PY受体拮抗剂

1、P2Y12受体拮抗剂P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板 P2Y12受体，对二磷酸腺甘引起 的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的 血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是 各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前，临床上可供选 用的P2Y12受体拮抗剂有氯毗格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这些药物各自有 哪些作用特点，疗效和安全性又有何差异氯毗格雷氯毗格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为 1979年上市的唾氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯毗格雷所取 代），其在化学结构上属嚷吩并毗咤类化合

2、物，是前体药物，需要在肝脏中 通过细胞色素P450 （CYP 45。酶代谢成为活性代谢物后，才会不可 逆地才制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。因此，氯毗格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。 氯毗格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较 大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯毗格雷抵抗" ，与质子 泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。目前，已经明 确CYP 2C1促与氯吐匕格雷抵抗相关的代谢酶之一， 美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯毗格雷的黑框警告，建议临床医 生选用氯毗格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患

3、者应增加剂量。普拉格雷普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯毗格雷相同，此药也是曝吩并毗咤类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不 可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。研究显示，与氯毗格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑 制作用更快、更持续、更强。同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作 用，也增加了其出血风险。替格瑞洛与嚷吩并毗咤类药物（氯毗格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三噬并毗咤类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。与氯毗格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发

4、挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服 药2次。替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷 类似，替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯毗格雷。替格瑞洛的疗效已经PLATCW究证实，被国内外多部指南列于一线推荐地位，欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯毗格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯毗格雷。上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比较见表。小结氯口比格雷临床适应证较广泛，禁忌证相对较少，是目前临床上双重抗血小板

5、治疗的首选药物，但其疗效受到基因多态性 的限制，存在起效缓慢、可能与ppi产生药物间相互作用 等缺陷，限制了其在临床中的 应用。与氯口比格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高，但出血风险亦增加，也在一定程度上限制了其临床应用。不同的P2Y12受体拮抗剂具有不同的作用特点，在疗效和安全性方面各具优势，孰优孰劣不能一概而论。临床医生在选用 P2Y12受体拮抗剂前，应首先对患者进行评估，可根据不同的患者情况选择不同的药物。 临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时，亦应权衡药物的疗效和安全风险，从而提高药物的临床 治疗效果、减少不良事件的发生，使患者最大程度受益。

6、氯口比格雷的局限性氯口比格雷上市至今已有二十年时间，期间各国学者进行了大量的临床研究，极大的推动了ACS患者抗栓的进展，促进了以氯此格雷为基础的抗栓策略不断优化及演变。尽管氯口比格雷非常优秀，但自身仍存在一定 局限性，因此有学者尝试研发能够克服氯比格雷缺陷的新型药物。首先是氯口比格雷拮抗血小板的力度偏弱，平均IPA在55%£右；其次氯口比格雷的前体药无效，需经过肝脏代谢（两个步骤）后才能发挥作用，这一过程中氯口比格雷代谢产物易与其他药物发生相互作用，导致药效的个体间差异较大；再者是氯口比格雷起效较慢，75 mg/天需要45天才能达到满意效果，300 mg/天需46小时起效，600 m

7、g/天需要2小时，但仍无法满足急诊PCI需求；最后是氯口比格雷作用不可逆，患者停药后57天才能恢复血小板活性，难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。新型P2Y12受体抑制剂目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依诺格雷。普拉格雷 是最早出现的有望取代氯比格雷的药物，与氯口比格雷相比，普拉格雷有两个优点：一是起效时 间稍快，1个多小时即可发挥作用；虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢（一步代谢），但减少了个体差异；二是比氯口比格雷更有效的抑制血小板活T对血小板活性的压制可达60%70%基础研究显示普拉格雷较氯口比格雷略有进步，TRITON-TIMI 38研

8、究就验证了这一观点，但其结果并不理想，因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了大出血风险，尤其是在 75岁及有卒中史患者中，该药在急诊PCI患者中有一定用武之地。替格瑞洛 与氯口比格雷相比，替格瑞洛是非前体药，不需要经肝脏代谢，进入人体后快速起效，半小时对 血小板的抑制彳用即可达40% 2小时可达80%而且个体差异比普拉格雷更小；第二是效果可逆，当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了 18624例患者，结果发现受试者终点事件下降，且出血事件无显着性增加，因此近期的大量指南都予以了优势推荐。坎格瑞洛 坎格瑞洛是一种静脉用 ADP受体拮抗剂，注射

9、5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果，避免 了口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程，可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。早期研究包括CHAMPION-PC与CHAMPION-PLATFOR咯入选5000余例冠心病患者进行治疗，结果并不理想，但给出了 一定希望；另一项是 CHAMPION PHOENIX究，其设计方案较以往有所改进，更贴合临床实践，结果坎格 瑞洛组患者死亡、心梗及血栓事件明显减少，但是部分大出血事件增加。针对坎格瑞洛的荟萃分析显示， 坎格瑞洛治疗对总体死亡事件无明显影响，但支架内血栓明显减少，心梗事件有下降趋势，但无统计学差 异；小出血及中等程度出血有所增加。因此该药的临床应用仍存在很多困惑，静脉用药与口服用药的切换 过程也存在问题。依诺格雷 依诺格雷也是静脉用 ADP受体拮抗剂，注射后迅速起效，而且可以口服起效，对血小板压制作 用很强，但是其二期临床研究结果一般，各剂量组的出血事件明显增加。