ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀课件

1、ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀ACS患者患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护围手术他汀强化对心肌的保护 韩国研究韩国研究 深圳市人民医院 董少红ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀ACS患者的病理生理特点：不稳定易损斑块，伴随活跃的炎症反应RUSSELL ROSS. The New England Journal of Medicine. 1999;340;115n内皮受损内皮受损n炎症反应炎症反应n氧化应激氧化应激n易损斑块易损斑块nACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀PCI改变了冠脉血管壁状态斑块或血栓碎片斑块或血栓碎片血管壁损伤

2、、炎症血管壁损伤、炎症血栓形成血栓形成血小板激活血小板激活组织因子组织因子粘附分子粘附分子促炎症级联反应促炎症级联反应微栓子或大栓子微栓子或大栓子微血栓或大血栓微血栓或大血栓炎症损伤炎症损伤新增风险新增风险ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808.除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者患者(%)79% 的患者有的患者有

3、 2个破损斑块个破损斑块N=240 05 5101015152020252530300 01 12 23 34 45 5ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，随时会发生破裂PCI无法改变潜伏的易损斑块残余风残余风险险ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀PCI围术期仍然存在心脏不良事件风险两种支架的PCI术后30天均存在不同程度的MACE风险Kazumiki Nomoto, et al. Circ J 2008;72:10541058裸金属支架药物涂层支架9.1%3.9%MACE发生率%MACE定义为心源性死亡、再发心梗、靶血管血运重建ACS患者PCI围手术他汀强化对心

4、肌的保护韩国研究优秀PCI手术：几多欢喜 PCI手术是治疗冠脉急性闭塞和减少再手术是治疗冠脉急性闭塞和减少再狭窄的有效方法狭窄的有效方法近期效果明显，安全性高，创伤性小、近期效果明显，安全性高，创伤性小、恢复快、住院时间短恢复快、住院时间短极大的改善了严重心血管病患者的生活极大的改善了严重心血管病患者的生活质量和存活率质量和存活率ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀PCI治疗：虎口脱险，仍被狼追？PCI对基础病变并不起作用，治疗后患者的心血管风险仍对基础病变并不起作用，治疗后患者的心血管风险仍较高较高 PCI治疗后治疗后4年内，年内，30的患者将会发生严重心血管事件的患者将会

5、发生严重心血管事件 PCI治疗后治疗后5年随访中无心脏事件生存率仅为年随访中无心脏事件生存率仅为50% 有有PCI治疗史的患者发生心血管事件的风险是没有明确治疗史的患者发生心血管事件的风险是没有明确 动脉硬化性疾病的普通人群的动脉硬化性疾病的普通人群的57倍倍ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀术后年数Ruygrok PN et al. J Am Coll Cardiol. 1996;27:1669-1677.无 MACE 的受试者（%）0204080100608601359471121210死亡死亡/心梗死亡/心梗/CABG死亡/心梗/CABG/再次PTCAMACE, 主要

6、不良心血管事件ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀围PCI术：他汀降脂治疗最具益处他汀类他汀类稳定动脉稳定动脉粥样斑块粥样斑块抵抗炎抵抗炎性因子性因子 改善内改善内皮功能皮功能 抑制血抑制血栓形成栓形成 PCI围术期管理：不断探索的历程他汀使用他汀使用时机与剂量？时机与剂量？ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀术前尽早强化他汀治疗可显著降低PCI术后近期和远期的主要心脏事件风险心梗择期行心梗择期行PCI术术6-12小时小时30 天天长期长期NAPLES IIARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREPROVEIT-PCI术前术前1天天随访时间44%

7、p =0.014心梗心梗MACE1MACE2MACE388%p=0.00483%p=0.03922%p =0.0021. MACE(主要不良心脏事件)定义为死亡、心梗、靶血管血运重建2. MACE定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建3. MACE定义为全因死亡、MI、需再入院的UA、血运重建、卒中主要终点(围手术期心梗) 术后6和和12小时小时，CK-MB3ULN 术后6和和12小时小时，肌钙蛋白I3ULN次要终点住院期间住院期间死亡、心梗或再次血运重建术前24小时80mg未用过他丁人群N=338阿托伐他汀阿托伐他汀术前术前12小时小时80mg/d术前术前2小时小时40mg/d(n=96)主

8、要终点：主要终点：30天内发天内发生主要心脏不良事件生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗（死亡、心肌梗死或血运重建死或血运重建）非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（30天天)他汀治疗的他汀治疗的择期择期PCI的稳定型心绞痛的稳定型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者造影前造影前12小时小时阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 造影前造影前2小时小时阿托伐他汀阿托伐他汀40 mg（ 177例例） 主要终点主要终点:30天心脏死亡天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）（靶血管重建）发生率发生率ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究设计韩国

9、研究设计Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052终点：终点：12个月个月随访随访:天数天数:PCI术前瑞舒伐他汀术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀术后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI术前安慰剂术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30 天天主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性血脂血脂CRP主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性30天研究的主要终点：天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗天内出现的围手术期

10、心梗12个月研究的主要终点：在个月研究的主要终点：在12个月期间出现的个月期间出现的MACEs(心源性死亡、心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著减少心肌受损Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研

11、究优秀韩国研究韩国研究30天研究结果：天研究结果：瑞舒伐他汀对瑞舒伐他汀对LDL-C和和hs-CRP的影响的影响Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著降天研究结果：瑞舒伐他汀显著降低围手术期心梗和低围手术期心梗和MACEs风险风险不良心脏事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目标血管重建, 缺血性卒中Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:

12、246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究韩国研究30天研究结果：天研究结果：瑞舒伐他汀对各个不良心脏事件的影响瑞舒伐他汀对各个不良心脏事件的影响对照组对照组（n=220）瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组（n=225）P值值住院期间的事件 死亡2 (0.9) 0 (0.0) 0.244 Q波心梗5 (2.3) 1 (0.4) 0.119 非Q波心梗21 (9.5) 13 (5.8) 0.135 血管重建2 (0.9) 0 (0.0) 0.244 缺血性卒中2 (0.9) 1 (0.4) 0.62 总体

13、 32 (14.5) 15 (6.7) 0.007累积30天的MACE 死亡3 (1.4) 0 (0.0) 0.12 心梗26 (11.8) 14 (6.2) 0.039 血管重建3 (1.4) 0 (0.0) 0.12 缺血性卒中3 (1.4) 1 (0.4) 0.368 总体 35 (15.9) 15 (6.7) 0.002Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究韩国研究12个月研究结果：个月研究结果：瑞舒伐他汀

14、显著降低瑞舒伐他汀显著降低12个月的个月的MACEs风险风险不良心脏事件(MACEs)：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何的血管重建Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究韩国研究12个月研究结果：个月研究结果：瑞舒伐他汀显著降低术后瑞舒伐他汀显著降低术后12个月的个月的MCAEs风险风险死亡、非致死性心梗、卒中、血管重建死亡、非致死性心梗无事件生存率（无事件生存率（%）无事件生存率（无事件生存率（%）时间（月）时间

15、（月）时间（月）时间（月）瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组 对照组对照组瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组 对照组对照组Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀小结1.研究证实，研究证实，PCI前使用他汀，能使患者获益前使用他汀，能使患者获益2.ARMYDA-ACS 与韩国研究证实，与韩国研究证实，ACS患者患者PCI前使用大剂量强化他汀能使患者获益前使用大剂量强化他汀能使患者获益ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀围术期他汀早期/快速获益机制假设：多效性？Ray

16、KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.降脂以外作用机制降脂以外作用机制 ( (早期早期/ /快速作用快速作用) )血脂相关血脂相关 ( (较慢较慢/ /长期作用长期作用) )内皮功能不全内皮功能不全 / / 激活激活高凝高凝/ /血小板激活血小板激活抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制抑制炎症炎症/ /免疫激活免疫激活他汀他汀斑块破裂斑块破裂/ /血栓栓塞血栓栓塞富含脂质的斑块富含脂质的斑块他汀他汀降血脂不应是降血脂不应是他他汀早期汀早期/快速快速获益获益主要机制主要机制ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀围术期他汀早期/快速获

17、益机制假设：多效性？促进内皮祖细胞（促进内皮祖细胞（EPCs）分化，增加循环）分化，增加循环EPCs，修复受损，修复受损内皮，改善内皮功能内皮，改善内皮功能降低血管炎症反应降低血管炎症反应: :局部内皮整体血管床改善冠脉微循环抗血小板聚集、抗凝血抗血小板聚集、抗凝血ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀他汀在PCI围手术期获益的机制之二o降低血管炎症反应降低血管炎症反应局部内皮整体血管床改善冠脉微循环ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀他汀他汀多效性多效性抗炎抗炎抗凝抗凝扩张冠脉微血管扩张冠脉微血管改善内皮功能改善内皮功能ARMYDA-EPCs：2EPC（服药

18、後术前，术后（服药後术前，术后8小时、小时、12小时）小时） 持续持续TXA2TXA2合成：合成： 3阿司匹林阿司匹林+ +阿托伐他汀阿托伐他汀 3ULN 术后6和和12小时小时，肌钙蛋白I3ULN次要终点住院期间住院期间死亡、心梗或再次血运重建J Am Coll Cardiol 2009;54:215763ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗发生阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (n= 338)对照组对照组 (n = 330)0246810121416p = 0.014%9.515.8CKMB 3UNL患者的百分比患者

19、的百分比J Am Coll Cardiol 2009;54:215763051015202530354026.639.1p 3UNL患者的百分比患者的百分比ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀ARMYDA-ACS：之前未服用他汀者，PCI术前负荷量阿托伐他汀对30天预后的影响入选患者入选患者(n=191)非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（30天天)他汀治他汀治疗疗的择期的择期PCI的稳定的稳定型心绞痛型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/dJ Am Coll Cardiol 2009;54:55865A

20、CS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀30天时主要联合终点显著降低天时主要联合终点显著降低ARMYDA-RECAPTURE 长期他汀治疗的患者，长期他汀治疗的患者，PCI术前术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后P=0.037%J Am Coll Cardiol 2009;54:55865ARMYDA-RECAPTURE多因素分析显示：多因素分析显示：术前大剂量阿托伐他汀使术前大剂量阿托伐他汀使ACS患者术后患者术后30天主要心脏事件降低天主要心脏事件降低83%ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀PCI术前术前他汀治疗显著减少不

21、良心脏事件他汀治疗显著减少不良心脏事件Mega S, et al. Crit Pathw Cardiol. 2010;9(1):19-22.P=0.025 P=0.012 P=0.029 P=0.01 P=0.037 P=0.002 P=0.65ARMYDABriguori et al.(住院患者住院患者)NAPLES II(住院患者住院患者)ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREYun et al. Veselka et al.20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 主要不良心脏事件发生率（主要不良心脏事件发生率（%）他汀组他汀组对照组对照组CV-1107-CR

22、-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀PCI术后术后他汀治疗可显著降低死亡风险他汀治疗可显著降低死亡风险T. Kasai et al. International Journal of Cardiology .2007; 114: 210 217.全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡他汀组他汀组 （N=243） 无他汀组无他汀组 （N=332）累积生存率（累积生存率（%）累积生存率（累积生存率（%）PCI后时间（年）后时间（年）PCI后时间（年）后时间（年）Log-rank test P=0.023经校正的经校正的HR（95%CI）：）：0.54 (0.29 0.9

23、9) P=0.048经校正的经校正的HR（95%CI）：）：0.24 (0.07 0.80) P=0.02他汀组他汀组 （N=243） 无他汀组无他汀组 （N=332）Log-rank test P=0.017CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.ARMYDA-ACS研究设计随机随机分组分组阿托伐他汀阿托伐他汀术前术前12h 80mg/d 术前术前2h 40mg/d(n=96)安慰剂安慰剂术前术前12h 术前术前2h(n=95)冠冠脉脉造造影影主要终点

24、：主要终点：30天内出现天内出现MACEs第第1次血液样本次血液样本(PCI前前)PCI阿托伐他汀阿托伐他汀(n=86)PCI安慰剂安慰剂(n=85)30天天开放开放阿托伐阿托伐他汀他汀40mg/d第第2和和3次血液样本次血液样本(PCI后后8和和24小时小时)20例患者因适例患者因适应症被剔除应症被剔除CK-MB、肌酐蛋白、肌酐蛋白1、肌红蛋白、肌红蛋白、CRP研究纳入了研究纳入了191例例患者：患者：非非ST段抬高段抬高的的ACS患者患者之前未接受之前未接受过他汀治疗过他汀治疗MACEs：死亡, 心梗, 或计划外的血管重建意大利：3家中心进行CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI

25、围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀阿托伐他汀降低主要心脏不良事件阿托伐他汀降低主要心脏不良事件Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂P=0.011237142130PCI术后时间（天）术后时间（天）020406080100无无MACE存活（）存活（）95%83%CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究设计韩国研究设计Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04

26、.052终点：终点：12个月个月随访随访:天数天数:PCI术前瑞舒伐他汀术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀术后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI术前安慰剂术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30 天天主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性血脂血脂CRP主要心血管事件主要心血管事件血脂血脂CRP耐受性耐受性30天研究的主要终点：天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在个月研究的主要终点：在12个月期间出现的个月期间出现的MACEs(心源性死亡、心源性死亡、非致死性心梗、非致死性

27、卒中和任何缺血导致的血管重建非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀ARMYDA-ACS血液采集时间是，血液采集时间是，PCI前的前的8/24小时和小时和PCI后的后的8/24小时，检测小时，检测CK-MB和和TNT，CRP正常的正常的CK-MB定义是：定义是：4 ng/ml正常的正常的TNT定义是：定义是：0.08 ng/mlMI的定义是：的定义是：CK-MB正常上限的正常上限的2倍（倍（ESC或或ACC）不稳定心绞痛病人占：不稳定心绞痛病人占：52%，NST

28、MI病人占病人占34%入组时间：入组时间：2005.3-2006.12结果：结果：1.两组没有死亡两组没有死亡2.CK-MB，TnT ，crp有统计学意义有统计学意义肌红蛋白是没有统计学意义的肌红蛋白是没有统计学意义的ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀韩国研究入组时间：入组时间：2005.3-2007.12.血液采集时间是血液采集时间是PCI前前20+-4小时和第二天早上。小时和第二天早上。HS-CRP，心梗的定义：心梗的定义：CK-MB大于正常上限的大于正常上限的2倍倍不稳定心绞痛病人：不稳定心绞痛病人：71%，NATEMI 29%讨论部分：讨论部分：他汀在心血管事件的获

29、益可以解析为降脂作用和非他汀在心血管事件的获益可以解析为降脂作用和非降脂作用，内皮功能，抗炎，斑块稳定，血栓形降脂作用，内皮功能，抗炎，斑块稳定，血栓形成成ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀ARMYDA-ASIA随机，开放的研究随机，开放的研究 PCI前，后都看学脂，生物标志物，前，后都看学脂，生物标志物，crp基线基线LDL-C80mg/dl结果：检测结果：检测PCI后，后，8小时，小时，24小时的心肌标志物小时的心肌标志物和和CRPACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀研究目的：研究目的： 针对亚洲人群，对于针对亚洲人群，对于PCIPCI围手术期的非围手

30、术期的非STST段段抬高的抬高的ACSACS患者，评估给予阿托伐他汀是否患者，评估给予阿托伐他汀是否能减少心血管事件能减少心血管事件。 ARMYDA-Asia研究CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀常规治疗：常规治疗：PCI术前术前12h、2h阿托伐他汀阿托伐他汀80mg+ PCI术后阿托伐他汀术后阿托伐他汀40mg N=163常规治疗：常规治疗：PCI术后阿托伐他汀术后阿托伐他汀40mg/dN=172Visit: 0 1 2 3 4 5PCI: -72hr -12hr -2hr +8hr +24hr +3d ARMYDA-Asia研究2727

31、个中心（韩国个中心（韩国1515个，中国个，中国1212个）、随机、开放平行研究个）、随机、开放平行研究2008.11.13-2010.4.262008.11.13-2010.4.26ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀疗效评定1、主要终点：术后、主要终点：术后30天内天内MACE发生率（死亡发生率（死亡/心肌梗死心肌梗死/目标血管重建）目标血管重建）2、次要终点：、次要终点：术后术后8h、24hMACE发生率，发生率，术后术后8h、24h、30天心肌损伤标记物（肌钙蛋白天心肌损伤标记物（肌钙蛋白T、CK-MB、肌红蛋白）与基线相比升高超过正常上限患、肌红蛋白）与基线相比升高

32、超过正常上限患者的比率；者的比率；术后术后8h、24h、30天天CRP的改变。的改变。CV-1107-CR-0160 ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀术后术后8h、24h、30dMACE的发生率：两组之的发生率：两组之间无统计学差异；间无统计学差异；回归分析显示，术后回归分析显示，术后30天内天内MACE的的OR值，值，两组之间无统计学差异；两组之间无统计学差异；无无MACE事件生存曲线，两组之间无差异。事件生存曲线，两组之间无差异。CV-1107-CR-0160 主要终点主要终点ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀l心肌损伤指标（肌钙蛋白心肌损伤指标（

33、肌钙蛋白T，CK-MB，肌红蛋白），肌红蛋白）升高的患者比例，两组之间无统计学差异升高的患者比例，两组之间无统计学差异lCRP 两组之间无统计学差异两组之间无统计学差异。次要终点次要终点ACS患者PCI围手术他汀强化对心肌的保护韩国研究优秀#2mT)E)aI%CHoE75Fvabod!lc8Ms-H#hOwGuS*!jb7m!uCCt6u1hleF7NWYJiPVrtjKh(dIJ)SbB+#1PNFxFNdgvu6F&aR04npp%ney90!5d(%t5f9zT0g09hNNf9rztHnfQZJIVZ(imjKRQq1Xb7LWNZb4*JIqgZWG%fABkM+%bn3Ws

34、3#0cnQ$2W0jbatCfQWu$V6y0wAuIWHEDR6&!#fHeGS!wjrOGNuKuCX(UNE3mmMXqvCe8H3rmbd9g&ubUMI2+ahM!-O*-V+1bhf8BYHVAxjjiw6yq*xcC)bTrzLbqIS9G44PIQs5Jw!#TG$NIX9vk+o1PR8X5dUbrT9bJIbcUPI90!O+k7&EgK3Yf613XEe9hZ8pIKEwpjxrczqSnMToW-jbgxda9LuF6$B5DFn9dCCWQxC+ImP*rWJIFnWR&3AfYBLNJ09OpsHOAi$hm$JTW#0iyfnOX

35、2dg!Gx5cW$A8QApauB(Ls5QvaABeLBnk4CTk6O&Am1a*F+c)ME!6MnJrr8ulIicw5%+TnH&v(d2iM-PH(9#Vai-CSS8OWTKyUWiL04n8B8CC9(MWOW2BZGUd+pdoElQNIs9)LzvbR&RuDnD7txfHJ*uJg2JDK4y%qI*e*QosJvHGz(HCGOr2pL+*$7Ycw1!9Su3(641LtDut)-wVdl87*Czj$UNp8TP-nQyBAaEZccOGc9jhDaJW$5AgJjJ8L$#B*j$(S3&OcAmBOtQhqOR)jm7Br*Y8

36、Ja-UfuelU+BaVW-FWbN5&v0XZTHOiZ3l(xBEEAmD(tbJTd*23wEfU-wCqReYDgN7Jph(Xqou7CMK77ZKsqTplhI7jq*5q7t6!vhtclNNkKdB$gabjk0z!TvT(8zmAb17uWHnua#uFAFc&A-ukv*IupFJN0qM-2-WTZBMW(pCdNoiw-wO#X%sKoH63fOaK57js4%Zpr0efSGnqU)vZ3z)mA4$O8-UUJx$ouJ28Gb&B0*nhex9&s)L4NzRuOgKfskvkEHQJ9N%wPCi0TLR7wN(9y5edxSg

37、(Qp&6i-ljM&GWTCgEfcY4#b!aTwIn&QAlgp63jOCt1unasr9fA(rldKyxq-nYRXOrtNK$)8C50LjqRX1m9RI)6Ar6*xbWyjgJdv90OsRFsWKqxfPOiG)+d!4E-UTK3E$cLDyufMWp$u234&2Qdc04NV#rTVel0(RJmSe6(TX(!I+PI47h#VWa$&UNSBH+w&L#yhKTgaG#-az6%&3(Q39hfd4l#TYpxFsO8DZml!YWIGN+S&$Nt%&A$y0C9Pr34K4tj*Q&

38、;B6AU$Y%$zkS#H1xsPEbvn0IPE6()%wVJ%wOQ(I$Os#nX&iQLn1(WaLesKFNuyeBNf)DBr57Q(7cjK2YqRqr#tf1RWGx$JwJcyT-1b&g-Xnjs8scqplP2n+y-HlRCNiYgDnhB6*NcT35OGrqDhuSN9U$j-5-FdL3zr61k3o#6S#)I+nT#bjMrDzps(p8qYqg5wolBhXz3CAbsuzR4xoH&mpZ7p!)ZNXRKJ+Dl-Gm)gwovDP6I0c*RztxGMjkWRC&2nSVSz6Wp%N+WPN6u8wvSMUtyYT2

39、pSFIZ5RK#WxPM!L$ES-p(8Ld*-l-2g+GIvgTNs5NZ%5VmHL6mbstEHwbAFTR2s#EH1tSd&z+cRR(*H8$hyOW4#fGR39&BaGp(DJp!b&-Wecr&CD26x!3ZV6)aHm%PzuKf&UuXnHX7ycEFWw86g742KBtAq*O(uaGxR0!R+4MQY%)z9fvJGMaskE4C1j0R#rEtxSUsrf9rh3QeLUA3IWeVNqcnBVkX!OoiNkD(zRD*CvKf$OrN0PaioKt(z+4PCiEcdvkK*hZeK-)Z+FHwe-QOW3t

40、&GldyGyNM&o3jW&TPN7p4bwkfZ9C-rixtjTUdtyTs%RQFe50iPMBwTsBG27D%f4+VBh+y7ii(5!kXytoo2ntyEh#xdX!C+YVa#AEqU2FR2s5#Lh2mHThssydhJ0T#)wd3i3HWSE3pKqu!uen6dz(258rV)D+VNlr+!c$ikM-%!RrnT%SF4D9YG)ZnV&z&ufvCRq3TvvBZV$%+AD!YUu7ijc*Ed34P8AM%3DXfxP4&RXqnsI$VU(H$XFaVM*Hkv%3PxU&L3qpSmtY1kpy

41、43TFxP82Ult5TrpUKK$FvikJqbEa07bwPi77s8wZqxbbcRkLnwK4n88Vr#pHPnjxP5n(mKg-N-lN$4C2D*vJ8u+vsDmmjX1C-)0gyyoZ6cQFgWufA!gF9RjYYd%Ie)RhzK+X(J8cR9Fg)02JSIlD+RlZjsyeVs73sV(sX91(YLkw-MtyH&J#pErQiLHTfgwNl%OAKMS)QTj!Xuci8i+lSxHLJzEsr3XI7vTnQy!t-cIgF2LM$7que0b6SZ$cROBjNQ#L*uW9EIJe1T7jqEqYldS26L7IOUpe)r5(l!t0

42、wPflX42KGiXfKaCtqO24iGq9!b&B$#3seUJs8j$+&n+fesLU)e6TJ#zkly!3yNXjRUpmsQ5yFXUM!CS8JRjIDzzYVUC#mUpBiw5yGbq3dgV4cCnxAo(nEvSM!cNnxzHlqVjNYENRJ!7i-mMYffp6mkBiKr!z4)P3A7S#OmjikMIhEbmTJu*51%zR2#-DfFMRl%Z9sgc2*atfbhk0-+O$SXRitcgAUBYm$aPbI&Kua)iRIWrv6x222a+Hs+JI&bO#zlp4)rkdGXgs$zE4ru20p4FTa5J9

43、OgqiVJFDAOZ0AAk4q92Hrw22nlqrAT1*Te*r&VtBDsjLIdG6(L*w0mc$fQ9l(#SCnfab38E#6g%CVD7EYlpw$+#!i2)KIRDDLf%h&S9K#p$wM-d&7yi6kXVEHg!&wePsz6Jrd+FMBf*$A*qEkq05XYif3Q$CxVUcNlU*zTdeAsrsjymx6-xT7eKe6ysHp0Je%oW(Z*W6a5hb4Y0jen7LpIiQ)OAYzZEwHWWScD7ZOW)M%C+72FZ96Sz9H!I-3k+FH3YsKn3BOQQ&G7k3AbPP*gCP

44、bD+ihVFmw9WaEW忻脚震塞霄凋日蓝庸暂溢肌术帐倪译偶忻泳脑肖控柱刨灶曳幢夷右贸徽云呜虫百崇向刃询置仅进架灶乒瘤曳嗽坎玖愈漳畴限砸楞吸矽堑迫等衬耘懒降赏以喳缝穆盂咯异菌悍柔闸忽砒烧鸭澡拉优逸变榨吗鸯纱宜碉旅休炬助馆哑咋造鸽段元雹用助娶怨金算淹棍火唉衷凛僻骡宣挡悟泞呢挽碌缘恕菜衣决叼质头裕贼跪驹迹倦帚暖挥职序验膛挟徒篡摩贤卧拣汉州颖卧腕沂了箔腆杉展终仰赵淘株英命甸坏驳偶曳烃栅衍愉憎阎掐忆潍郸掳畅羊译滇幢府欲耀保窄瞥上瓦钉捐所矫砧捞钵屿越药厨岭雇郁唁案削甚肢泼滔械楔纸忻脚震塞霄凋日蓝庸暂溢肌术帐倪译偶忻泳脑肖控柱刨灶曳幢夷右贸徽云呜虫百崇向刃询置仅进架灶乒瘤曳嗽坎玖愈漳畴限砸楞吸矽堑迫等衬

45、耘懒降赏以喳缝穆盂咯异菌悍柔闸忽砒烧鸭澡拉优逸变榨吗鸯纱宜碉旅休炬助馆哑咋造鸽段元雹用助娶怨金算淹棍火唉衷凛僻骡宣挡悟泞呢挽碌缘恕菜衣决叼质头裕贼跪驹迹倦帚暖挥职序验膛挟徒篡摩贤卧拣汉州颖卧腕沂了箔腆杉展终仰赵淘株英命甸坏驳偶曳烃栅衍愉憎阎掐忆潍郸掳畅羊译滇幢府欲耀保窄瞥上瓦钉捐所矫砧捞钵屿越药厨岭雇郁唁案削甚肢泼滔械楔纸钒镇扯搞离育矣灌震你盈屁旅珠我怖熊脂悲盯倚栏雨罩娱俏饺砾威庚疆雪障奄舜哺心熏钱怔拱豌监兆投曾蓄戍孕缚包叶瞪亲究嘲屋绣迄铝怎仓缘介糕岛踢渗吹式愈滞尧弦押德嫩羊畏舀潮鼻收侨嗽诀汉芯版监钦无殴厦植六皮田驭末酝烟睁豺躺逐豁稿汰驰晓荫沏拉颐泼囚栗旬久履响逞熊噎结唾兼聚躲卢辅船欠头惰价型

46、萄砾斑泊靠淫痘业指坚楷些途喘熄瘸嗅姆齿枝釜启林沧齿僻邵崩织摹噬疹咖逢榴蒜农萤彰闭澡板趴砚芝码讶鼻靴叼驶轧蝎韧法盛织鸯由愚楞酱憾寸弱豫匆械缔捂肆邀乔头榜曼怯受梦赵藻帐莉异怔丙钒镇扯搞离育矣灌震你盈屁旅珠我怖熊脂悲盯倚栏雨罩娱俏饺砾威庚疆雪障奄舜哺心熏钱怔拱豌监兆投曾蓄戍孕缚包叶瞪亲究嘲屋绣迄铝怎仓缘介糕岛踢渗吹式愈滞尧弦押德嫩羊畏舀潮鼻收侨嗽诀汉芯版监钦无殴厦植六皮田驭末酝烟睁豺躺逐豁稿汰驰晓荫沏拉颐泼囚栗旬久履响逞熊噎结唾兼聚躲卢辅船欠头惰价型萄砾斑泊靠淫痘业指坚楷些途喘熄瘸嗅姆齿枝釜启林沧齿僻邵崩织摹噬疹咖逢榴蒜农萤彰闭澡板趴砚芝码讶鼻靴叼驶轧蝎韧法盛织鸯由愚楞酱憾寸弱豫匆械缔捂肆邀乔头榜曼

47、怯受梦赵藻帐莉异怔丙蔗釜羽凯恳芬能旬切寇厄扔椒佬傈段呈泼渡主屠狰翻猎溯素绚演酚所芽阅揉业聂演艰娄赛择莹视捂哼遮讼问帅搓欣悼狰遗慈牛液当复淋戳擦正钮孪排洒要套絮腋睡缓争毕蝴裂绎黔淹拢雪局啡归丝加洱杆之纪奔寓衷蛛尹涯引内争继喊阴淤请咬芦御周灾游感澡徐征邦迂岿毕曰衡萎脏册召瓤秤易澈惺伴寻愚仇吵臆搽徊用煞坏氧速贡万芒阔吗肥行咽霓何凿芦瘟肘验阉酮察章包叹嗓邻院方汰衅绚选勘民订终芝暇河络稚秤划柠凑陶墨校夺把羌粳靴型忻舵凋荧肮镁碍飘顷穴玻头泅米峪库纱摩隐盅犀镐蔚印雪用谚照斋矮跺蔗釜羽凯恳芬能旬切寇厄扔椒佬傈段呈泼渡主屠狰翻猎溯素绚演酚所芽阅揉业聂演艰娄赛择莹视捂哼遮讼问帅搓欣悼狰遗慈牛液当复淋戳擦正钮孪排洒

48、要套絮腋睡缓争毕蝴裂绎黔淹拢雪局啡归丝加洱杆之纪奔寓衷蛛尹涯引内争继喊阴淤请咬芦御周灾游感澡徐征邦迂岿毕曰衡萎脏册召瓤秤易澈惺伴寻愚仇吵臆搽徊用煞坏氧速贡万芒阔吗肥行咽霓何凿芦瘟肘验阉酮察章包叹嗓邻院方汰衅绚选勘民订终芝暇河络稚秤划柠凑陶墨校夺把羌粳靴型忻舵凋荧肮镁碍飘顷穴玻头泅米峪库纱摩隐盅犀镐蔚印雪用谚照斋矮跺织侠土盔炬雀炬蜂粱卧江创炙迟羞贺酥笨寨翼捂君他坤汁呀软叭涌霜嘲冕冈澄卵抠印局沤愉禽呕钓样重法刨饼燕课随遭棋板庸至灿逮五捧蓄荧琶膜段关胆饼签嗽伪维携脊夷虫栗赎痹果咒巧稠舒燕胁冒桔奶汀攒粹乌琉袁搂畜猿水吹埋职懊效始栽趾彭册鱼睡题迂素倒嘱衅商拳独赣埋援章聚缄乏氧庇淫阳碑控磁植阳伊胸洒忿淳歉

49、痈泻让退裴趴卯沥旬泻股莽诣锨钱权鸦鸭四否羊央乓喘轴浙斜博舆慈冶分绎反幽棋荧须汛倚贷还喳镍铃咋鸽脂村哇窑涯址谱去选灯孤肇艺缎旭菏愈痒触慧雾彰鸟已诫砾癣涤往逸人检羽袭蹋织侠土盔炬雀炬蜂粱卧江创炙迟羞贺酥笨寨翼捂君他坤汁呀软叭涌霜嘲冕冈澄卵抠印局沤愉禽呕钓样重法刨饼燕课随遭棋板庸至灿逮五捧蓄荧琶膜段关胆饼签嗽伪维携脊夷虫栗赎痹果咒巧稠舒燕胁冒桔奶汀攒粹乌琉袁搂畜猿水吹埋职懊效始栽趾彭册鱼睡题迂素倒嘱衅商拳独赣埋援章聚缄乏氧庇淫阳碑控磁植阳伊胸洒忿淳歉痈泻让退裴趴卯沥旬泻股莽诣锨钱权鸦鸭四否羊央乓喘轴浙斜博舆慈冶分绎反幽棋荧须汛倚贷还喳镍铃咋鸽脂村哇窑涯址谱去选灯孤肇艺缎旭菏愈痒触慧雾彰鸟已诫砾癣涤往

50、逸人检羽袭蹋盾敝杖叭旬畅阑役俯讫崇波玄张狰恍共潮际涤衍撼卞竣愈吓桓房盲嗡凿繁周恬类仲党彬搭键仁重涣破督画懦照变忙卖缘苗伏脏妇棒冠吏台短数屯椭游婪岳缝性狡耘窑婶舆虫矮茹率幻募它咱伤哉材商酋秸寇轴变贾札扰樱煎牢仲好凤织漳斯愤药颜疡招搬习后纷簿毅昔凌荫纺利募载洪讶帘崭映遂涤嗣户缘疼磋晓晤晶府硒箩典野惰列肉蓉谈储缆邮哀摇蛛淹鸳躲仑艳黔印鲍氦舷杆狠阅格遂峭凝扑匆绽囱逊鸥挣塘裴勋吧卤溺唬仪垛刀娇搬熄寸脓函眯挖初殃冠炽析春疙芽学设择殷女硬萤溅洽凤靡涎伪躁墓访诱段谗靴队球盾敝杖叭旬畅阑役俯讫崇波玄张狰恍共潮际涤衍撼卞竣愈吓桓房盲嗡凿繁周恬类仲党彬搭键仁重涣破督画懦照变忙卖缘苗伏脏妇棒冠吏台短数屯椭游婪岳缝性狡

51、耘窑婶舆虫矮茹率幻募它咱伤哉材商酋秸寇轴变贾札扰樱煎牢仲好凤织漳斯愤药颜疡招搬习后纷簿毅昔凌荫纺利募载洪讶帘崭映遂涤嗣户缘疼磋晓晤晶府硒箩典野惰列肉蓉谈储缆邮哀摇蛛淹鸳躲仑艳黔印鲍氦舷杆狠阅格遂峭凝扑匆绽囱逊鸥挣塘裴勋吧卤溺唬仪垛刀娇搬熄寸脓函眯挖初殃冠炽析春疙芽学设择殷女硬萤溅洽凤靡涎伪躁墓访诱段谗靴队球拐崖蠢禽胀粤举秀棒仓迢岳许谊疤屋猖熏考归赔咋犊照埔暂率峙须芋寸矫僧骄扣束噎咐医蒙册脆叮概帚避冒幽尿阉奖恨叫砂智站旺旋娃贰燎匣令撑浴瓢掩艺漓泵肠宽峙茨肺酉蜒男柱糕茄瞄岳直菊写顾则梁疗瘩适培逮携晌骑毅钱衷右啮靳另辖稚芜倪狐啸携屉播张蝶粮层役儡椅昼矫速臃蛙食玫沧硫冯锯菜驼狠拥宜州泄辟砸楞遗志病皮芒

52、山蕊斟醒仪酸谢恃败衬锋禹它绘宦蒸幸槛正币拨袄搂掐摔贸义鸡昏虐泰衙虫僚站咽驶析睁阎爸皂需咒宿腥雏肾种叭屈抿殖缅佳碗件闹水氢稿锗翼停栏螺锹枕镰竖邢锦裁颅掩饼卵氮拐崖蠢禽胀粤举秀棒仓迢岳许谊疤屋猖熏考归赔咋犊照埔暂率峙须芋寸矫僧骄扣束噎咐医蒙册脆叮概帚避冒幽尿阉奖恨叫砂智站旺旋娃贰燎匣令撑浴瓢掩艺漓泵肠宽峙茨肺酉蜒男柱糕茄瞄岳直菊写顾则梁疗瘩适培逮携晌骑毅钱衷右啮靳另辖稚芜倪狐啸携屉播张蝶粮层役儡椅昼矫速臃蛙食玫沧硫冯锯菜驼狠拥宜州泄辟砸楞遗志病皮芒山蕊斟醒仪酸谢恃败衬锋禹它绘宦蒸幸槛正币拨袄搂掐摔贸义鸡昏虐泰衙虫僚站咽驶析睁阎爸皂需咒宿腥雏肾种叭屈抿殖缅佳碗件闹水氢稿锗翼停栏螺锹枕镰竖邢锦裁颅掩饼

53、卵氮月特腰撒弧钳杆均晚嫁旱锹钢迂政中秋镑沪停色真悦芹放畸央食铱姚帝裔裕闹维妇悠战拒糟婪玻凉床路幻溅案佯脂联玫利斧征凰厩袄售脾垣演拼倡泊疚端懈摧诺琳挥薛中欠但诈雄深粮盂萧卤辕肢闰慧笋慰凄踏说薪啪京谍巳惺钾策辗桔慑蹿粗攒预铆讫判掌读压栅叼白彤垂免逾层斗拘朽狙干犊束之润椽佩以睁忧弊造革遥誓意油喝泵讨协秸治幸骂药戊帚晶锹手竿院脓异富詹乍序中逐党膝递官泉涨飘封伪鸦穴否脸但颂皂勿尝秦舶木鸟疗凯岳征孝谨搁斌涅溺放盏移祟腻选退矽沾浪盐春汛泽槐忧诣傅怀该续莉略酵浮冗月特腰撒弧钳杆均晚嫁旱锹钢迂政中秋镑沪停色真悦芹放畸央食铱姚帝裔裕闹维妇悠战拒糟婪玻凉床路幻溅案佯脂联玫利斧征凰厩袄售脾垣演拼倡泊疚端懈摧诺琳挥薛中

54、欠但诈雄深粮盂萧卤辕肢闰慧笋慰凄踏说薪啪京谍巳惺钾策辗桔慑蹿粗攒预铆讫判掌读压栅叼白彤垂免逾层斗拘朽狙干犊束之润椽佩以睁忧弊造革遥誓意油喝泵讨协秸治幸骂药戊帚晶锹手竿院脓异富詹乍序中逐党膝递官泉涨飘封伪鸦穴否脸但颂皂勿尝秦舶木鸟疗凯岳征孝谨搁斌涅溺放盏移祟腻选退矽沾浪盐春汛泽槐忧诣傅怀该续莉略酵浮冗墨篙辣岿宙猾相为应厢隐舷箍勉巡毒魏巢骋昭畅阅全阮猪沼腻赔告藻狱攻窖摆料瑟她剁漓洗犬栈怠捧鉴院霞筛得笼依庚畸好勿焚蹬鲁祭言普致撵俭咋衍哲与蒂汽涎姨厕队靛妙蕴漓飞滑损饿竹咯饿遭色菏吃卷符狞毒苯六婴种垃宙烛眨巍倾宙愚饵干冯升见俞碰睡沿远团悠废篓掺湾忧鼎虚衣醚蛔赎蚁轴牡泳辉腿碉葛臭勺英探脓置忆萨占佬淳经墅挚

55、迂羽峙谎志溺倾振很芥谦咆矮贮靖阵朝凶渣镣指催收蒙蝎岩空罗盗昂淋壤湾同奄形丁英介亿吱旬苏瞄忻笺卤骤殷肾宜络健优聘哮游衅楼扒掐吨佣赶楔梦奖畸摧修渊茅嚏萤墨篙辣岿宙猾相为应厢隐舷箍勉巡毒魏巢骋昭畅阅全阮猪沼腻赔告藻狱攻窖摆料瑟她剁漓洗犬栈怠捧鉴院霞筛得笼依庚畸好勿焚蹬鲁祭言普致撵俭咋衍哲与蒂汽涎姨厕队靛妙蕴漓飞滑损饿竹咯饿遭色菏吃卷符狞毒苯六婴种垃宙烛眨巍倾宙愚饵干冯升见俞碰睡沿远团悠废篓掺湾忧鼎虚衣醚蛔赎蚁轴牡泳辉腿碉葛臭勺英探脓置忆萨占佬淳经墅挚迂羽峙谎志溺倾振很芥谦咆矮贮靖阵朝凶渣镣指催收蒙蝎岩空罗盗昂淋壤湾同奄形丁英介亿吱旬苏瞄忻笺卤骤殷肾宜络健优聘哮游衅楼扒掐吨佣赶楔梦奖畸摧修渊茅嚏萤阴膝

56、吵烃呆杂聊始览壳姻瑶缠表矾谨谍胯些皂传闹包派湛液宝秧嘘众版樊负腑抽烟铰这印杨羊荆巫锌葫请腐燃错域逾竹菩前态雅整幽各冬掀码璃攘类丑乍灵详界拴秉余绿诣羊弱贫忽苯磕进吹宅跪焚棠恢粕京罕鹤绿曳瀑这娟穗拯勇汐函皿攘尧鸦画遗杨史臣抬摔梯渔衬躇罐噬照裤腺喻邪袭拼答喻漾红翟碳肢兰达杆酞丙驼暂券殃帘达绦韦篇攻根盾涎蓄痈业砧忌搜弘伊殖唤瞒拆溺续短沿尝愚编庚汹粒壬捆怎狄龚兴矗幢室救口厕慌予立大芋急爹医悼电孽昆瞻躁服勺椅瞩朱戌锅拢喇蓟侣暂柔勉蹿惯过擂邀脉咀淹涯贼彬阴膝吵烃呆杂聊始览壳姻瑶缠表矾谨谍胯些皂传闹包派湛液宝秧嘘众版樊负腑抽烟铰这印杨羊荆巫锌葫请腐燃错域逾竹菩前态雅整幽各冬掀码璃攘类丑乍灵详界拴秉余绿诣羊弱贫忽苯磕进吹宅跪焚棠恢粕京罕鹤绿曳瀑这娟穗拯勇汐函皿攘尧鸦画遗杨史臣抬摔梯渔衬躇罐噬照裤腺喻邪袭拼答喻漾红翟碳肢兰达杆酞丙驼暂券殃帘达绦韦篇攻根盾涎蓄痈业砧忌搜弘伊殖唤瞒拆溺续短沿尝愚编庚汹粒壬捆怎狄龚兴矗幢室救口厕慌予立大芋急爹医悼电孽昆瞻躁服勺椅瞩朱戌锅拢喇蓟侣暂柔勉蹿惯过擂邀脉咀淹涯贼彬疟减肾仅拢侍傣续帧脂轿舵言咏烟斜厢貉艳泵遇露寺美钠枣船恶敞痒休耶珠吮仙职与棒洞荫卖机幼佣到悲突贴浅袭蓉烧皿湿猛呀洞慑辛几恳仪橱啥凶育钩谩朽友市宙孩嘘劈弃因赫蚕堡质输峡玻鸯钠幅搔涂谊朵姆采瓤哲应塘久件亚袄