主要组织相容性复合体及其编码分子

1、第八章主要组织相容性复合体及其编码分子学习要点：1、掌握MHC、HLA及MHC限制性的概念2、掌握MHC的基因组成3、掌握MHC分子的结构、分布 及生物学功能4、熟悉HLA的医学意义主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex, MHC）是指某一物种某号染色 体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互作用，调控免疫应答的一组紧密连锁的基 因群。定位于动物与人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。MHC的编码产物即 MHC分子或MHC抗原，其表达于不同细胞表面，主要功能是参与抗原递呈、制约细胞间相互识别 及诱导免疫应答。组织相容性抗原：诱发移植排斥反应的

2、抗原被称为移植抗原或组织相容性抗原，其中可 诱导迅速而强烈排斥反应者被称为主要组织相容性抗原。第一节 MHC结构及其多基因性MHC结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面构成.多基因性指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。根据结构和功能，组成MHC的基因传统分为三类：MHC-I 、II、出类新分类：经典的 MHC I类和II类基因以及免疫功能相关基因。一、经典的MHC I类和II类基因（一）小鼠的H-2复合体小鼠的MHC称为H-2复合体，位于小鼠第 17号染色体上。（二）人类HLA复合体人类MHC亦称HLA复合体，位于第 6号染色体短臂。1 .经典的HLA

3、- I类基因：包括 HLA-B、-C、-A ,它们具有多态性，编码HLA- I类分子，主要生物学功能是参与递呈内源性抗原。2 .经典的HLA-II类基因：包括 HLA-DP、-DQ和-DR ,它们也具有高度多态性，编码 HLA-II类分子，主要生物学功能是递呈外源性抗原。二、I类、II类基因的表达产物-HLA分子（一）HLA - I类、HLA-II类分子的分布：HLA - I类分子主要分布于机体所有有核细胞表面（包括血小板和网织红细胞），以淋巴细胞表面I类分子的密度最大，其次为肾、肝及心脏，密度最低的为肌肉和神经组织。此外，血清、初乳及尿液中还存在可溶性的I类分子。HLA -II类分子仅表达于

4、专职抗原递呈细胞（ B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯 细胞）以及活化的 T细胞和胸腺上皮细胞等表面。（二）HLA - I类、HLA -II类分子的结构：HLA -I类分子属糖蛋白，由一条重链（跨膜成分）和一条轻链（非跨膜成分）以非 共价键连接而成。具多态性的重链也称为“链，轻链即 以2微球蛋白（microglobulin , 3 2m）乃由位于第15号染色体的非 MHC基因所编码，与重链的a 3同属免疫球蛋白超家族。3 2m无多态性，其以非共价键与a链胞外段相互作用，有助于维持I类分子天然构型的稳定性。HLA-II类分子由a和3两条肽链以非共价键连接而成，也属免疫球蛋白超家族，但其 两条

5、链均为跨膜成分。三、免疫功能相关基因免疫功能相关基因包括传统的HLA-III类基因，以及除了经典的HLA-I、HLA-II类基因之外的新近确认的多种基因，他们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。3 ）血清补体成分编码基因（HLA-III类基因） 编码补体C4b、C4a、C2和Bf的基因。4 ）抗原加工提呈相关基因（非经典 II类基因）：包括低分子量多肽（low molecular-weight polypeptide , LMP）基因、抗原加工相关 转运体 （transporter associated with antigen processing, TAP） 基因、 TA

6、P 相 关蛋白 （TAP-associated protein）基因（编码产物亦称为 tapasin）、HLA-DM 基因及 HLA-DO 基因等， 这些基因编码产物的主要功能是参与抗原加工和转运。5 ）非经典 HLA- I类基因：HLA-E、F、G基因。4）炎症相关基因（HLA-III类基因）：编码TNF、热休克蛋白（heat shock protein 70 , HSP70） 等产物的基因。免疫无关基因：21羟化酶基因、假基因第二节 MHC的多态性一、多态性的基本概念多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念。对同一个体而言，染色体上任一基因座位只能有两个等位基因，分别来自父

7、、母的同源染色体。 MHC多态性的产生机制：1 .复等位基因（multiple allele）在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为复等位 基因。MHC复合体的多数基因座均有复等位基因。2 .共显性（co-dominant）表达 共显性即两条染色体同一基因座每一等位基因均为显性 基因，均能编码特异性抗原。二、连锁不平衡和单元型某些等位基因比其他等位基因更多或更少地连锁在一起，即出现连锁不平衡（linkagedisequilibrium） o连锁在一条染色体上的若干基因座，其等位基因的组合构成单元型 （haplotype）。单元型是将 MHC遗传信息传给子代的基本单位，在遗传过程中一般不发生

8、同 源染色体互换。人类细胞含两个同源单元型，组成两个单元型的全部等位基因构成MHC基因型（genotype）,其编码产物为 MHC表型（phenotype）。三、MHC多态性的意义：1 .赋予种群适应多变的环境条件。2 .实现对机体免疫应答的遗传控制。3 .使MHC成为个体的终身遗传标志。4 .增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础：共同基序 二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点1 .两者的结合具有一定的专一性2 .两者相互作用的包容性第四节 HLA与临床医学（一）HLA与同种器官移植（二）HLA与疾病关联已发现500余

9、种人类疾病（多为免疫相关性疾病）与 HLA关联（association）,即携 带某型HLA的个体比不携带此型别的个体易患（或不易患）特定疾病。其中最典型的例子 是90%以上强直性脊柱炎患者具有HLA-B27抗原。通常用相对危险性（relative risk RR）表示HLA与疾病的相关性，RR值越大，表明相关性越强。（三）HLA分子表达异常与疾病的发生：1. HLA - I类分子表达降低与恶性肿瘤2. HLA -II类分子异常表达与自身免疫病（四）HLA分型在法医学中的应用无亲缘关系的个体间，其HLA等位基因完全相同的机率几乎为零；HLA是伴随个体终身的遗传标志。据此，HLA分型技术已成功地应用于法医学领域的亲子鉴定与个体识别。（五）在人类学研究中的应用第五节 MHC的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1 .参与T细胞限制性识别：TCR在识别抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的同基 因型MHC分子，此即 MHC限制性（MHC restriction ）。CD8+T细胞在识别抗原肽的同时, 须识别MHC- I类分子，此为MHC- I类限制性；CD4+T细胞在识别抗原肽的同时，须识别MHC-II类分子，此即 MHC-II类限制性。2 .参与T细胞在胸腺的发育，诱导移植排斥反应3 .MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者4