β-内酰胺类抗菌药物的作用特点和注意事项

1、6-酰胺类抗菌药物的作用特点和考前须知酰胺类抗菌药物的作用特点和它的考前须知。这节课主要学习的内容主要包括以下几个方面：第一，要学习 3 -内酰胺类的定义和 它的分类；头抱菌素类抗菌药物的作用特点；以及 3 -内酰胺类抗菌药物在临床使用过程 中的考前须知；以及这类药物的PK/PD的特点。一、3 -内酰胺类抗菌药物的定义和分类(ppt3 )什么叫做 3 -内酰胺环？有 a -内酰胺环、3 -内酰胺环和 丫 -内酰胺环。 这个酰胺类的基团，就是由 R-CO-NH2 这样一个基团，就是如果在这个洗基是在3类的,叫做 3-内酰胺环。所以如果有这样的一个基团的，在抗菌药物的化学结构里边有这样一 个 3

2、-内酰胺类的药物，都称为 3 -内酰胺环的抗菌药物。也就是说，不管青霉素类的， 头抱菌素类的，一些其他的像单环类的等等，都要有这样的一个3 -内酰胺环，所以才称为 3 -内酰胺环类抗菌药物。(ppt4)青霉素和头抱菌素类它的化学结构上有一个什么的渠道？青霉素类的抗菌药物，它是一个 5元的活性环，而头抱类的抗菌药物，除了 3 -内酰胺环以后，它有一个 6元 的活性环。所以这是青霉素和头抱类抗菌药物最大的一个区别。都看到，它有了3-内酰胺环，但是它的药效学发挥作用的另外一个核心基团一个是五元环一个是六元环，是有明显差异的。3 -内酰胺类抗菌药物是分为：青霉素类的和头抱菌素类，还有非典型的 3 内酰

3、胺类 抗菌药物。青霉素类的药物都有一个根本的环，一个元环，还有一个3 -内酰胺环，这是它的基本的环。在它不同的结构上面做一定修饰以后，它又分为了广谱的青霉素和耐酶的青霉素。 头抱菌素类的抗菌药物，在它的这个次环或者母环上做以修饰以后，又分为了一代、二代、 三代、四代的头抱类的抗菌药物。非典型 3 -内酰胺环类抗菌药物刚刚说到了，就是 3 -内酰胺酶的抑制剂，比方舒巴 坦，还有单环类的，还有头霉素类的药物，还有特殊级使用的抗菌药物，就是碳氢霉烯类抗 菌药物，都属于非典型的3 -内酰胺环抗菌药物。二、头抱菌素类抗菌药物的作用特点(ppt8)看一下头抱菌素它不同的代数之间它有一个什么样的特点？比方说

4、在第一代，以代表性的药物头抱哩琳为例，第二代有头抱吠辛，第三代有头抱他嚏，第四代以头抱毗脂为例。可以从抗菌活性上来说， 它对革兰氏阳性球菌的作用和革兰氏阴性球菌的作用，可以明显的看到第一代和第四代相比，对革兰氏阳性杆菌的作用是明显增加了，而对阳性球菌的作用头抱毗脂它可能会弱于头抱哩琳，而对3 -内酰胺酶的稳定性，比方说金黄色葡萄球菌产生了 3 -内酰胺环的稳定性，可以看见在第一代要明显高于第四代。而对于革兰氏阴 性菌产生了 3-内酰胺酶，头抱毗脂四代是明显高于一代的。(ppt9)对于同一代的抗菌药物它的抗菌谱是完全一致的，以第三代头抱菌素为例。 头抱嚷脂、头抱哌酮、头抱曲松和头抱哩脂以及头抱他

5、嚏，都是临床上常用的第三代头抱菌素。从这张表中可以明显的看到，对金黄色葡萄球菌，头抱嚷脂、头抱哌酮、头抱曲松和头抱哩脂都明显抗金黄色葡萄球菌的作用，而头抱他嚏它的抗金黄色葡萄球菌作用是弱于头抱曲松和头抱哌酮的。而对于表皮葡萄球菌，三代头抱菌素的抗菌作用都比拟微弱。而对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌，这种头抱类的抗菌药物都没有抗菌活性。而对于肺炎链球菌和链球菌的 A、B、C、G组抗菌作用是相同的。而对于粪肠球菌，头抱类 的抗菌药物是通常耐药的。而对于革兰氏阴性杆菌常见到的比方克雷伯菌，大肠埃希，以及流感嗜血杆菌，三者的抗菌作用是相同的。(ppt10)而对于铜绿假单，头抱嚷脂、头

6、抱哌酮、头抱曲松和头抱口坐脂相对于头抱他嚏来说，他们的抗菌活性是要弱的。也就是说，在第三代头抱抗菌药物里边，如何选择抗铜绿假单的抗菌药物？头抱他嚏是最正确的药物选择。在看一些不常见的药物，比方说嗜麦芽假单胞，还有 ESBL。这张表是来源于 42版的指南里边的，嗜麦芽假单胞，头抱他嚏和头抱哌 酮具有一定的抗菌的活性，而其他的药物头抱嚷脂、头抱曲松、头抱哩脂是没有抗菌活性的， 而对于 ESBL ,是不可以选择第三代的头抱抗菌药物的。那对于厌氧菌，头抱哌酮和头抱哩 脂有一定的作用。但是头抱他嚏、头抱嚷脂和头抱曲松是没有抗厌氧菌作用的。(pptll )为什么同样是第三代的头抱抗菌药物，它们的抗菌作用，

7、也就是抗菌谱有什么区别？看一下它的化学结构。头抱嚷脂它有个氨嚷脂的基团，而对于头抱他嚏它有个基的基团。也就是说它的化学结构是跟它的抗菌谱是明显相关的。头抱他嚏有这个基的结构以后，它就有具有了抗铜绿假单的作用。而有氨嚷脂的基团它具有抗炎性水肿的作用就强一点。氨嚷脂基团和这个基基团都有的药物，它是不是具有抗铜绿假单和很好的抗炎性水肿的作用？(ppt12)看到第四代头抱类的抗菌药物头抱毗脂它即有氨嚷脂基团，同时又具有这个甲基毗咯基，所以头抱毗脂具有抗铜绿假单的作用，又具有抗阳性球菌的金黄色葡萄球菌的作用。对于第三代头抱菌素，它的化学结构不同，所以它排除途径是明显的不同的。头抱哌酮60%是通过胆汁，再

8、经过粪便排出体外的。而头抱口坐脂、头抱他嚏百分之七八十、九十，是经过尿液去除体内的。而头抱曲松同样跟跟头抱哌酮一样，也是所常说的一个双道路的药物，它 50%以上也是通过胆汁从体内去除的，有 40%是通过尿中的。而头抱嚷脂它是要经过一个体内的代谢，有一局部药物是通过肾脏，再通过尿液去除体内。(ppt14 )第三代头抱菌素类的抗菌药物在胆汁以及粪便的影响和凝血酶原影响的倾向。可以看到头抱嚷脂、 头抱哩脂、拉氧头抱和头抱他嚏，这几个药物都通过胆汁，最后通过粪便去除体外，所以它在胆汁中的浓度要远远低于通过胆汁再经过粪便排除的头抱他嚏、头抱哌酮和头抱曲松的。 对于粪便菌丛的影响可以看到，对于需氧菌它们之

9、间也有一个区别，而对于厌氧菌，刚刚已经看到了，就是拉氧头抱和头抱哌酮、和曲松钠有一定厌氧菌作用。而对于凝血酶原过少症的影响，也就是说出血的风险增加的只有拉氧头抱和头抱哌酮，它们是有这样的一个作用。同样的 3 -内酰胺环的抗菌药物它在组织的血清浓度也是不同的。可以看到大多数的 3 -内酰胺环的抗菌药物，比方青霉素类的氨节西林、哌拉西林，头抱类的药物，头抱克洛 和头抱吠辛以及头抱嚷脂和头抱他嚏,它在血清中的浓度是要远远大于在肺细胞衬液中的浓度的。而头抱毗脂在肺细胞衬液中的浓度要大得多。而对于亚胺培南和美罗培南碳氢霉烯类的抗菌药物，这两种药物在肺细胞衬液中的浓度也是有明显差异的。所以对于具有耐药的铜

10、绿假单或者 ESBL，就是耐药超广谱 3 -内酰胺的肺炎克雷伯或者大肠埃希的，如果说有 肺部感染的话，选择亚胺培南的疗效从理论上来说是可能优于美罗培南的。三、3 -内酰胺类抗菌药物使用考前须知3 -内酰胺环在应用的时候要特别注意3 -内酰胺环的过敏反响。3 -内酰胺环的抗菌药物的过敏反响包括过敏性休克还有戒酒硫样的反响，也就是双硫仑样的反响。这个过敏性休克和双硫仑样的反响都会在 72小时之内出现，所以对于 3 -内酰胺环药物，尤其是青 霉素类的药物，在使用的时候需要做皮试的。其他的3 -内酰胺环的抗菌药物，比方头抱类，单环类的，头霉素类，如果说明书中没有要求的话，原那么上是不用原液做皮试的。大

11、家 一定要特别注意，对于过敏性休克如果一旦发生，要立即停药，而且必须就地抢救，立即给予肾上腺素、吸氧、 肾上腺皮质激素等抗休克的，比方甲强龙、地塞米松等这样一些肾上腺皮质激素。也就是说，在医疗机构或者是诊所，一定要有抢救的措施，要备足肾上腺素以及糖皮质激素。同时也要有吸氧的装备，才可以给患者注射或者使用3-内酰胺环的抗菌药物。青霉素类药物的皮肤试验，这是医院一个3 -内酰胺环抗菌药物的使用的一个管理的规定。在使用头抱类的抗菌药物，或者头霉素类的抗菌药物。经常会有医生用原液做皮试，原液的皮试的浓度在不同的医疗区域大家使用的也是不同的。基于这样的一些问题， 医院的抗菌药物工作小组的专家拟定了这个3

12、 -内酰胺环抗菌药物的皮肤试验的管理规定，跟大家分享一下，供大家参考。在青霉素类的药物在使用的时候，要仔细询问患者的药品过敏史，如果患者既往有过青霉素类过敏休克的反响的时候，这类患者是青霉素类的药品是禁用的，也不用再做青霉素的皮肤的试验。如果病人没有过敏性休克反响的病史，使用前应该做青霉素皮肤试验。如果说青霉素皮肤试验是一个阳性的，也是禁用的。但是大家一定要注意一下，青霉素类皮肤试验的这个阳性是一个真正的阳性还是一个假阳性。在临床的这个判定过程中希望大家注意一下。通常在停了青霉素类的抗菌药物3天以上的时候，建议下次再使用的时候再做一下青霉素的皮肤过敏试验。口服的青霉素类的药物是不是要进行皮肤试

13、验？原那么上，如果说明书没有严格规定的，如果这个患者没有严重的青霉素过敏史是不要求做青霉素的皮肤试验。但是在使用的时候你要特别注意，一定要告知患者。 第一次使用青霉素类的口服药物的时候要特别小心，要仔细观察 30分钟、1个小时，如果没有出现严重的过敏反响的话，下次还可以继续使用。那么对于头抱菌素类的抗菌药物是不是要求做原液的皮肤试验呢？因为有青霉素过敏史的患者使用头抱菌素的时候会出现交叉的过敏反响，反响的发生率是5%-7%。如果说明书中要求皮试的品种外，头抱菌素类药品用药前做皮肤试验不是一个常规。但是如果在使用头抱类的药品前应该仔细询问患者是否过敏体质，他是否有过尊麻疹或者湿疹、支气管哮喘等病

14、史，患者的药物过敏史，直系亲属包括父母、亲兄弟姐妹以及家族的过敏史。这些在使用头抱菌素类的抗菌药物的时候要必须仔细的询问。注射用头抱菌素及其他3 -内酰胺类药品皮肤的试验，怎么做？对于头抱菌素类药品使用前要仔细询问患者药物过敏史及过敏性疾病的临床表现。有青霉素过敏性休克或者即刻过敏反响的患者是禁用头抱类的抗菌药物，如果你问到患者说他有青霉素过敏休克或者即刻过敏反响这样一个病史。头抱类的抗菌药物也不用做原液的皮试，是禁用的。有的病人说他对头抱类的抗菌药物出现过过敏，也是禁用的。如果青霉素过敏的时候出现了皮疹反响或者过敏体质者，不是禁用头抱类的抗菌，可以慎用，小心的使用头抱类的抗菌药物。对于没有青

15、霉素、头抱菌素或其他3 -内酰胺药品过敏史的病人，使用头抱类的抗菌药物，如果在说明书中没有明确要求做原液的皮试，原那么上是不需要做皮试， 可以直接使用的。 其他的按照说明书严格执行，如果在用药过程中出现过敏的病症，最好是立即停药。(ppt21 )看一下对于什么样的药品说明书说到的要做原液的皮试？这是一个罗氏芬的 说明书，它在说明书中这样说到： 对头抱菌素类抗生素过敏者禁用，对青霉素过敏者也可能对罗氏芬过敏。与其他头抱类抗菌素一样，本品也有过敏反响致死的报道，即使病人不知道是过敏或之前有用药。出现这样一类词，它只是说你在使用头抱类的抗菌药物的时候， 也就说是在使用罗氏芬或者就是头抱曲松的时候，可

16、能会出现过敏的反响， 但并不是一定要做原液的皮试的。(ppt22 )再看一下美士灵，怎么办？是要做原液皮试吗？头抱米诺有不同的生产厂家， 它在说明书中的要求是不一样的，先看一下这个美士灵。在它更新的美士灵的说明书里边在禁忌中是这样描述的。对本品成分或者头抱烯类的抗生素过敏者是禁用的，对本品成分或者头抱烯类的抗生素有过敏症既往史的，建议禁用，必要时慎用。也就是说， 对头抱烯类的抗生素，或者对头抱米诺有过敏的患者是禁用的。有过敏史的这样一些头抱烯类的抗生素有过敏病症既往史的，必要的时候是可以慎用的。 在考前须知中，也就是慎重用药下面也提到了， 对青霉素类抗生素有过敏病症及既往史的患者，本人或者双亲

17、、弟兄又容易引起支气管哮喘、皮疹、尊麻疹等过敏病症的体质患者，严重肾功能损伤的患者，高龄患者。这些患者只是慎重用药，也没有提到说必须要用原液做皮试。在说明书中没有明确要求做原液皮试的，原那么上是不用原液皮试的。(ppt23)再看一下国产的头抱米诺华克平，它在说明书中是如何规定的？在禁忌证里边说禁用于对头抱米诺或者对头抱烯类抗菌药物有过敏反响的病人。也就是说，如果头抱米诺以前出过过敏反响，或者头抱烯类的抗菌药物有过敏反响的， 是不可以使用的。同时在注 意事项中它明确规定，头抱米诺可能引起休克，使用前应该仔细问诊，如果要使用，应进行皮试，做好休克急救的准备，给药后注意观察。第二个，就是给药以后第一

18、次使用的时候，一定要缓慢的输注，而且要仔细的观察。同时它在考前须知里边也说到，对3 -内酰胺类抗生素有过敏史的患者是慎用的。双亲、兄弟有支气管哮喘、 尊麻疹或者皮疹的患者也是慎用的。如果患者支气管哮喘在发作，然后皮疹和暮麻疹已经有的情况下，不建议再使用，即使做原液的皮试也不建议使用。(ppt24)再看一下头抱类的抗菌药物头抱替安在说明书中是如何规定的？在一般注意事项中，头抱替安规定：由于有发生休克的可能性，给药前应该详细问诊，最好在注射前做皮肤的敏感试验，如果需要做皮肤敏感试验，试验方法见“头抱替安皮肤敏感试验方法。应事先做好发生休克时急救处置的准备，另外患者要保持安静状况、密切观察。所以对于

19、头抱替安或者华克平它在说明书中明确规定了要做皮试，那所以在使用的过程中要做原液的皮试。(ppt25)有些头抱类的抗菌药物它有一个特殊的结构,头抱哌酮有一个 N-甲基四氮哩侧链，而头抱孟多也有一个 抗菌药物的时候要注意哪些？对于有甲基四氮哩侧链的药物,加出血的风险或者在使用过程中会出现出血。所以有出血倾向或出血风险的病人，在使用这 些药物的时候要慎用或者禁用。对于 3 -内酰胺环的抗菌药物，如果血清肌酎去除率MIC的时间和24h-AUC/MIC 的时间，将抗菌药物分成了三类。比方氨基糖昔类也是浓度依赖性的抗菌药 物，3 -内酰胺环的抗菌药物克林霉素、红霉素和利奈哩胺是属于时间依赖性的抗菌药物，而

20、对于阿奇霉素、喳诺酮和万古霉素是属于长时程的抗菌药物。它主要的评价指标是AUC/MIC。大家特别要注意一点，在不同的文献和抗菌药物的PK/PD的分类里边，有些抗菌药物的分类是有出处的。那么大家是以哪一个文献为主？在临床使用过程中，主要是以它在说明书中的用法用量和给药频次，以及病人情况来确定它到底是一天给药2次或者 3次。抗菌药物是分为了这么三大类，氨基糖昔类的药物是浓度依赖性的且抗菌药物时间长 的，它的评价指标是可以用AUC24 和 Cmax 来评价。刚刚说到氨基糖昔和喳诺酮类的药物，以及酮类脂的药物可以来评价。碳氢霉烯类的药物，比方头抱菌素类的，还有青霉素类的。这个也是一个时间依赖性的且抗菌

21、药物持续时间比拟短的，它的评价指标是 TMIC 的时间。而对于时间依赖性抗菌药物持续时间长的药物，就是刚刚说到的万古霉素、 利奈哩胺、克林霉素和阿奇霉素，是 AUC/MIC 来评价的。所以可以看到不同的文献是有一些区别的。对于 3 -内酰胺环的抗菌药物，是增加它的给药的剂量，增加给药次数或者延长给药 时间/持续给药，哪一种方式可以到达最正确的替代MIC的时间，到达最正确的临床疗效？(ppt32 )这是亚胺培南的一个药代动力学的图。亚胺培南每天给药3 次，给药的剂量是 0.5g、1g和 2g。可以看到红色表示的是亚胺培南每天给药3次，每次 2g。绿颜色表示的1g ,每天给药3 次。黄色的表现是

22、500mg ,每天给药3 次。从这张图中可以看到，它的 TMIC的时间或者 AUC，或者它的 Cmax 在不同的给药间隔里边是有明显的差异的。从表中可以 看到，当MIC值是在 0.5 g/ml 的情况下，亚胺培南 0.5q8 , 1g、2g ,它的 TMIC 的时间 只有 2g是在 90%以上，而 0.5q8TMIC 的时间也是超过 50%的。但是如果 MIC值大于 2 的情 况下，0.5q8它的 TMIC 的时间只有 40% , 2gq8它的 TMIC 的时间是 65%。那如果 MIC 值在 8 g/ml 的情况，0.5,每天给药 3 次，它的TMIC 的时间是 17.5 , 1g , 8 小时，它的TMIC 的时间也是 30%。只有 2gq8这样的给药方案， 它的 TMIC 的时间才超过 40%。是不是 MIC值在超过 8 或者 4 的时候，2gq8输注的给药方案是最正确的？增加剂量和增加给药次数相比，哪一种可以到达最大的 TMIC的时间？对于亚胺