需要长期治疗期治疗 腺苷蛋氨酸是治疗谱最广且有大量临床论证的肝保腺苷蛋氨酸是治疗谱最广且有大量临床论证的肝保护药物护药物 腺苷蛋氨酸作为提高丙肝干扰素疗效的药物还需要腺苷蛋氨酸作为提高丙肝干扰素疗效的药物还需要进

13、一步的论证进一步的论证讨论题目肝保护讨论题目肝保护万能药或安慰剂万能药或安慰剂?酒精性肝病（酒精性肝病（ALD） 所有戒酒者中有所有戒酒者中有 16% (USA)* 50% (德国德国)* 发展为发展为ALD 患者患者 * Lieber, 2003 * Kuntz, 2006 慢性期肝保护促进肝功能恢复慢性期肝保护促进肝功能恢复- 降低ALT, AST, GGT 肝保护提高酒精性肝病和肝硬化患者的生存率肝保护提高酒精性肝病和肝硬化患者的生存率Panos, 1990; Mato, 1997, 1999 腺苷蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗ALD的临床疗效的临床疗效 按按Child- Pu分级，分级，A级

14、肝硬化患者的生存率与对照组级肝硬化患者的生存率与对照组的比较为的比较为90% vs. 73% (Mato et al.,1997) 1200mg/天口服腺苷蛋氨酸，降低酒精性肝硬化患者天口服腺苷蛋氨酸，降低酒精性肝硬化患者死亡率或者肝移植率，与对照组相比，死亡率或者肝移植率，与对照组相比，12%vs.29(Mato et al., 1999) 腺苷蛋氨酸常规治疗包括：静注腺苷蛋氨酸常规治疗包括：静注800mg/天天14天，天，12001600mg/天，口服，天，口服，1428天或者更多天或者更多非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎 治疗方法治疗方法去除致病因素去除致病因素控制体重控制体重胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 - 二甲双胍二甲双胍 -格列酮类格列酮类 纠正肠道菌群（？）纠正肠道菌群（？）已酮可可碱已酮可可碱 (?)肝保护肝保护肝细胞肝细胞胆管胆管(阻塞阻塞)阻塞性黄疸阻塞性黄疸肝外肝外肝内肝内胆汁淤积胆汁淤积2004年莫斯科医学院年莫斯科医学院V.C.Vasilenko医院肝病患医院肝病患者的