缩合剂种类及工作原理

1、 库化合物制备中的缩合反响及缩合剂 库化合物制备中常用到的反响是胺化反响， 常见的胺化反响即酸和胺发生反响， 如下 但有时这种反响难以发生，需要参加缩合剂( 原理如下： coupling agents),以促进反响进行，大致反响 常见的缩合剂种类如下表:中间体 + X X O OA A 7 Coupling reagent Structure MW Full Name HBTU co * /飞 N / 379.25 O-Benzotriazol-1-yl, N N,NN tetramethyluroniurri hexafluorophosphate DMC* Cl 169.05 2-chlo

2、ro-1,3- dimethylimidazolinium chloride HOBT OH Cr、H2 UL/ 153.14 1-hydroxybenzotriazole HOBLEDCI OH G 153.14 191.71 1-(3- dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimide hydrochloride HATU OQ* 0 卜F /S F /J 380.23 O-(7-Azabenzotriazolo-1 - ylN, N, N,N tetramethyluroniurri hexafluorophosphate DCC NQ HCI |l 预

3、 206.33 1,3- Dicydohexylcarbodiimide CDI 162.15 1,1 -carbonyldiimidazole Clilcrofbnnate 136.58 Isobutyl Chlorofbnnate J * Most conunonly used coupling agents 下面简单介绍这些缩合剂各自的特点。 1.1. HBTUHBTU因其反响的产率较高而被广泛应用。它需要在水溶性的环境下进行反响，所以 2.2. DMC DMC DMC不需要水溶性的环境，所以当存在水溶性的中间体或产物时可优先考虑它， 同时它适用于有空间位阻的短酸的缩合反响。 但它的缺点

4、是每批之间的重现性不够好， 同时 当它参加的不是第一步反响时最好防止使用。下面是其反响的副产物： 3.3. HOBTHOBT它的使用相对较少。主要原因是它很容易分解。 4.4. HATU HATU 与HBTU相比，它的活性更高，当一些胺的反响活性不够时，可使用 HATU 来加速反响。但它的价格约是 HBTU的两倍。 5.5. DCC DCC DCC会产生一种不溶于有机溶剂的副产物但溶于醇类 。另外DCC会引起外 消旋作用，故不可用于手性化合物的制备。 同时，DCC自身会重组生成一种副产物。它 主要和其他缩合剂组合来使用。下列图是它产生的不溶于有机溶剂的副产物： Acid MW + 207 6.

5、6. CDI CDI CDI可形成相对较稳定的中间体， 同时对位阻较小的胺有一定的选择性。 shows selectivity towards less sterically hindered amine.,它可以在无水 DMF 和 DMA 中制备 得到，且可以当作储藏液来稀释酸 even be used as a stock solution to dilute acids., CDI对workup没有要求，所以对水溶性的中间体和产物来说，它是个很好的缩合 剂。下列图是CDI的反响机理：HBTU。下列图是其副反响: Amine MW+ 97 假设反响的中间产物是水溶性的，那么要防止使Amin

6、e MW + 99 Possible Transition State Activated Inter mediate (MW + 50) Selective for primary amines 可看出，CDI可能生成一个分子量比缩合反响使用的酸多 50的副产物。 7. Isobutyl chloroformate7. Isobutyl chloroformate它是在缩氨酸合成中常使用的缩合剂。 胺化反响是通过一个 混合的酎中间体来进行， 这种中间体在室温中稳定时间达 1小时。形成这种中间体所需的最 好溶剂是无水DMF和DCE。下列图是它的反响原理： 碱在缩合反响中的作用：分散原料，与反响

7、中多余的酸反响，以促进反响进行。 选择碱的原那么： 三乙胺(TEA)和diisopropylethylamine (DIPEADIPEA)是两种常用的碱。TEA的沸点(89 C) 低丁 DIPEA(127 C),所以它更容易通过 Savant or Genevac除去。(although this does not matter whenaqueous workups are used)但丰目比 TEA, DIPEA 的碱性更强， 所以加速反响的能力更强，同时，假设反响物中有手性中心，DIPEA比TEA更适合， 因为DIPEA可保持手性，而TEA那么可能具有外消旋性。 加碱的量： 通常需加2-

8、3个 当量，但有时为了更好地溶解反响物，也通常加更多当量，这一 般对反响的进行影响不大，但假设碱过多，会影响别离时的纯度。 选择溶剂的原那么： 胺化反响可选择很多溶剂， 其中DMF是最常用的溶剂。因为很多amine or acid salt和DMF 中的溶解性更好。当酸或胺难以溶解时，可选择 DMF和碱的混合物作为溶剂， 但会引入来自DMF的副产物： Acid MW + 28 将DMF换作DEA可防止这种副产物。另外，当使用 DMC作缩合剂时，DMF不是 很理想的溶剂，因为DMC会和DMF发生反响。 总结 将各种缩合剂可能形成的副产物进行小结。当我们知道缩合反响所用的酸，胺和 缩合剂时，就可以根据表中内容进行分析，当在所做的 MS的棒状图中发现有下 述的MS存在，那么可以初步推断缩合剂干扰了别离。这样，就可以和合成人员更 好的沟通。 R