PKPD指导抗感染药物使用

1、从从PK/PDPK/PD看抗菌药物的合理应用看抗菌药物的合理应用 CASE 王XX, 男，68岁，尿频、腰痛 2 日钬激光碎石后寒战、发热WBC 27X109/L pct 26诊断：尿路感染泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热伴尿少、血肌酐升高 会诊 ？ ContentContent 利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享 ContentContent 利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享抗感染药物发展及细菌耐药简史抗感染药物发展及细菌耐药简史细菌耐药已成为全球关注的焦点细菌耐药已成为全球关注

2、的焦点 美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁计划17 全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1616. Rice LB.J Infect Dis. 2008 Apr 15;197(8)：1079-81. 17. USA. National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria. 2015.03 18. WHO. 2014年全球耐药报告. drugresistancedocumentssurveillancereportenWHO：近三十年以来，无一新型抗生素

3、被研制出来18抗生素耐药性是“当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一”“尽一切力量确保抗生素的有效性” 奥巴马发现无效超级细菌（超级细菌（ Superbugs Superbugs ）PDRPDRSuperbugs:Superbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all are super-bacteria that are resistant to almost all antibioticsantibiotics。MRSAMRSA、VREVRE、 hVISAhVISA、VISA VISA 、VRSAVRSA碳青霉烯耐药铜绿假

4、单胞菌碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA PDRPA(CRPA PDRPA)碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CRAB PDRAB(CRAB PDRAB)碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPCKPC、 IMPIMP、NDM-1)NDM-1)碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌（CRECRE）。（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）（是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌）主要超级细菌菌种主要超级细菌菌种： 超级细菌出现超级细菌出现 超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。 目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPEESK

5、APE”Enterococcus faecium VRE (耐万古霉素肠球菌)Staphylococcus aureus MRSA(耐甲氧西林金葡菌)Klebsiella pneumoniae CRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌)Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌)Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌)Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌)陈代杰.细菌耐药性21世纪全球关注的热点。2010；31（11）200

6、7年年IDSA指南中指出：指南中指出：根据患者临床特点，感染致根据患者临床特点，感染致病菌，感染部位，药物的病菌，感染部位，药物的PK/PD特点，进行剂量优特点，进行剂量优化，是抗生素管理重要部分化，是抗生素管理重要部分选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部选择恰当抗菌药物，合理的剂量和疗程是抗生素管理的主要组成部分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有分，应用此抗生素管理原则，患者能获得最佳的临床治疗结果，有效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生效预防感染，减小药物的毒副作用，并且能有效减缓耐药的发生优化给药方案是抗生素管理的重要部分优

7、化给药方案是抗生素管理的重要部分随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素随着抗生素新药研发的趋缓，如何合理的优化使用现有的抗生素成为抗感染领域更为重视的话题成为抗感染领域更为重视的话题2005年年新英格兰新英格兰杂志杂志杂志提出了杂志提出了优化抗菌治疗概念优化抗菌治疗概念1.Robert C. Owens, et al. N Engl J Med.2005; 352：17：1830-1831.2.Timothy H. Dellit, et al. Clinical Infectious Diseases.2007; 44：159-77.PK/PDPK/PD是评价抗生素药理特性的

8、重要指标是评价抗生素药理特性的重要指标n PK是研究药物在生物体内过程动态规律的科学，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程以及不同生理和病理状态对这一过程的影响。（机体对药物的作用） 目前，通常将抗菌药物的目前，通常将抗菌药物的PKPK与与PDPD结合起来研究抗菌药物在人体内抗结合起来研究抗菌药物在人体内抗菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系菌活性变化的时间过程与临床疗效的关系药代动力学Pharmacokinetics药效动力学Pharmacodynamicsn PD是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，包括药物作用的基本规律、药物的量效关系和药物的作用机制。（药物对机体包括病

9、原体的作用） 药代动力学的相关参数药代动力学的相关参数CmaxCmax：单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration peak concentration achieved after a single dose achieved after a single dose ，CmaxCmax) ) VdVd：表观分布容积（表观分布容积（apparent volume of distributionapparent volume of distribution），），是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与

10、血药浓度之比值，与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。值，与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关。VdVd越小，药物越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；排泄越快，在体内存留时间越短；VdVd越大，药物排泄越慢，越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。在体内存留时间越长。CLCL：清除（清除（clearance clearance ，CL)CL)，药物通过代谢和分泌从机体，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量。中不可逆丧失的定量。清除半衰期清除半衰期（elimination half-lifeelimination half-life）：血浆浓度降低到一半）：血浆浓度降低到一半的时间。的时间

11、。 蛋白结合蛋白结合（protein bindingprotein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分。）：药物结合到血浆蛋白的部分。AUC 0-24AUC 0-24： 2424小时曲线下面积（小时曲线下面积（AUC 0-24 AUC 0-24 ）：）：0-240-24小小时在浓度曲线下的总面积。时在浓度曲线下的总面积。 药效动力学的相关参数药效动力学的相关参数 MICMIC（最小抑菌浓度）（最小抑菌浓度）: :体外培养基中孵育18-2418-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。 MBCMBC（最小杀菌浓度）（最小杀菌浓度）: :体外培养基中孵育18-2418-24小时后，能杀

12、灭99.9%99.9%细菌的最低抗生素浓度。 MBCMBC与与MICMIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。值较接近时提示该药可能为杀菌剂。抗抗生生素素杀杀菌菌曲曲线线 联合药敏指数（联合药敏指数（FICFIC）：FICFIC指数指数=MICMICA A药联用药联用/ /MICMICA A药单用药单用+ +MICMICB B药联用药联用/ /MICMICB B药单用药单用FIC0.5 FIC0.5-1 FIC0.5-1 相加效应相加效应FIC1-2 FIC1-2 无关效应无关效应FIC2 FIC2 拮抗效应拮抗效应 药效动力学的相关参数药效动力学的相关参数 抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPA

13、E）：系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。 药代动力学药代动力学(PK)(PK) C Cmaxmax( (血药峰浓度血药峰浓度) ) C Cminmin( (血药谷浓度血药谷浓度) ) AUCAUC24h24h( (药时曲线下面积药时曲线下面积) ) T T1/21/2( (半衰期半衰期 ) ) Vd(Vd(分布容积分布容积) ) CL(CL(清除率清除率) ) 药效学药效学(PD)(PD)MIC(MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度) )MBC(MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度) )PAE(PAE(抗生素后效应抗生素后效应

14、) )MPC(MPC(防耐药突变浓度防耐药突变浓度) )PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %TMIC90 抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MICMIC、MBCMBC、PAEPAE等为指导。等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。度实际上是连续变化的，因此不能

15、体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。 抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD研究研究药时曲线及药物浓度与治疗作用关药时曲线及药物浓度与治疗作用关系系 既然敏感菌( )能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC (防突变浓度)- 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度- 能防止突变发生的浓度- 耐药菌的MIC 选择窗 ?Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19:

16、731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC选择窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSWMSWMSW：耐药突变选择窗：耐药突变选择窗MPCMPC：防细菌变异浓度：防细菌变异浓度 抗菌药物治疗时，当治疗

17、药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPCMPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于耐药突变；药物浓度低于MICMIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变 M MPCPC临床应用如何避免细菌耐药临床应用如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSWMSW的时间依次为左氧氟沙星的时间依次为左氧氟沙星莫西沙星莫西沙

18、星 小时抗生素血药浓度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug /mlMIC901ug/ml7 78 80 00.50.51 11.51.52 22.52.53 33.53.54 44.54.55 51 16 6121218182424抗生素血药浓度MPC90 2ug /ml小时MIC900.125ug/ml左氧氟沙星：血药浓度左氧氟沙星：血药浓度MSWMSW的时间为的时间为0 0小时小时莫西沙星：血药浓度莫西沙星：血药浓度MSWMSW的时间的时间1818小时小时 抗菌药物杀菌模式和抗菌药物杀菌模式和PK/PDPK/PD参参数数AUCAU

19、C：药时曲线下面积；：药时曲线下面积；C Cmaxmax ：峰值峰值血药浓度血药浓度0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度药物浓度时间时间 (h) (h)MIC时间依赖性时间依赖性TMICTMIC给药间隔给药间隔浓度依赖性浓度依赖性100%=%TMIC 时间依赖性抗生素的时间依赖性抗生素的PK/PDPK/PD主要参数主要参数1、Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2 . Pai AB, et al.Adv Chronic Kidney Dis. 2006 Jul;13(3):259-70.0AUCCmax药物浓度药物浓度

20、药物作用时间药物作用时间 (h)(h)MICTMIC %T%TMICMIC020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217Relationship between Time above MIC Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection model

21、s and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniaeinfected with S. pneumoniae细菌学疗效：细菌学疗效：青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素：TMIC%50%TMIC%50%Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995Scand J Infect Dis Suppl 96:11-16,1995抗菌药发挥作用所必需的抗菌药发挥作用所必需的 Time Time MICMIC抗生素抗生素B BA A（%） 给药间隔的多少给药间隔

22、的多少%合适？合适？ B BA A （%） B : Time above MIC B : Time above MIC 时间时间A: A: 给药间隔时间给药间隔时间 AUCAUC表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念效效果果与与抗抗生生素素进进入入体体内内量量有有关关，多多成成正正比比浓度依赖性抗生素: :与时间关系不密切PK/PDPK/PD参数:Cmax/MIC:Cmax/MICAUCAUC0-240-24/MIC/MIC也可时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素( (无无PAE):PAE):与浓度关系不密切与浓度关系不密切PK/PD:TMIC, PK/PD:TMIC, AUC

23、0-24/MICAUC0-24/MIC时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素( (有有PAE):PAE):与浓度关系不密切与进入体内药量有关PK/PD:PK/PD: AUC0-24/MIC,TMICAUC0-24/MIC,TMIC 24Hr AUC/MIC=AUIC24Hr AUC/MIC=AUIC30125For G+For G- 杀菌曲线与抗菌药物分类杀菌曲线与抗菌药物分类LogCFU02402402468control1/4MIC

24、MIC4MIC16MIC64MICTobramycinTicarcillinCiprofloxacin杀菌曲线杀菌曲线(time-kill curves):(time-kill curves): 将不同浓度将不同浓度( (如如1 12 2、1 1、4 4、1616、64MIC)64MIC)的抗菌药物加入菌液中，的抗菌药物加入菌液中，于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间于不同时间取菌药混合物作菌落计数，绘制时间菌浓度曲线，即杀菌浓度曲线，即杀菌曲线菌曲线依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与

25、同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、 达托霉素、甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数 AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要参数 %TMIC AUC/MIC主要参数%TMIC, PAE，T1/2 AUC/MIC 浓度依赖性 浓度浓度依赖性抗依赖性抗菌素的应用菌素的应用包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑和两性霉素B等。其对致病菌的杀菌活性取决于峰浓度。可以通过提高Cmax来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量。其体内细菌清除率和临

26、床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关。多数药物具有较长的PAE。 该类药物的PK/PD特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。主要PK/PD参数为CmaxMIC。在日剂量不变的情况下，单次给药较一日多次给药能够得到更高的Cmax ，从而使CmaxMIC比值增大，提高临床疗效。 氨基糖苷类药物氨基糖苷类药物PK/PDPK/PD研究研究在不良反应方面，日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性的发生率。因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。此类药物的PAE也具有浓度依赖性。高浓度不易选择耐药。但要注意Cmax不可超过最低毒性剂量。 氨基糖苷类药

27、物氨基糖苷类药物PK/PDPK/PD研究研究Cmax/MIC和AUC/MIC为预测其疗效的重要参数。当Cmax/MIC8或者AUC/MIC35/125时，该类药物细菌学疗效较好。多数喹诺酮类抗菌药物有较长的PAE和较高的组织浓度。多数给药方案为日剂量1次给药。AUC/MIC100防止出现耐药。氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物PK/PDPK/PD研究研究 时间依赖性抗菌素的应用时间依赖性抗菌素的应用 这类药物疗效的评价参数为TMIC(或%TMIC）。即要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键。 在一般情况下，在临床当4060时间体内血药浓度超过了MI

28、C时，药物的疗效达到最佳，但不同的药物各有差异。如何优化？ 专家认为专家认为内酰胺类药内酰胺类药物治疗威胁生命的重症物治疗威胁生命的重症感染时，应维持感染时，应维持TMICTMIC时间达时间达66%-100%66%-100% 部分研究显示，对于耐部分研究显示，对于耐药菌感染，当药菌感染，当内酰胺内酰胺类药物类药物TMICTMIC时间达时间达90%-100%90%-100%时可获得杀时可获得杀菌效应菌效应 治疗细菌感染时，除根据患者治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的药物重要的PK/PDPK/

29、PD参数制定给参数制定给药方案药方案 TMICTMIC是评估时间依赖性抗生是评估时间依赖性抗生素素PK/PDPK/PD的重要参数，延长的重要参数，延长TMICTMIC时间可获得更好的疗效时间可获得更好的疗效1.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):7857872.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75 对时间依赖性抗生素对时间依赖性抗生素 延长延长TMICTMIC的时间可达到最佳细菌学疗效的时间可达到最佳细菌学疗效 延长延长TMICTMIC的方法的方法 增加单次剂量增加单

30、次剂量 增加给药次数增加给药次数 延长延长输注时间或持续输输注时间或持续输注注 增加单次剂量增加单次剂量0 显著提高显著提高CmaxCmax，对，对TMICTMIC的改善有一定作用，但有限。的改善有一定作用，但有限。 增加毒性反应：单次剂量限制。增加毒性反应：单次剂量限制。 增加医疗费用。增加医疗费用。 随着随着MICMIC的增加，的增加，%T4MIC%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/LMIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h1g 2h输注输注T4MICT4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%40%Jaruratanasirikul S e

31、t al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.%T4MIC*P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注# PMICTMIC 增加毒性反应：日剂量限制增加毒性反应：日剂量限制 增加医疗费用增加医疗费用总药量不变通过增加总药量不变通过增加给药次数给药次数可可增增加加%TMIC%TMIC可获得更高的可获得更高的细菌学疗效细菌学疗效 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注00%T4MIC *P0.05 vs 0.5g 0.5h输注输注 # PMIC时间患者百分比患者百分比(%)(%)GFR(mL/min)GFR(mL/m

32、in)1000mg q6h1000mg q6h750mg q6h750mg q6h500mg q6h500mg q6h 250mg 250mg q6hq6h53% 亚胺培南常用方案亚胺培南常用方案(500mg q6h(500mg q6h给药给药30min)30min) 获得获得100%TMIC100%TMIC的患者的患者53%53%。 亚胺培南亚胺培南 (500mg q4h (500mg q4h 给药给药30min30min）获得）获得100%TMIC100%TMIC的患者可达的患者可达90%90%。 亚胺培南亚胺培南 (750mg q6h (750mg q6h 给药给药120min)120m

33、in)获得获得100%TMIC100%TMIC的患者可达的患者可达90%90%。 亚胺培南亚胺培南 (1000mg q6h (1000mg q6h 给药给药120min)120min)获得获得100%TMIC100%TMIC的患者的患者90%90%。 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787787 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注GFR=100m

34、GFR=100mL/minL/min美罗培南美罗培南1g1g每隔每隔8 8小时用小时用0.50.5、1 1、2 2或或3 3小时点滴给药时的小时点滴给药时的40%TMIC40%TMIC达标概率达标概率%（TA%TA%） 关注MIC也是优化抗菌药物治疗重要部分 G. L. Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl. 1):S42S50. 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注 显著改善显著改善TMICTMIC 不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂量 不增加医疗费用不增加医疗费用00 延长输注时间或持续输注延长输注时

35、间或持续输注 大环内酯类抗菌药物大环内酯类抗菌药物PK/PDPK/PD研究研究 属于时间依赖性抗菌药物 药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高 传统的大环内酯类抗菌药物（如红霉素） 疗效评价参数为TMIC TMIC为4050时可以获得理想的疗效 需要每日分次给药新大环内酯类药物(如阿奇霉素)。能够迅速地广泛分布到组织中，血清浓度较低。组织半衰期较长，并且有较长的PAE。PK/PD参数为AUC/MIC。可每日给药一次。 大环内酯类抗菌药物大环内酯类抗菌药物PK/PDPK/PD研究研究 糖肽类药物糖肽类药物PK/PDPK/PD研究研究 万古霉素万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度范围内，其

36、抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间（TMIC）有关。但其有较长的PAE和半衰期。动物感染模型和临床PK/PD研究结果显示以AUC/MIC为参数预测万古霉素的抗菌疗效更合适。目前给药方法为：万古霉素2.0g/d, 0.5 q6h或 1.0 q12h。需要维持血药谷浓度，避免诱导耐药。 PK/PD PK/PD 优化抗菌药物应用的注意优化抗菌药物应用的注意点点时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物的分类是相对的，任何抗菌药物的临床效应都离不开药物作用的时间与浓度。MIC值越低的药物越容易达到PK/PD的指标时间依赖性抗菌药物必须在一定浓度的基础上，血药浓度应在MIC的4-5倍。浓度依赖性抗菌药物与A

37、UC有很大的相关性。无论时间依赖性与浓度依赖性抗菌药物都与PAE有密切关系。 PK/PDPK/PD优化抗菌药物应用的注意优化抗菌药物应用的注意点点MIC是反映抗菌药物对病原菌体外抗菌活性的主要定量参数，但不能反映抗菌药物在体内的抗菌活性变化的时间过程。抗菌药物敏感性折点主要是根据血药浓度、体外实验结果和一些其他因素计算出来，再经过一定临床验证得到的。我们知道测定MIC，知道计算血药浓度，可如果感染不在血液，而在组织中，应怎样处理？ 如果可能，应努力做到感染组织的治疗药物浓度监测。 ContentContent 利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享

38、 ContentContent 利用PK/PD进行抗菌药物的优化 重症病人的病生改变对药物PK和PD的影响 病例分享 一、一、重视重视ICUICU细菌敏感性的改变细菌敏感性的改变 细菌发生突变。 细菌抗生素暴露增加。 细菌的数量增加：体外细菌MIC值与体内细菌 MIC值的可能差异。 ICUICU的细菌敏感模式发生改变的细菌敏感模式发生改变ICUICU内病原体对抗生素的敏感性下降内病原体对抗生素的敏感性下降需要增加剂量以达到需要增加剂量以达到PK/PDPK/PD的目标值的目标值012345678E. coliK. pneumoniae H. influenzaeP. mirabilisP. ae

39、ruginosaall isolatesICUAAC 2010; 54(6): 2360-4如碳青霉烯类如碳青霉烯类-设定设定 PD目标值为目标值为 40% 或或 100% f TMIC-目标浓度目标浓度- 4 mg/L Vs 8 mg/L-使用使用1g剂量与剂量与2g剂量时明显剂量时明显差异！差异！在在ICUICU内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌MICMIC值增加，值增加，抗生素要达到抗生素要达到PK/PDPK/PD的目标值，其剂量必须相应增加！的目标值，其剂量必须相应增加！Sujata M. Bhavnani,et,al.Antimicrobial Agen

40、ts and Chemotherapy 2011；10651072Tigecycline MIC distribution stratified by VAP and non-VAP status与与Non-VAPNon-VAP比较，比较，VAPVAP时病原体的时病原体的MICMIC值增加，对抗生素的敏感性下降值增加，对抗生素的敏感性下降重症感染时细菌负荷的增加，使重症感染时细菌负荷的增加，使MICMIC值升高，对抗生素的敏感性下降。值升高，对抗生素的敏感性下降。细菌细菌MICMIC值随着细菌数量密度的增加而升高；值随着细菌数量密度的增加而升高；由于由于MICMIC值的升高，低剂量和高剂量抗生

41、素组细菌清除率出现明显差异；值的升高，低剂量和高剂量抗生素组细菌清除率出现明显差异； 微生物接种效果，微生物接种效果， 即细菌数量对抗生素剂量的影响即细菌数量对抗生素剂量的影响与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的效力下降；与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的效力下降；MICMIC增加是和细菌浓度的增加相联系：增加是和细菌浓度的增加相联系：哌拉西林抗绿脓杆菌的MIC在细菌浓度为10-5CFU/ml时是8.0ug/ml,但在细菌浓度是10-6CFU/ml，MIC可能增加到32-64ug/ml；细菌的定量和半定量计数可能为判断感染细菌密度上提供帮助；细

42、菌的定量和半定量计数可能为判断感染细菌密度上提供帮助；内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。David A,Williams,et al.Foyes principles of medicinal chemistry.2002,P948-949Mary anne koda-kimble,et al.Applied therapeutics the clinical use of drugs.2005,P56-23 二、重度感染对药物二、重度感染对药物PKPK和和PDPD的影响的影响 重症感染的特点重症感染的特点血液动力学发生改变（如休克等）导致

43、表观分布容血液动力学发生改变（如休克等）导致表观分布容积（积（VdVd）的变化）的变化肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（肝脏和肾脏发生功能改变导致药物清除率（CLCL）的）的变化变化免疫功能失调免疫功能失调有有MDRMDR病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向PK/PDPK/PD在一般患者与重症感染患者中存在差异在一般患者与重症感染患者中存在差异Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324 PK/PDPK/PD在重症感染时的变化

44、在重症感染时的变化脓毒症患者的各种病理生理状态（例如肝肾功能不全、组织低灌注等等）可能已经改变了药物的PK/PD状况。最主要的PK变化是表观分布容积（表观分布容积（VdVd) )和清除率清除率（CLCL）不同程度脓毒症的PK（Vd和CL)也不尽相同脓毒症早期重度脓毒症脓毒症休克 重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PKPK的影响的影响水溶性抗生素：水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效。内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效。分布

45、容积（分布容积（ volume of distribution volume of distribution ，VdVd) ) 等于细胞外水。等于细胞外水。主要以原型从肾脏清除。主要以原型从肾脏清除。包括包括-内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类。内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类。脂溶性抗生素脂溶性抗生素能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原菌有效。胞内病原菌有效。VdVd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例。依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例。主要通过肝脏代谢后清除。主要通过肝脏代谢后清除。包括大

46、环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、利福平等。包括大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、利福平等。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324 抗生素按照理化溶解特性分类及特性抗生素按照理化溶解特性分类及特性 ICUICU

47、患者患者VdVd的主要特点的主要特点补液和毛细血管壁通透性增加使分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低，随之蛋白结合降低清除增加ICU特有的肾脏替代治疗 Effect of SIRS on Volume of distributionEffect of SIRS on Volume of distributionUlldemolins & Rello. Clin Pharm Biotechnol 2011Ulldemolins & Rello. Clin Pharm Biotechnol 2011 重症感染的抗生素使用调整重症感染的抗生素使用调整抗生素的最初负荷

48、剂量抗生素的最初负荷剂量最初24h首次剂量-负荷剂量(LD)： LD = VdCt（目标药物浓度），单独依赖于药物的Vd，与肝、肾功能无关脓毒症早期Vd通常增加脓毒症早期抗生素负荷剂量应该高于常规的标准剂量对水溶性抗生素有较大影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosidesMarta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-324 脓毒症的抗生素使用调整脓毒症的抗生素使用调整 抗生素的最佳维持剂量抗生素的最

49、佳维持剂量肝肾功能正常时肝肾功能正常时 根据根据VDVD和和CLCL调整调整VD和CL增大时，需增大剂量VD和CL减少时，需减少剂量考虑是否存在耐药菌 -若存在耐药菌感染，需增大剂量 三、低血浆蛋白浓度对重症患者三、低血浆蛋白浓度对重症患者 抗生素抗生素PK/PDPK/PD的影响的影响 40-50%40-50%的重症患者血白蛋白低于的重症患者血白蛋白低于25g/L25g/L 高蛋白结合抗生素高蛋白结合抗生素2 2或或3 3药物联合应用的竞争性影响药物联合应用的竞争性影响 对于高蛋白结合的药物，连接部分的改变将对游离药物浓度有较大的影响; 蛋白连接从99%改变到98%，药物浓度将加倍，使药物较快

50、的清除和较广泛的分布;蛋白连接从99% 改变到95%，游离浓度可能将增加5倍；高蛋白结合药物的游离部分的改变能够引起PK的较为显著性改变。 血浆蛋白连接对药物游离浓度的影响高蛋白结合抗生素在低蛋白血症时高蛋白结合抗生素在低蛋白血症时的的PK/PDPK/PD改变改变在其他影响抗生素在其他影响抗生素PK/PDPK/PD因素不变的情况下，低蛋白血因素不变的情况下，低蛋白血症主要使高蛋白结合抗生素出现：症主要使高蛋白结合抗生素出现：时间依赖型抗生素：抗生素的Vd和CL增加，t1/2缩短,周围组织的分布增加，TMIC%的比率减少；时间依赖型抗生素：抗生素周围组织的分布增加和AUC减低，CL增加和t1/2

51、缩短，使AUC/MIC比率减低；通常意味着抗生素更快的清除，从而导致药物浓度降低（in ICU）浓度依赖型抗生素： Cmax增加，毒副作用可能增加。 增加抗生素初始剂量 增加抗生素给药频次或维持剂量 补充血浆白蛋白到3035g/dl 针对低蛋白血症采取的解决方法和措施针对低蛋白血症采取的解决方法和措施重症患者低蛋白血症时抗生素剂量的经验性推荐 抗生素 标准ICU剂量 推荐的负荷剂量 推荐的维持剂量内酰胺类安曲南 1g q8h 2g q8h 3剂 增加投入次数 1g q6h头孢曲松 1g q12h 2g 最初剂量 增加投入次数 1g q8h氟氯西林 2g q6h 2g q6h 延长滴注 812g

52、 q24h 双氯西林碳青霉烯类厄他培南 1g q24h 2g 最初剂量 增加投入次数 1g q12h糖肽类万古霉素 1g q12h 2030mg/Kg 增加剂量 1.5g q12h,持续滴注3g q24h,目标谷浓度1525mg/L 替考拉宁 负荷剂量6mg/Kg 6mg/Kg q12h3剂 36mg/Kg q12h,目标谷浓度 q12h3剂，维持剂 15mg/L 量6mg/Kg q24h其他达托霉素 46mg/Kg q24h 68mg/Kg 6mg/Kg q24h四、增加的肾清除率 vs 降低抗生素浓度140 ml/min/1.73 m2出现出现ARCARC患者的特征：患者的特征： 更年轻

53、(P 100ml； 任何原因引起的梗阻性尿路疾病； 膀胱输尿管反流或其他功能异常； 尿流改道； 化疗或放疗损伤尿路上皮： 围手术期或术后尿路感染； 肾功能不全、肾移植、糖尿病免疫缺陷； 尿路感染细菌学构成 尿分离大肠杆菌的耐药率年份参加实验室监测株数革兰阴性菌(%)革兰阳性菌(%)2005年8227741524466.9753033.12006年12338112306268.21074931.82007年12360012363765.71236434.32008年12362162518469.51103230.52009年14436703100271.01266829.02010年14 478

54、503428271.61356828.42011年15592874241571.51687228.52012年15723975204371.92035428.12013年16845726170973.02286327.02005-20132005-2013年年CHINETCHINET耐药监测结果显示，我国耐药监测结果显示，我国G G- -菌的检出率逐年上升菌的检出率逐年上升，G G+ +菌的检出率则逐年下降菌的检出率则逐年下降 我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学 （CHINET 2005-2013CHINET 2005-2013） 肠杆菌科细菌一直是检出率最高

55、的肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G G- -菌菌 （CHINET 2005-2013CHINET 2005-2013）2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年总的菌株数排序227743394536001362164367047850592877239784572革兰阴性菌菌株数79961246612637132591675019289424155204361709大肠埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.227.2克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.116.518.519.6不动

56、杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.816.4铜绿假单胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.013.4肠杆菌属(%G-)6.05.86.2嗜麦芽单胞菌(%G-)4.14.0大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属检出率检出率(%)(%)不动杆菌属克雷伯菌属 产产ESBLsESBLs菌株的检出率菌株的检出率(CHINET 2005-2016)(CHINET 2005-2016) CASE XXX, 男，68岁，尿频、腰痛 2 日钬

57、激光碎石后寒战、发热WBC 27X109/L pct 26诊断：尿路感染泰能0.5q12hIV drop 3天仍发热伴尿少、血肌酐升高 会诊 ？ CASE 1CASE 1诊断 - 复杂尿路感染可能的致病菌：大肠埃希氏菌耐药情况：ESBLS可能大疗效不佳原因治疗方案？- PK/PDPK/PD 产产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗疗 产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染 临床决策流程图临床决策流程图 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注00%T4MIC *P0.05 vs 0.5g 0.5h输注

58、输注 # PMIC时间患者百分比患者百分比(%)(%)GFR(mL/min)GFR(mL/min)1000mg q6h1000mg q6h750mg q6h750mg q6h500mg q6h500mg q6h 250mg 250mg q6hq6h53%n亚胺培南常用方案亚胺培南常用方案(500mg q6h(500mg q6h给药给药30min)30min) 获得获得100%TMIC100%TMIC的患者的患者53%53%。n亚胺培南亚胺培南 (500mg q4h (500mg q4h 给药给药30min30min）获得）获得100%TMIC100%TMIC的患者可达的患者可达90%90%。n

59、亚胺培南亚胺培南 (750mg q6h (750mg q6h 给药给药120min)120min)获得获得100%TMIC100%TMIC的患者可达的患者可达90%90%。n亚胺培南亚胺培南 (1000mg q6h (1000mg q6h 给药给药120min)120min)获得获得100%TMIC100%TMIC的患者的患者90%90%。Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 延长输注时间或持续输注延长输注时间或持续输注GFR=100mGFR=100mL/minL/min患者百分比患者百分比(%)(%)GFR(mL/min)GFR(mL/min