心脏的电生理学基础

1、心脏得电生理学基础一、心肌细胞得分类心肌细胞按生理功能分为两类：一类为工作细胞，包括心房肌及心室肌，胞浆内含有大量肌原纤维，因而具有收缩功能，主要起机械收缩作用。除此以外，还具有兴奋性、传导性而无自律性。另一类为 特殊分化得心肌细胞，包括分布在窦房结、 房间束与结间束、房室交 界、房室束与普肯耶纤维中得一些特殊分化得心肌细胞，胞浆中没有或很少有肌原纤维，因而无收缩功能，主要具有自律性，有自动产生节律得能力，同时具有兴奋性、传导性。无论 工作细胞还就是自律细胞， 其电生理特性都与细胞上得离子通道活动有关，跨膜离子流决定静息膜电位与动作电位得形成。根据心肌电生理特性，心肌细胞又可分为快反应细胞与慢

2、反应细胞。快反应细胞 快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞与希-普细胞。其动作电位 0相除极由钠电流介导，速度快、振幅大。快反应细胞得整个APD中有多种内向电流与外向电流参与。慢反应细胞 慢反应细胞包括窦房结与房室结细胞，其动作电位0相除极由L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。慢反应细胞无Iki控制静息膜电位，静息膜电位不稳定、易除极，因此自律性高。有关两类细胞电生理特性得比较见表1。表1快反应细胞与慢反应细胞电生理特性得比较参数快反应细胞慢反应细胞静息电位-80-95mV-40-65mV0期去极化电流I NaICa0期除极最大速率200700V/S115V/s超射+20+40mV-5+20mV

3、阈电位-60-75mV-40-60mV传导速度0、54、0m/s0、020、05m/s兴奋性恢复时间3 期复极后3期复极后1050ms100ms以上4期除极电流IfIk, I Ca, If、静息电位得形成静息电位(resting potential, RP)就是指安静状态下肌细胞膜两侧得电位差，一般就是外正内负。利用微电极测量膜电位得实验，细胞外得电极就是接地得，因此RP就是指膜内相对于零得电位值。在心脏，不同组织部位得RP就是不相同得，心室肌、心房肌约为 -80-90mV，窦房结细胞-50-60mV，普肯耶细胞-90-95mV。各种离子在细胞内外得浓度有很大差异， 这种浓度差得维持主要就是依

4、靠位于细胞膜与 横管膜上得离子泵。如 Na-K泵(Na-K pump ),也称Na-K-ATP酶，其作用将胞内得 Na+转 运至胞外，同时将胞外得 K+转运至胞内，形成细胞内外 Na+与K+浓度梯度。Na-K-ATP酶得 磷酸化需要分解 ATP，通常每分解一分子 ATP可将3个Na+转运至膜外，同时将 2个K+转 运至膜内。心肌细胞外Ca2+( Ca2+o)与细胞内Ca2+ (Ca2+i)相差万倍，维持 Ca2+跨膜浓度梯度 得转运系统其一就是位于细胞膜上得Na+/Ca2+交换体(Na+/Ca2+ exchanger)，它得活动可被ATP促进，但不分解 ATP，因而也不直接耗能。Na+/Ca2

5、+交换体对Na+与Ca2+得转运就是双向得，可将 Na+转入胞内同时将 Ca2坤卡出胞外(正向转运)，也可将Na+排出而将Ca2+转运 至胞内(反向转运)。转运得方向取决于膜内外Na+、Ca2+浓度与膜电位。无论就是正向还就是反向转运，其化学计量学都就是 3个Na+与1个Ca2+得交换，Na+/ Ca2+交换电流(ka/|ca) 为内向电流，电流方向与Na+流动得方向相一致，Na+内流而Ca2+外排。经Na+/ Ca2+交换排出Ca2+得过程就是间接地以 Na泵得耗能活动为动力得。另一个维持Ca2+跨膜梯度得转运系 统就是位于肌质网(sarcoplasmic reticulum, SR )膜上

6、得Ca泵起着主要作用。Ca泵也称Ca-ATP 酶，它每分解一分子 ATP可将胞浆中2个Ca2+逆电化学梯度转动至 SR内，使Ca2+i降低到 0、1 pmol L-1以下。心肌细胞膜上也存在Ca-ATP酶，可逆电化学梯度将胞浆内Ca2+转运至胞外。带电功率离子得跨膜流动将产生膜电位得变化， 变化得性质与幅度决定于电流得方向与 强度。 离子电流得方向 就是以正电荷移动得方向来确定得； 正电荷由胞外流入胞内得电流为 内向电流， 它引起膜得去极化； 正电荷由胞内流出胞外得电流称为外向电流， 它引起膜得复 极化或超极化。心室肌、心房肌得RP能保持稳定，就是由于静息状态下内向电流与外向电流大小相等，电荷

7、在膜两侧得净移动为零。决定RP得离子电流主要就是 Na+与K+。原因就是静息状态下膜对Ca2+几乎没有通透性，其作用可以忽略。Cl-就是一个被动分布得离子，它不决定RP,而就是RP决定它得分布。以上分析表明一个稳定得RP,其外向得K+电流与内向得Na+电流相等。RP主要取决于膜得 K+电导与Na+电导。膜对哪一种离子得电导更大， RP就更接近哪一种离子得平衡电位。静息时，K+电导Na +电导，RP接近于K+平衡电位。三、心肌细胞动作电位得产生机制动作电位 (action potential, AP )就是指一个阈上刺激作用于心肌组织可引起一个扩布性 得去极化膜电位波动。 AP 产生得基本原理就

8、是心肌组织受到刺激时会引起特定离子通道得 开放及带电离子得跨膜运动， 从而引起膜电位得波动。 由于不同心肌细胞具有不同种类与特性得离子通道，因而不同部位得心肌 AP 得开关及其它电生理特征不尽相同。（一）心室肌、心房肌与普肯耶细胞动作电位 心室肌、心房肌与普肯耶细胞均属于快反应细胞， AP 形态相似。心室肌AP复极时间较长（100300ms）,其特征就是存在 2期平台。AP分为0, 1, 2, 3， 4 期。0期：除极期，膜电位由-80-90mV在12ms内去极化到+40mV，最大去极化速度可达 200400V/s。产生机制就是电压门控性钠通道激活，Na+内流产生去极化。1期：快速复极早期，膜

9、电位迅速恢复到+10 ±10mV。复极得机制就是钠通道得失活与瞬间外向钾通道Ito得激活，K+外流。在心外膜下心肌Ito电流很明显，使 AP出现明显得尖锋；在心内膜下心肌该电流很弱, 1期几乎瞧不到。2 期： 平台期,形成得机制就是内向电流与外向电流平衡得结果。平台期得内向电流有ICa-L，lNa+/Ca2+，以及慢钠通道电流。其中最重要得就是I Ca-L，它失活缓慢，在整个平台期持续存在。lNa+/Ca2+在平台期就是内向电流，参与平台期得维持并增加平台得高度。慢钠通 道电流就是一个对 TTX 高度敏感得钠电流,参与平台期得维持。参与平台期得外向电流有 Ik1, Ik与平台钾通道电

10、流Ikp。ICa-L得失活与Ik得逐渐增强最终终止了平台期而进入快速复极 末期（ 3 期）。3 期 ：快速复极末期,参与复极 3 期得电流有 Ik, Ik1 与生电性 Na 泵电流。 3 期复极得 早期主要就是Ik得作用，而在后期Ik1得作用逐渐增强。这就是因为膜得复极使 Ik1通道开放 得概率增大，后者使 K+外流增加并加速复极，形成正反馈，使复极迅速完成。4 期：自动除极期（又称舒张期自动除极期） ,主要存在于自律细胞,如普肯耶细胞与窦房结细胞。 普肯耶细胞 4期除极得最重要得内向电流为If 电流。 由于它激活速度较慢, 故它得4期除极速率较慢。在普肯耶细胞4期除极得后期，稳态得 Na+窗

11、电流参与自动除极过程。窦房结细胞参与 4期除极得离子有延迟整流钾电流（Ik），起搏电流（If），电压门控性 ICa-L，ICa-T。这些离子电流没有一个能独立完成窦房结得4期除极，外向Ik衰减，相当于内向电流逐渐加强，在 4期除极中起主要作用，也就是4期除极得主要机制；If超极化激活，故在膜电位负值较大得细胞起较大作用；Ca2+内流主要参与4期后半部分得除极。心房肌动作电位与心室肌相比，主要特点就是：1期复极较迅速，平台期不明显，因为心房肌Ito电流较强而ICa-L较弱；3期复极与静息期有乙酰胆碱激活得钾通道KAch参与。普肯耶细胞属于快反应自律细胞, 其 AP 与心室肌相比一个显著区别就是具

12、有 4 期自动 除极过程。普肯耶细胞 I k1电流较强，RP可达-90mV。0期最大除极速率高；它得 Ito电流较强， 1 期复极速度较快；它得平台期持续时间长，可达300500ms。(二) 窦房结与房室结细胞动作电位窦房结细胞属于慢反应细胞，其 AP 与心室肌相比一个特点就是 0 期去极化幅度小，没 有 1 期与 2 期，由 0 期直接过渡到 3期，也具有 4 期自动除极过程。 另一个特点就是窦房结 产生 AP 各时相得离子电流也与快反应细胞不同。 0 期去极化就是 I Ca-L 激活引起得，激活过 程较慢，故0期得去极化速度低。3期复极主要就是由于Ica-L得失活与Ik得激活形成得，iKA

13、ch 也参与了 3 期复极。房室结细胞 AP 得 0 期除极速度与幅度略高于窦房结， 而 4 期去极化速度较低。四、心肌细胞得电生理特性(一) 兴奋性1心肌兴奋性得产生机制兴奋性 (excitability )就是指心肌细胞受刺激后产生动作电位得能力。包括静息电位去 极化到阈电位水平以及有关离子通道得激活两个环节。对快反应细胞来说，形成 AP 得关键就是钠通道得激活。当静息电位绝对值高于 80mV 时，所有钠通道都处于可开放状态，接受阈刺激即可产生动作电位。随着膜得去极化，电压 门控钠通道开放得概率增大， 当刺激能使膜电位去极化到某一临界值时， 这一临界值称为阈 电位(threshold po

14、tential)，内向钠电流得强度充分超过了背景外向电流使膜迅速去极化形成 AP 得 0 期。慢反应细胞形成 AP 得关键就是钙通道得激活而产生得。2影响兴奋性得因素 心肌兴奋性主要取决于静息膜电位得大小及阈电位水平。静息膜电位绝对值减小， 阈电位水平下降均能提高心肌兴奋性。其中阈电位水平就是最重要得。决定阈电位得主要因素就是钠通道得机能状态。 虽然钠通道得关闭状态与失活状态都就 是不导通得， 但它们对兴奋性得影响却就是截然相反得。 关闭状态得通道越多， 兴奋性越高； 而失活状态通道所占得比例越大， 细胞就越不容易兴奋。 在此处简述一下钠通道得三种机能 状态。 根据钠通道得 Hodgkin-H

15、uxley ( H-H )工作模型， 电压依赖性钠通道受膜电位得影响， 在不同电压影响下，通道蛋白发生构象变化而使通道不断转换于静息态(resting state)、开放状态(open sta te)与失活状态(in active state)。通道内侧有 m激活闸门与h失活闸门来控 制通道得开启与关闭(图 6-1-2)。静息时，m门位于通道内，使通道处于关闭状态，即静息 态；兴奋时，在去极化作用下，m闸门激活而移出通道外，使通道开放，Na+内流，即为激活态； 但在去极化作用下， 原来位于通道外得 h 闸门也被激活， 而以稍慢得速度移到通道内部，从而使通道开放瞬间后失活而关闭， 即为失活态；随

16、后在膜电位复极化得作用下， m 与 h 闸门又逐渐移到原来得位置，即 m 闸门位于通道内， h 闸门位于通道外，进入静息状态， 此时兴奋恢复正常。 单从电压依赖性上瞧， 两个闸门几乎没有同时开放得可能性， 但两个闸 门得动力学参数相关很大，激活门开放得时间常数T比失活门关闭得时间常数T小得多，若刺激使膜从静息状态迅速去极化时， 激活门迅速开放而失活门还未来得及关闭， 钠通道便 进入两个闸门都开放得激活状态，此时Na+内流。随着失活门随后得关闭，钠通道便进入失活状态。 失活关闭状态得通道不能直接进入开放状态而处于一种不应期。 只有在经过一个额 外刺激使通道从失活关闭状态进入到静息关闭状态后， 通

17、道才能再度接受外界刺激而激活开 放。这一过程称为复活（recovery）。钠通道得膜电位在-80-90mV时，几乎全部通道都处于 关闭状态， 一旦迅速去极化， 钠通道开放得概率也很高， 较低程度得去极化就可以激活钠通 道，因而阈电位较低（负值较大） ，兴奋性较高。随着静息电位得减小，失活闸门逐渐关闭 或进入失活状态得钠通道越来越多， 需较强得去极化才能激活钠通道， 阈电位上移， 兴奋性 逐渐降低甚至消失。即 RP得减小超过一定程度时阈电位会上移，使RP与阈电位得差距增大， 兴奋性减小甚至消失。 高血钾对心肌兴奋性得影响就就是一个典型得实例。 轻度高血钾 使RP略微减小（如从-90mV减少至-8

18、0mV ）时，阈电位无显著变化，RP与阈电位差距减少，故兴奋性升高；重度高血钾时 RP 进一步减小而使阈电位升高，兴奋性则降低。此外，某些因素（如药物）通过改变钠通道激活与失活过程而影响兴奋性。例如1 类抗心律失常药可使钠通道稳态失活曲线左移，阈电位上移，兴奋性降低。3兴奋性得恢复心肌兴奋后，兴奋性暂时丧失，随着复极过程得进行，兴奋性又逐渐恢复，其机制为随即复活过程。 复活就是电根据复极过程中膜电位着膜电位得增大， 失活状态得钠通道或钙通道逐步进入关闭状态，压与时间依赖性得， 在快反应细胞， 钠通道复活过程为电压依赖性，得变化，将心肌复极过程中得兴奋性分为以下几期：绝对不应期， 终止于 3 期

19、复极至 -55mV0 期开始终止于 3左右，此期钠通道全部处于失活状态，不产生兴奋。有效不应期，从 期 -66mV 左右， 比绝对不应期稍长， 在此期得后段， 强刺激可引起局部兴奋， 但不产生扩布 性得AP。相对不应期，3期复极从-60mV至-80mV期间，此期有部分钠通道复活，兴奋性逐渐恢复，较强刺激有可能引起AP。超常期，相当于 3期复极至-80mV-90mV之间,此期钠通道已近乎全部复活。在慢反应细胞， 兴奋性得恢复表现为较大得时间依赖性， 兴奋性得恢复滞后于膜电位得 恢复。（二）自律性自律性（automaticity ）就是指细胞在没有外界刺激得条件下自动地产生节律性兴奋得特 性。通常

20、以单位时间内产生 AP得次数来衡量自律性得高低。自律性产生得机制就是4期自动除极，参与4期自动除极得离子流前已叙述，最终结果形成一个净内向电流而使膜去极化。在正常心脏，窦房结得自律性最高，7080次/min ;其次就是房室交界，4060次/min ；心室传导系统自律性最低，1540次/min。由于窦房结自律性最高，每当其它自律组织得兴奋还没有发放之前，窦房结得冲动已经扩布下来，而兴奋后得心肌细胞暂时处于不应期状态，导致其它自律组织得起搏活性始终表现不出来，成为潜在起搏点。窦房结为心脏得正常起搏点（pacemaker）。当窦房结病变，自律性降低到潜在起搏点之下，或就是它所发放得冲动不 能下传时（

21、如窦房阻滞、房室传导阻滞），潜在起搏点有可能成为有效起搏点而发放冲动，形成异位心律（室性心律、交界性心律等）。潜在起搏点得自律性升高超过窦房结，将出现快速性心律失常。（三）传导性传导性（conductivity ）心肌细胞膜得任何部位产生得兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布， 且可通过细胞间缝隙连接（gap junction ）传导到另一个心肌细胞， 从而引起整个心脏得兴奋与收缩。窦房结发出得兴奋首先经心房肌与心房肌中得几条细小得传导束（房间束与结间束）传向房室与整个心房， 再经房室交界到达房室束。兴奋进入心室传导系统后，沿走行于心内膜下得左束支与右束支及其进一步分支形成得普肯耶纤维，传导至心内膜下

22、心肌，再传至心外膜侧。兴奋由窦房结发出经上述途径传遍整个心脏，总共约需时0、22s。心脏传导性由0期去极化速度与幅度决定。快反应细胞0期除极化速率由钠内流决定，慢反应细胞0期除极化由钙内流决定，因而抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。第二节心律失常得发生机制一、心律失常发生得几个基本机制窦房结就是心脏得正常起搏点，窦房结得兴奋沿着正常传导通路依次传导下行，直至整个心脏兴奋，完成一次正常得心脏节律。这其中得任一环节发生异常，都会产生心律失常。（一）自律性提高1 正常自律机制改变正常自律机制改变就是指参与正常舒张期自动除极化得起搏电流动力学与电流大小得改变而引起得自律性变化。窦房结起搏电流为钙内流，

23、钙内流增加导致自律性升高，形成窦性心动过速。阻断起搏电流（If）或钙电流（lea）均可使4期得去极化速率下降。B受体阻滞剂，迷走神经兴奋均可降低窦房结得自律性。 反之，儿茶酚胺释放、 激动B受体与心肌缺血等均可使 4相斜率提高而增加自律性。2异常自律机制形成非自律性心肌细胞在某些条件下出现异常自律性称为异常自律机制形成。 如工作肌细胞在缺血、 缺氧条件下也会出现自律性。 异常自律机制得发生可能就 是由于损伤造成细胞膜通透性增高与静息膜电位绝对值降低。这种异常自律性向周围组织扩布就会产生心律失常。（二）触发活动触发活动（ triggered activity ） 指冲动得形成就是由于紧接着一个动

24、作电位后得第二次 阈值除极化即后除极所造成。触发活动引起新得 AP 发放，形成异位节律，就是一种常见得 形成心律失常得机制。后除极可分为：1早后除极 （ early afterdepolarization, EAD ）就是一种发生在完全复极之前得后除极， 通常发生于 2、 3 相复极中。诱发早后除极得因素有药物、低血钾等。早后除极所触发得心 律失常以尖端扭转型（torades de pointes）心动过速常见。2迟后除极（ delayed faterdepolarization, DAD ） 就是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时得一种短暂得振荡性除极。DAD大都由于心肌

25、细胞内 Ca2+浓度增加及由Na+- Ca2+交换而导致Na+内流所致。细胞内钙超载时，激活钠钙交换电流， 泵出 1个Ca2+，泵入3个Na+，相当于Na+内流，弓I起膜除极，当达到钠通道激活电位时，引起 动作电位。诱发迟后除极得因素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。（三）折返折返（reentry）就是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴 奋过得心肌， 就是引发快速型心律失常得重要机制之一。 心脏得环行通道有解剖性环行通道 与功能性环行通路，故折返就存在上述两类。1 解剖性环行通道 在心脏存在构成折返环行通路得形态学基础有 3 种： 在窦房结 附近得心房肌，围绕腔静脉而构

26、成环行得心房肌。可形成心房颤动（Af）及心房扑动（AF ）;在房室结附近，若有异常侧支返回心房，在心房、房室结与心室间形成折返，如预激综合 征（wolff-Parkinson-Write Syndrome, WPW syndrome ）;心室壁普肯耶纤维末梢，由心内膜穿入再伸向心外膜心肌， 发出二侧支形成三角形， 若其中一支发生传导阻滞， 可形成三角形 结构得环形折返。 解剖性折返得发生有三个决定因素： 存在解剖学环路; 环路中各部位 不应期不一致；环路中有传导性减慢得部位。2功能性环行通路在冲动向前扩布途中，若遇到心肌缺血损害而使传导被阻断，从而改变冲动由另一通道较缓慢得速度扩布， 其后再回

27、到原来得位点。 功能性折返在无明显解 剖环路时即可发生。二、心律失常发生得离子通道靶点学说 心肌细胞膜上存在多种离子通道，如INa， ICa，Ikr， Iks，Ikur，Ik1，Ito，IkATP 等，这些通道表达与功能得彼此平衡就是心脏正常功能得基础。 当某种通道得功能或表达异常时， 通道 间平衡被打破，将出现心律失常。如上述编码INa， Ikr， Iks 通道得基因发生突变，引起 Na+内流增加或K+外流减少，使心肌复极减慢，产生 Q-T间期延长综合征。对iNa抑制过强，将 出现传导阻滞，易诱发折返激动而致心律失常。Ikur 钾电流主要存在于心房，Ikur 得增强与房性心律失常（如房颤）发

28、生密切相关。房扑及某些快速型室性心律失常发生时，APD 得缩短就是L-型钙电流在起主导作用。最佳靶点学说 （The theory of the best targets）认为： 血，iCa， ikr， iks， ikur， ito， ik1 等与心律失常发生、发展及消除关系密切，就是抗心律失常药物 作用得最佳靶点。一个理想得抗心律失常药物应对上述靶点有作用，至少就是二种以上。三、心律失常发生得分子机制有关心律失常得许多理论都就是基于对心脏电生理得认识。心肌细胞离子通道得结构与功能得改变所引起离子流得变化则就是心律失常发生机制中研究得焦点。心律失常得发病机制常常与心肌细胞复极化异常有关。 任何离

29、子通道蛋白得变化均有可能导致离子流异常而产 生畸形得动作电位， 最后体现在心电图上而显示出心律失常特征。 QT 间期延长综合征 （ long QT syndrome, LQTS ）就是目前第一个被肯定得由基因缺陷引起复极化异常得心肌细胞离子 通道疾病，也就是第一个从分子水平揭示了心律失常发生机制得疾病。LQTS 就是以心电图QT 间期延长与发生恶性心律失常性晕厥及猝死为特征得一组症候群。如由QT 间期延长而产生得尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes）。迄今为止，至少明确有八个基因得突 变可引起心肌细胞离子通道得功能异常而导致心律失常，包括钾通道基因KCNQ1（KvLQT

30、1 ） 、KCNE1 （ mi n K ） 、HERG 、 KCNE2 （ MiRP1 ）与 KCNJ2 ；钠通道基因 SCN5A ； 钙通道基因 RYR2 与锚蛋白 B 基因 AnkyrinB 。心律失常类型涉及到长 LQTS 、Brugada 综合 征、特发性室颤、儿茶酚胺性室颤、新生儿猝死、房室传导阻滞及房颤等。（一）遗传性 LQTS1LQT11996年 Wang 等用原位克隆得方法证实了 LQT1 得致病基因为 KvLQT1 ，后被命名为KCNQ1 。正常情况下， 位于第 11 号染色体上得 KvLQT1 基因与位于 21 号染色体上得 minK 基因编码得蛋白质共同形成有功能得Iks

31、 通道，控制心肌复极化过程。 KvLQT1 突变时心肌细胞 Iks 电流减小，心室复极化减慢导致QT 间期延长。 KvLQT1 突变得类型有错义突变、无义突变、缺失 /插入突变、移码突变与剪接突变。这些突变引起氨基酸替换或蛋白质合成 中某些氨基酸得终止。基因突变得致病机制目前认为就是，正常与突变 KvLQT1 亚单位得 组合可形成异常Iks通道，KvLQTI突变就是通过一种负显性机制或功能丧失机制发挥作用 得。负显性就是指 KvLQT1 突变型通过一种 “毒性 ”作用干预正常野生型得功能使电流密度降 低， 而其她电流得动力学特征没有大得改变。 功能丧失就是指只有突变型失去活性。 无论上 述哪种

32、机制都导致 Iks减小，心肌复极时间延长，发生心律失常得危险性增加。不同得基因 突变类型导致Iks通道功能异常得程度不同。LQT1占LQTS基因型得42%。2LQT2Jia ng等通过候选基因定位法确定了LQT2得致病基因就是 HERG基因。当位于7号染色体编码1 kr a亚基得HERG基因突变，导致畸变亚基得合成，畸变亚基不能与正常亚基组 装成有功能得Ikr通道，导致Ikr电流减小或消失，从而使心肌细胞复极化过程减慢，QT间期延长。 HERG 突变得类型有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变与剪接突变。多为错义突变，其变异得范围极广，几乎跨越整个亚基长度（包括N-末端与C-末端区域）

33、。HERG变异可导致Ikr电流得减少，目前其机制大致可归结为以下几点：一就是HERG基因内缺失突变产生得异常亚基不能与正常亚基共同装配形成Ikr通道，从而导致功能性（野生型）Ikr通道数量减少，复极化 Ikr流得减弱；二就是 HERG错义突变产生得亚基与正常亚基 共同装配成Ikr通道时，单个突变亚基就能表现出丧失功能得变异通道表型（即显性负作用 机制），结果造成通道功能丧失，从而复极化Ikr流大为减少；三就是由于基因突变，通道蛋白表达得数量与质量出现问题， 蛋白转运定位障碍， 合成得蛋白质滞留在内质网内， 表现为 表达数量不足，细胞膜通道减少，电流密度降低。LQT2 占 LQTS 基因型得 4

34、5%。3LQT3Jia ng与Wang等用侯选基因定位法确定了LQT3致病基因就是 SCN5A，位于3p21-24,就是编码钠通道得基因。正常情况下，在心肌细胞动作电位除极时SCN5A 编码得钠通道激活，形成动作电位得除极相，然后于复极时失活，通道关闭而突变得SCN5A 编码得通道没有失活状态， 或从失活状态恢复到静息状态得速度加快， 在动作电位得复极相反复开放钠离 子持续内流，这个持续内向钠电流扰乱了平台期得内外离子流间得平衡使复极化过程延长， 导致 QT 间期延长。SCN5A 既就是 LQT3 得致病基因，又与 Brugada 综合征、特发性室颤（ IVF ）、以及传 导阻滞及新生儿猝死综

35、合征（ SIDS ）有关。 SCN5A 突变类型有错义突变与缺失突变。SCN5A编码2016个氨基酸，约260KD得细胞膜蛋白，该蛋白有 4个同源区（D I -D W）,每一区都有6个跨膜片段（Si-S6）o SCN5A在人心肌细胞高度表达，在骨骼肌、肝脏 与子宫中不表达，最近发现在脑中也有表达。目前为止， LQT3 占 LQTS 基因型得 8%。4LQT4LQT4 得突变基因于 1995 年仅在法国一个 65 个家庭成员得家系中发现，位于 4q25+27。基因表型为持续性长 QT 伴窦性心动过缓、 心房颤动与 T 波异常。 其致病基因终于揭晓， 为 锚蛋白Ankyrin B基因。锚蛋白Ank

36、yrin B基因E1425G突变导致钠泵、钠/钙交换，1,4,5三 磷酸肌醇受体细胞内分布失调，定位破坏，表达降低。致使心肌细胞期前收缩，成为心律失 常得又一新得触发机制。5LQT5LQT5得致病基因就是 kCNEI （ minK ）基因。MinK基因首次由Takumi等从鼠肾脏 cDNA 库中克隆出来，定位在 21q22、 1-22、 2。目前发现 5个突变，全就是错义突变。 Mink 编码 一个含 130 个氨基酸，具有一个跨膜片段得短链蛋白。它与 kvLQT 1组合形成功能性钾通道 Iks。 MinK 基因得错义突变改变了 Iks 激活曲线得电压依赖性并加速通道得失活，进而使Iks电流减

37、小，引起心肌复极延长，增加了发生心律失常得危险。LQT5 占 LQTS 得 3%。6LQT6LQT6得致病基因就是 MiRP1 （KCNE2 ）基因。MiRP1定位于21q22、1 ,现发现MiRP13个突变，全就是错义突变。 MiRP1 就是含 123 个氨基酸，只有一个跨膜片段得通道蛋白， 与 HERG 组合形成完整得 Ikr。 MiRP1 得 3 个突变使通道开放缓慢，关闭迅速，从而降低钾 电流。7LQT7现已确定 LQT7 得致病基因就是 KCNJ2 基因。 KCNJ2 基因编码 Kir2、 1 内向整流钾通 道蛋白，介导 Ik1 电流，基因突变 Ik1 电流减小，导致动作电位终末期延

38、长，成为另一种长 QT 综合征得发生机制。8 RYR2 通道功能异常所致心律失常RYR2基因就是一种 Ryanodine受体，与1,4,5三磷酯酰肌醇受体一样，就是钙离子诱导得 Ca 释放通道家族中得一员，调节细胞内钙离子水平，维持细胞正常得生理功能。RYR2基因编码约 5000 个氨基酸残基， 形成四聚体， 位于肌细胞得肌浆网或非肌细胞得内质网上。在心肌细胞得肌浆网膜上，RYR2被心肌细胞2相内流得Ca2+所激活，促进肌浆网内得内贮钙得大量释放，引起心肌收缩。RYR2基因突变可引起家族性儿茶酚胺性多形性室性心动过速（CVT ）及二型致心律失常性右室发育不良（ ARVD2 ）。表2 LQTS亚

39、型及突变基因遗传方式亚型染色体位置基因影响蛋白质影响电流常染色体显性LQT111P15、5KvLQT 1（KCNQ 1）I ks a亚单位Iks JLQT2Tq 35-36HERGI kr a亚单位Ikr JLQT33P 21-24SCN5AI NaINa fLQT44q 25-27未知未知未知LQT521q 22、1-22、2mink（KCNE 1）I ks B亚单位Iks JLQT621q 22、1-22、2MiRP1（KCNE2）I kr B亚单位Ikr JLQT7未知-常染色体隐性JLN111P15、5KvLQT 1（KCNQ 1）I ks a亚单位Iks JJLN221q 22、1-

40、22、2mink（KCNE 1）I kr B亚单位Ikr JJLN3未知-（二）获得性LQTS1. 心力衰竭目前认为心衰属于 Long-QT综合征较常见得继发病之一，衰竭心脏得心肌细胞表现为 动作电位延长，体内复极异常不稳。 在心衰，动作电位延长表现为两种钾电流Itol与Ik1得选择性下调，Itoi电流下降多发生在转录水平。钾通道下调如在短期内产生适应，心动周期中 除极延长，兴奋收缩耦联可缓解心输出量得下降。然而，钾通道下调如果不能长期适应，患 者易发生后除极，导致复极不均一而产生室性心律失常。2 .药物诱发长QT综合征很多心血管药物与非心血管药物均可诱发长QT综合征，特别就是阻断 Ikr得药

41、物。如Ia类抗心律失常药物奎尼丁，川类抗心律失常药物d-索她洛尔，抗精神病药硫利达嗪，抗组胺药特非那定及抗菌药物红霉素等，详见表2所列。这些药物都有阻断快速激活外向整流钾电流（Ikr）,延长心肌复极时间得作用。其诱发尖端扭转型室速发生得原因系由于APD过度延长引发早后去极得触发活动及复极不均一所致。药物诱发长QT综合征，目前机制尚不清楚，可能原因就是由于钾通道富足，表达量正常，但当单一通道发生突变，表达量减少， 本身虽不引起临床症状，服用某种药物后则诱发心律失常。此外，离子通道基因得良性多态可能增加药物结合力与通道阻滞，如HERG钾通道孔道内孔得独特结构使药物容易进入而阻滞通道引起LQT2。L

42、QTS发生与性别有关，往往女性发生率高于男性。获得性LQTS还常发生于心肌缺血，心动过缓，代谢异常（如低血钾、低血镁及低血钙等电解质紊乱）及低蛋白饮食等。第三节药源性心律失常药源性心律失常分为因药物明显影响心肌电生理过程而导致得心律失常及药物过量中毒产生心脏抑制所引起得心律失常。前者称为药物得致心律失常作用（proarrhythmia），就是指药物在治疗量或治疗量以下诱发新得心律失常或加重原有得心律失常。后者为药物得毒性作用。一、药物致心律失常得类型及机制药物所致心律失常多种多样，可以就是原有心律失常得加重，也可诱发新得心律失常。常见类型如下：（一）诱发新得心律失常1.室上性快速心律失常房性期

43、前收缩及房性心动过速；非阵发性室上性心动过速。2 室性快速心律失常尖端扭转型室速；持续性或非持续性室性心动过速；心室扑动或心室颤动。3过缓性心律失常窦性心动过缓或窦性停搏；房室传导阻滞。（二）原有心律失常得加重1. 发作得持续时间、发生频率及异位节律得比例增加。2发作得类型加重。（三）加重电生理试验致心律失常1 非持续性室速转变为持续性室速。2. 较小得期前刺激就可诱发心律失常。药物致心律失常作用得机制与疾病等引起心律失常得机制基本相同，也就是由冲动形成异常，冲动传导异常或二者兼而有之引起。冲动形成异常多见于药物引起得早后去极（如奎尼丁）或迟后除极（如强心苷）得触发活动。冲动传导异常多见于药物

44、得传导阻滞作用引起 得复极化不均一所形成得折返激动（如氟卡尼等）。自主神经系统调节改变心室有效不应期导致QT间期改变。抑制窦房结与房室结得功能，多见于B阻滞剂与胺碘酮。负性心肌收缩力作用而加重心力衰竭及相关得心律失常。心肌缺血及特异质反应如奎尼丁晕厥等均可产生致心律失常作用。二、具有致心律失常作用得药物（一）心血管系统药物1 抗心律失常药物几乎所有得抗心律失常药物都具有一定得致心律失常作用。Ic类药恩卡尼、氟卡尼等易致持续性室性心动过速；Ia类药奎尼丁与川类药索她洛尔、溴苄铵等易致尖端扭转型室速；B受体阻滞药、钙通道阻滞药等易致室上性心律失常。(1) I a类药物奎尼丁晕厥”就是由于奎尼丁诱发尖端扭转型室速所致。其发生率约0、5%9%，大多数病人在用药后得1周内发生，少数病人可在用药一年后发生。普鲁卡因胺得致心律失常