β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点概要

1、B受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的地位及应用要点吴学思综述(首都医科大学附属北京安贞医院心内科,北京100029Role and Application of -blockgrs in Therapy of Heart FailureWU Xue-si(Department of Cardiology , Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital MedicalUn iversity , Beijing 100029, China文章编号：1004-3934（2006 02-0126-04中图分类号：R541.6文献标识码:A摘要：狡体阻滞剂在慢性

2、心力衰竭（CHF中的应用经历了 30多年的探索,终于 确立了其重要地位，这是 生物学”治疗的典范。多个临床研究证实其在阻断 CHF 发生发展中具有不可取代的作用。在临床实践中应注意以下应用要点：尽早应用，早日获益；在CHF稳定时应用；注意从小量开始，逐渐加量,尽量至靶剂量并注意监测 其动力学。关键词：厦体阻滞剂；慢性心力衰竭；药物治疗Abstract :Cli nical trials have established the esse ntial role of -blockers in the B therapy of chronic heart failure. In clinical

3、practice , we should pay attention to the following key points :using -bklockers as early as possible ; using it in relatively stable patients ; initiating the ther-apy with low dosage ; titrating it and trying to achieve target dosage gradually.Key words : -Rockers ; chronic heart failure ; drug th

4、erapyB受体阻滞剂在慢性心力衰竭（CHF中应用的探索过程至今经历了整整30年 才确立其重要地位，应该说这是生物学”治疗的典范。它们的短期药理机制 是对 心脏的 三负”作用（负性变时、变力、变传导，但长期治疗就可通过对抑制过度 激活的交感神经系统等 机制改善心力衰竭（HF病人的能量平衡，切断呈恶性 循环的心血管事件发展链，抑制甚至逆转心室重构和 心肌损伤,提高HF患者的生存 质 量,延长其生命。1973年瑞典首次成功地应用B受体阻滞剂于扩张型 心肌病， 1975年开始发表关于B受体阻滞剂治疗CHF的文章，1979年Lancet上发表了第一 篇证实B受体阻滞剂对生存率有改善作用的文章。30年后

5、的今天，人们终于彻底改变了对B受体阻滞剂的观念，受体阻滞剂被写入了 CHF指南,在HF治疗史上 具有里程碑的意义。1 受体阻滞剂对心脏的全面保护作用B受体阻滞剂对心脏的全面保护作用源于其在心 血管事件发生发展链全过程中 的作用，它在高血压、心肌缺血、冠心病以及心律失常治疗中都是位于一线治 疗 地位。在阻断其事件链中，对阻断HF的发生发展（即一级和二级预防 中有着不可 取代的重要地位。高血压、心肌缺血乃至HF等都是一系列处于交感神经系统 （SNS和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS过度激活状态的疾病，其中，神 经体液因子扮 演着重要角色。在疾病的初期，无症状的左心功能降 低患者中神经内 分泌

6、的活化就开始发生，并随着HF症状进展而进一步增强。神经体液因子的过度 释放,尤其是去甲肾上腺素、 儿茶酚胺等的浓度升高，结果使全身动脉压升高，左室 后负荷增加，引起心脏和血管重构；同时,机体的代偿功能又将产生大量儿茶酚胺， 使心肌代谢增加，心率加快，心肌耗氧量增加，进一步加 重左室重构和心肌损伤，最 终使心脏明显扩大，导致HF。这成为一种恶性循环。随着对上述SNS、RAAS的认识，人们在治疗观念 上有了彻底的更新。80年 代出现了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ,继而又对B受体阻滞剂进行了重新评 价。B受体阻滞剂不同于正性肌力药物，它不以增加心肌的氧耗为代价，而是通过抑 制交感神经活性，降低

7、衰竭心肌的耗氧，来达到改善能量平衡的目的；同时,还能抑 制心室重构，充分发挥其生物学效应。并且可 在ACEI治疗已取得好处后，得到进步的益处。2治疗CHF的循证医学证据近6年来发表的3个均超过2000例的大规模前 瞻、随机、双盲临床试验，应 用3种不同的B受体阻滞剂治疗CHF ,与安慰剂相比，获得了极其一致的卓越 的治 疗效果:CIBIS- n (cardiac in sufficiency bisoprolol study U 和 MERIT-HF (metoprolol CR /XL randomized intervention trial in heart failure 研究分别证实

8、,比索洛 尔或琥 珀 酸缓释美托洛尔均能显著降低死亡率达34%, COPERNICUS (carvedilol prospective randomized cumulative survival trial研究证实,卡维地洛也可使死621? 心血管病学进展 2006年第27卷第2期Adv Cardiovasc Dis , March 2006,Vol. 27, No. 2亡率显著降低35%。CIBIS U 1入选2647例缺血性或非缺血性心肌 病伴中、重度HF ,主要是 NYHA川级患者。比索洛尔 最大剂量10mg /d ,平均随访16个月。总死亡率降低 34%(P <0. 0004

9、;总 住院率降 低20%(P = 0. 0006 ;其中，因HF恶化的住院率降低 36%(P < 0. 0001 ;猝死显著降低44%(P =0. 001。由于上 述结果，本试验亦提前结 束。MERIT-HF 2研究共入选3991例缺血性或非缺血性心肌病、NYHA心功能U 级患者，平均随访18个月。应用每日1次的琥珀酸美托洛尔缓释片，最大剂 量200mg /d ,平均剂量159mg /d。由于美托洛尔 缓释片组总死亡率显著降低34%(P =0. 006，而提前1.5年结束试验。其中，心血管死亡率降低38%(P = 0. 00003 ; HF引起的死亡降低49%(P =0. 0023 ;特

10、别是猝死有明显的下降(41%, P =0. 0002。CORPERNICUS研究3入选2289例休息或轻微 活动时有HF症状，左室 射血分数（LVEF <25%（平均19. 8%的重度HF患者。平均随访10. 4个月。卡维 地洛治疗组最大剂量为25mg , 2次/d ,安慰剂组 年死亡率19. 7%,卡维地洛显著降 低死亡率35%（P =0. 0014而提前结束。上述3个大型临床试验共收纳了近9000名HF病人，包括所有轻、中、重度 的各种病因（缺血与非缺 血性的慢性充血性HF , NYHA II IV级者 丄VEF < 35%40%,病情稳定者，结果均因B受体阻滞剂可大大降低总死

11、亡率（34%35%和 猝死率（41% 45% ,并明显改善预后而提前结束。各研究均强调 指出,治疗时应尽 量用到靶剂量，才具有最强的降低心 肌耗氧量的作用，发挥B受体阻滞剂最大的生 物学效应,抑制过度激活的交感神经系统。心脏性猝死是HF死亡的主要原因。 MERIT-HF研究分析NYHA分级与死亡 形式的关系:NYHA I级、川级患者猝死分别占死亡构成比的 64%与59%; IV级 患者占33%。可见，降低猝死率具有重要的临床 意义，尤其对心功能相对较好的患 者特别重要。猝死 的生物机制为：由心肌梗死、心肌肥厚、原发心肌病、结构电 异常、一过性缺血/再灌注、神经心理反应、神经内分泌激活等导致的室

12、性早 搏、室性心动过速、心室颤动，受体阻滞剂对其中多数因素有作用。脂溶性的B受体阻滞剂，不但作用于心脏，使心率减慢，心电活动稳定,而且能作用于中枢，切断 交感神经的作用，使迷走神经作用于心脏，减少猝死的发生。B受体阻滞 剂减低 CHF患者猝死的作用，是其他药物不能达到 的。3在CHF中的临床应用要点治疗CHF患者有3个目标:（1延长寿命，降低死 亡率；（2减少住院时间；（3改善 生活质量。这3个方面，均在B受体阻滞剂的应用中得到很好的体现，目前B受体 阻滞剂已从HF的禁忌证转变为慢性稳定 性HF治疗的重要手段。我们在临床应用 中有以下几点体会:3. 1越尽早应用，受益越多一旦患者明确了 CHF

13、的诊断射血分数（EF < 0. 40,受体阻滞剂的应用越早 越好，以使患者获得 最大的益处。B受体阻滞剂的应用时期对心功能恢复 所需的时 间和恢复程度影响显著。应用越及时，心功能恢复所需时间越短，恢复程度越好。 这种观点在MDC研究4的亚组分析中得到支持：在EF为20% 39%组,短期治疗 后EF得到明显改善，而在EF小于20%组,虽同样改善，但相同治疗时间后的EF值 仍明显低于前者。2001年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC /AHA CHF指南 中提出的HF ABCD分期中指出:在只有高度危险因素的A期和有心脏结构改变的 B期，如冠心病和/或高血压时期，即使无HF症状，也应使用B

14、受体阻滞剂，有利于 预防HF的发生和发展。2005年ACC /AHA CHF指南又指出近期或曾经发生 心肌 梗死的病人无论EF如何均应使用B受体阻滞剂。3. 2稳定状态下使用B受体阻滞剂在HF患者中必须在稳定状态下使 用。稳定的主要指标有以下几 条:（1近期不再需要 静脉使用正性肌力药物；（2没有或仅有很少量的体 液潴留；（3 不需要住CCU病房的患者。另外，在使用B受体阻滞剂前一定要注意除外其禁忌 证,包括以哮喘为主的呼吸道疾病，有二度及以上房室传导阻滞或 严重窦缓。3. 3与ACEI有协同作用B受体阻滞剂和ACEI从不同的角度阻断HF时过度激活的神经体液系统，两 种药物合用有很好的协 同作

15、用。2001年ACC /AHA指南提出以下要点:（1 ACEI用 在先,并包括足够量的利尿剂及必要的强心 甙;（2稳定后即可考虑加用B受体阻滞 剂,不需等待ACEI剂量递增到很大时再用；（3 2药合用的效果大 于单一的大剂量 ACEI。3. 4注意加量问题B受体阻滞剂应用从极小量开始，已是大家所知，但一定不要忘记逐渐加量，与 ACEI 一样,指南上都有 推荐的靶剂量。加量越困难时越不要着急，这很可能 是 CHF尚没有得到有效控制，此时应多注重利尿剂和？ 7 2 1心血管病学进展 2006年第 27 卷第 2 期 Adv Cardiovasc Dis , March 2006, Vol.27,

16、No. 2ACEI的使用。对每一个个体而言，靶剂量不是简单地 根据病人当时对治疗的反应而定,而是依据病人能耐受的最大剂量。这就要在临床中不断实践、探索。3.5定时监测B受体阻滞剂毕竟是有三负”作用（负性变时、变力、变传导的药物，尤其 在起始应用和加量时，可能会出现心功能的变化。所以在应用药物之前、 应用中 以及每次加量前都要注意监测患者的心功能、 体重、心率等生命指征；注意是否 有水钠潴留、心率过低、血压下降等问题，要保持患者的干重，以此判断是否有HF加重或不能耐受的情况。这是患者能否将B受体阻滞剂加到靶剂量和能否长期平稳维持的保证。3. 6避免B受体阻滞剂骤减、 骤撤在应用B受体阻滞剂时，一

17、定要告诫患者不要擅 自轻易减量、撤药,要保证药 源供给;在HF病情反复时，首先加大利尿剂使用，必要时再考虑临时减量或停 药。COMET研究 亚组分析证实即使在HF恶化的病人中，减量/停量患者的预后差 于继续服药组。更说明长期服用B受体阻滞剂在CHF中的作用。但如长期停药已 发生,需重新恢复B受体阻滞剂时，还需从小剂量开始。4 HF治疗中，ACEI /受体阻滞剂孰先孰后尽管ACEI与B受体阻滞剂对于HF的治疗益处 已明确，但它们的应用次序对 于左室功能与NYHA分级心功能的影响尚无足够证据。所有 CHF治疗的指 南中, 都强调在利尿剂、ACEI的基础治疗上加用B受体阻滞剂，这种用药顺序是来源于

18、ACEI被证实可降低急性心肌梗死（AMI、HF的死亡率和并发症的临床 试验早于 B受体阻滞剂，绝大部分在80年代完成；并且B受体阻滞剂在HF中应用的3大研 究均是在充分应用ACEI的基础上加用B受体阻滞剂。对于重度HF、血流动力 学欠稳定的患者,这种用药顺序可能很重要，但对于NYHA分级II 川级的轻中度 HF患者,是否可优先选用B受体阻滞剂是近年来研究的热点 问题。众多研究证实ACEI对心血管疾病死亡率的作用 主要在于降低CHF的恶化, 而无减少心室颤动、猝死的功效。因为ACEI缺乏对交感神经系统的阻断作用和 对心率的减慢作用，缺少对室性早搏、心室颤动的遏制作用。如果花费较长时间滴 定ACE

19、I剂量,使之达到靶剂量后再启用B受体阻滞剂,会使这段时间内猝 死率不 能有效降低。COMET研究共入选轻度HF患者572例,随机分 为3组,一组为单纯卡维地洛 组（n =191，一组为单 纯依那普利组（n =190 ,另一组为2药联合组（n =191 ,观察指标为6月、12月与18月的左室重塑情 况,结果显示,联合用药组 效果最佳,单药组卡维地洛组有优于依那普利组的趋势（但未达统计学意义。该研 究的结论是在CHF的治疗中，受体阻滞剂的应 用不应过迟。CIBIS川的结果在刚刚结束的欧洲心脏病学会 2005年会上公布，这是前瞻 性、随机、非劣势、开放、盲终点评 估试验,研究共入选1010例年龄65

20、 岁、LVEF <35%、稳定7d以上的初期治疗CHF患者（NYHA I 川级,随 机分为2组,分别首先给予B受体阻滞剂比索洛尔或 ACEI依那普利滴定治疗,到靶 剂量后维持,单药治疗26周后,开始联合用药68个月,主要终点为研究结束时全因 死亡率和所有原因 住院率的复合终点。结果显示：先用比索洛尔治疗的 疗效并不劣 于先用依那普利治疗，且安全性无显著差 异。二级终点分析，先用比索洛尔组1年 时全因死亡 率有降低趋势HR :0. 69, P =0. 06; 6个月内虽有因HF住院率增加， HR :1.8, P =0. 01。但此差异在治疗1.5年后即不存在。最后结果也表明联合用药 无论从

21、疗效 和安全性角度而言都是最好的。上述研究结果确实对指南建议的用药顺序提出了挑战,即给予专家可根据患者的具体情况因人而异地 作出 自由选择”的空间。这些研究结果将改变 CHF的临 床实践,在有选择的病人中可先用 B受体阻滞剂;至于哪些患者适于先接受 ACEI / B 受体阻滞剂尚 需进一步研究，目前仍取决于对临床情况的综合分析 判断。由于轻中 度HF患者中猝死成为死亡的主要原 因,对新发生的、轻中度的HF患者,尤其有 较多室性早搏、室性心动过速者首先选用 B受体阻滞剂可能比较适宜；同时要充 分考虑患者的血压、 心率以及血流动 力学稳定程度。笔者在近10年来对HF患者治疗的经验是多数 患者在使用

22、利尿剂和普通剂量 的ACEI后,只要病情 平稳、能平卧,无明显水钠潴留,就及时开始小剂量B受体阻 滞剂治疗，即尽早2药联合治疗。然后采用交错逐步滴定的方式，使B受体阻滞剂 和ACEI逐渐达到各自的最大剂量。而并不需要在某一治疗加至最大剂量后才开始加用另一药物。在HF的大型研究中。ACEI与安慰剂对比，降低了死亡率25%26%,而在3 个大型应用B受体阻滞剂治疗HF的研究均显示其又降低了死亡率 34% 35%,而 且后者是在已经应用了利尿剂和 ACEI等标准治疗的基础上获得的结果。由此推 断在CHF治疗中,受体阻滞剂的作用更强于 ACEI ,其地位也是不 可取代,应更予 重视,尽早应用的。821

23、? 心血管病学进展 2006年第27卷第2期Adv Cardiovasc Dis , March 2006,Vol. 27, No. 25结论随着临床研究的积累，受体阻滞剂在CHF治疗中的地位更加受到重视。在整 个HF的治疗过程中，我们都要牢牢记住B受体阻滞剂在HF治疗中不可取 代的重 要作用,紧紧把握住B受体阻滞剂应用的时 机,认真掌握其应用的适应证、 禁忌证 及应用原则，对每个HF患者都要因人而异地尽量早地开始应用，并尽量争取达标 并长期应用，最大限度地发挥其生物学效应,以便减少猝死和改善心脏重构，这即是 HF治疗指南的精神。参考文献1The Cardiac Insufficiency B

24、isoprolol Study n (CIBIS- n :a randomised trial J . Lancet , 1999, 353:9-13. 2Effect of metoprolol CR /XL in chronic heart failure :Metoprolol CR /XL Random-ised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF J . La ncet , 1999, 353:2001-20073 Packer M , Fowler M , Rouleau J , et al. COPER

25、NICUS (carvedilol prospective randomized cumulative survival trial . A multicenter in severe congestive heart failure J . Cardiovasc Drugs Ther , 1999, 13:24.4 Waagste in F , Bristow MR , Swedberg K , et al. Ben eficial effect of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy J . La ncet , 1993, 34

26、2:1441-1446.5 Poole-Wilson PA , Swedberg K , Clea nd JG , et al. Comparison of carvedilol a nd metoprolol on cli nical outcomes in patie nts with CHF in the Carvedilol Or Meto-prolol European Trail (COMET :ra ndomized con trolled trial J . La ncet , 2003, 362:7-13.6 Wille nheimer R , Veldhuise n DJ

27、, Silke B , et al. Effect o n survival a nd hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed byen alapril , as compared with the opposite seque nee J . Circulatio n , 2005, 112: 24262435.收稿日期:2006-02-22 (本文编辑：李小清心力衰竭的抗心律失常治疗燕纯伯综述（成都市第三人民医院成都市心血管病研究所，四川成都610031Man ageme nt Strategies of Arrhythmia Associated with Heart FailureYAN Chu n-bo(The Third People's Hospital of Chen gdu , Chen gdu Cardiovascular Research Institute , Chengdu 610031, China文章编号：1004-3934(2006 02-0129-07中图分类号：R541.6+1文献标识码:A摘要