埃博拉传播动力学模型及其应用

1、埃博拉传播动力学模型及其应用摘要：埃博拉出血热，是由埃博拉病毒引起的急性疾病，致死率为25%到90%，在西非国家已经引起了人群恐慌，直接影响着人类身心健康。论文根据埃博拉病毒在三种不同情形下的传播原理，分别建立了不同的模型，并且最后给出了埃博拉出血热的流行趋势以及防控策略。关键字：尸体的传播率;基本再生数;有效的防控措施;药物和疫苗模型1.引言 埃博拉出血热，是一种致死率很高的急性传染病，若未能在短时间内及时采取相关的治疗措施可能会直接导致死亡。埃博拉病毒通过野生动物，比如果蝠(可能为该病毒的自然宿主)，黑猩猩，豪猪等传播至人，并且通过人际间的传播蔓延开来。目前埃博拉出血热在西非传播广泛，尤其

2、在几内亚，利比里亚和塞拉利昂，已经成为公共健康问题。自从西非在2014年3月报告出现首批病例，截至到目前为止，各项指标均显示此次疫情是1976年第一次发现埃博拉病毒以来发生的规模最大且病理最复杂的埃博拉疫情，本次疫情的病例和死亡数字已经超过了所有其他疫情的总和，并且疫情还在各个国家之间继续传播。因此，寻求埃博拉出血热的预防和控制措施显得尤为重要，然而当前的口服补液或者静脉注射等早期的支持性治疗护理方法以及对于特定症状而采取的症状疗法仅可以改善当前的生存率，目前仍未有获得官方认证并且实验证明可中和病毒的治疗措施，但正在开发各种血液，免疫，和药物疗法，当前也没有获得认可的针对埃博拉出血热的疫苗，但

3、在2014年年底经过初步临床实验得到的有效数据的基础之上，世界卫生组织将联合各个有关部门在病例数最高的几内亚地区启动埃博拉疫苗效力试验。数学模型是历年来人们研究传染病的主要工具，它可以清晰的描述疾病的传播规律，结合已经获取的有效数据，能够在理论上进一步探讨不同防治措施下的效果，同时建立传染病动力学模型可以对传染病进行理论性的定性分析和定量研究，它可以描述疾病的传播，流行规律，在此之后根据实验数据预测疾病流行的最终趋势，并给出预警，为已经得出的防控措施提供理论基础和数量依据。所以，建立以及分析埃博拉出血热的动力学模型，有利于揭示该疾病的流行机制。因此，为了优化根除埃博拉，或者至少能够减轻目前的压

4、力，在本文中，根据埃博拉出血热的传播特点，构建一个可行的数学模型；然后根据是否使用药物或疫苗，对模型进行二次优化，使得到的模型更加符合实际生活中疾病的传播情况；最后，基于对模型的分析与研究，能够预测埃博拉出血热在疫区的流行趋势并且给出预防和控制的最优策略。2.主要结果2.1基本假设i)易感个体从染病到死亡的时间较短，因此在这段时间内不考虑出生和自然死亡。ii)不考虑垂直传播。iii)埃博拉病毒对紫外线和伽马射线很敏感，因此不考虑病毒排泄物对疾病传播的影响。iv)潜伏期的人群不具有传染性。v)已免疫的个体不会被二次传染。vi)相关参数如下所示：几内亚： 1因病致死率（）0.3897 2康复率（）

5、0.1941 3尸体存放时间（T） 0.1429(周) 4治疗时间（）2（周） 5总人口（N）11200000 6死亡率（Q）0.6119 7平均死亡时间（P）1.57（周） 8潜伏期（W）1.64（周） 9接触患者的传染率（）5.5 x 10接触尸体的传染率（）1.3 x 11及症状治疗等早期支持性医护办法可改善生存率。 1111111 潜伏期到染病期的转换率（）0.6098利比里亚： 1因病致死率（）0.2726 2康复率（）0.2858 3尸体存放时间（T） 0.1429(周) 4治疗时间（）2（周） 5总人口（N）5485995 6死亡率（Q）0.4284 7平均死亡时间（P）1.57

6、（周） 8潜伏期（W）1.64（周） 9接触患者的传染率（）5.5 x 10接触尸体的传染率（）1.3 x 11 11潜伏期到染病期的转换率（）0.6098塞拉利昂： 1因病致死率（）0.2313 2康复率（）0.3185 3尸体存放时间（T） 0.1429(周) 4治疗时间（）2（周） 5总人口（N）3786764 6死亡率（Q）0.3631 7平均死亡时间（P）1.57（周） 8潜伏期（W）1.64（周） 9接触患者的传染率（）5.5 x 10接触尸体的传染率（）1.3 x 11 1111潜伏期到染病期的转换率（）0.60982.2模型建立2.2.1 不使用新药和疫苗条件下，传染模型的建立

7、及分析在埃博拉疫区，埃博拉出血热主要在人际间传播，由于其传染性很强，因此易感人群可以看作疫区全部人口。一般情况下，埃博拉出血热的传播方式为直接接触感染者或者死者尸体，且当易感个体感染埃博拉病毒后进入潜伏期直到出现临床症状后患者才具有传染性。康复后的个体不会被二次传染，即不会再次成为易感个体，此外死者尸体的传染率极高，因此有关部门会在短时间内对死者尸体采取干预措施，即对尸体进行强制性埋葬或焚烧。基于目前的治疗和干预措施，在不考虑使用新药和疫苗的情况下，根据埃博拉病毒的传播特点以及模型假设，在疫区埃博拉出血热在人际间的传播关系见图1。IR SE D 图1. 仅采用当前治疗措施下的埃博拉出血热传染流

8、程图 在该模型中，分别用表示t时刻易感，潜伏，染病，康复，死亡人群数量。 对于易感仓室S，其输出为感染，易感个体可以通过与染病个体接触而致病，且传染系数为；也可以通过与尸体接触而致病，且传染系数为。因此，单位时间内易感仓室S的变化如下所示：， 易感个体被感染将会进入潜伏仓室E，为，潜伏仓室E的输出为临床爆发E。单位时间内潜伏仓室E的变化为：, 对于染病仓室I，临床爆发E为输入，死亡I和康复I为输出。所以单位时间内染病仓室I的变化如下所示：, 感染个体康复后将进入康复仓室R。因此单位时间内康复仓室的变化为：, 因病死亡I将进入死亡仓室，其输出为尸体的焚烧或掩埋，所以单位时间内的变化如下所示：,

9、由以上描述可得疫区仅在当前治疗措施下埃博拉出血热动力学模型为：2.2.2 使用新药后的模型建立与分析 在2.2.1中建立的模型基础上，如果考虑使用新药，那么不妨假设在单位时间（周）内的给药量为()M，其中M表示人均所需药量，是比例系数，药效为，且,0,1。则根据当前的治疗措施并且结合新药治疗，此时康复率为 ，致死率为。结合2.2.1和模型假设，在采取当前治疗措施并且结合使用新药的情况下，疫区埃博拉出血热在人际间的传播关系见图2。EIR S D 图2. 当前治疗措施结合新药治疗下的埃博拉病毒病传染流程 是否使用新药对易感仓室和潜伏仓室的输入和输出情况无影响，因此对于易感仓室S和潜伏仓室E与2.2

10、.1中建立的模型完全一致，即有，, 临床爆发E为染病仓室I的输入,其输出包括使用新药康复,未使用新药康复（1-）I和因病死亡。此时在使用新药后与2.2.1中的模型相比，单位时间内康复个体增加（既包括未使用新药康复又包括使用新药康复），死亡个体减少。所以单位时间内染病仓室I的变化如下所示： 对于康复仓室R，其输入为使用新药康复以及未使用新药康复。因此单位时间内康复仓室的变化为： 因病死亡将进入死亡仓室，其输出为尸体的焚烧或掩埋，所以单位时间内的变化如下所示： 由以上描述可得疫区在当前治疗措施结合新药的前提下埃博拉出血热动力学模型为：2.2.3 使用疫苗和新药条件下，传染模型的建立及分析 在2.2

11、.2的基础上，如果考虑使用疫苗，那么不妨假设疫苗的有效率为，并且假设疫苗长期有效，即易感个体注射疫苗康复后不会再次被传染。结合2.2.2和模型假设，在采取当前治疗措施并结合新药以及疫苗的情况下，疫区埃博拉出血热在人际间的传播关系见图3。 R SEI D 图3 采取当前治疗措施并结合新药以及疫苗情况下的埃博拉病毒病传染流程图 对于易感仓室S，其输出包括感染以及易感个体的免疫。此时在使用疫苗后与2.2.2中的模型相比，单位时间内易感个体的输出增加，既包括被传染，也包括使用疫苗后直接进入康复仓室。因此，单位时间内易感仓室S的变化如下所示： 是否使用疫苗对潜伏仓室和染病仓室的输入和输出情况无影响，因此

12、对于潜伏仓室S和染病仓室与2.2.2中建立的模型完全一致，即有，, 对于康复仓室R，其输入包括使用新药康复未使用新药康复以及易感个体的免疫康复，因此单位时间内康复仓室的变化为： 因病死亡将进入死亡仓室，其输出为尸体的焚烧或掩埋，所以单位时间内的变化如下所示： 由以上描述可得疫区在当前治疗措施结合新药以及疫苗的前提下埃博拉出血热动力学模型为：3 模型预测及防控措施 3.1 疾病预测与防控措施 在此次疫情中，几内亚，利比里亚和塞拉利昂的疫情最为严重，因此下面仅就这三个西非国家的实际情况给出疾病预测以及防控措施。在2.2建立的三个传染模型中，接触患者的传染率和接触尸体的传染率是未知的，其余参数均可由

13、已知数据求出。对于与，则可以利用MATLAB软件对不同时间段累计病例进行拟合，从而得到具体的和的数值。通过对这三个国家不同时间段累计病例的数据收集，数据拟合的结果分别如下图所示： 图4 几内亚不同时间段累计病例数据拟合图 （data 1表示实际累计病例， data 2表示拟合之后的累计病例）（下同） 图5 利比里亚不同时间段累计病例数据拟合图 图6 塞拉利昂不同时间段累计病例数据拟合图 拟合数值分别为：国家几内亚5.4 x 1.3 x 利比里亚8.5 x 7.5 x 塞拉利昂x 5.7 x 利用分别拟合出的三个国家接触患者的传染率 和接触尸体的传染率，再结合2.2.1，2.2.2和2.2.3中

14、建立的传染模型，能够预测出2015年三个国家在仅采取当前治疗措施，当前治疗措施结合新药以及当前治疗措施结合新药和疫苗三种情况下累计病例发展的最终趋势。图7，图8，图9分别给出了三个国家2015年埃博拉出血热在三种情况下累计病例数的最终趋势，通过对累计病例的预测能够反映出三个国际埃博拉出血热传播的最终趋势。 图7 几内亚在三种情况下的累计病例数的最终趋势（蓝色曲线：在仅采取当前治疗措施的情况下对疾病的预测。中间红色曲线：在采取当前治疗措施结合新药的情 况下对疾病的预测。底部红色曲线：在采取当前治疗措施结合新药以及疫苗的情况下对疾病的预测。）（下同） 图8 利比里亚在三种情况下的累计病例数的最终趋

15、势 图9 塞拉利昂在三种情况下的累计病例数的最终趋势 对比图7，图8和图9，并且结合2.2.1，2.2.2以及2.2.3中建立的传染模型，如果接种率=0，并且继续当前的治疗措施，不使用新药，三个国家的累计病例均将持续大幅度增长，埃博拉出血热将在这三个国家作为地方性疾病继续传播。如果=0，并且考虑按比例给药，三个国家的累计病例仍然持续增长，但涨幅要远远小于之前不使用新药的情况下累计病例的增长幅度，由此可以看出疾病在这三个国家将会得到控制。如果0，即考虑新药结合疫苗治疗，那么三个国家的累计病例将会逐渐趋于平缓，不再呈现上升趋势，埃博拉出血热将会在这三个国家逐渐消失。 除采取当前措施，如口服补液或者

16、静脉注射等早期的支持性治疗护理方法以及对于特定症状而采取的症状疗法这些仅可以改善当前的生存率的方法以外，为了阻止埃博拉疫情在疫区进一步蔓延，还可以采取一些干预措施，比如病例管理，防止感染者将疾病传染给与其有接触的易感人群；监测和接触者追踪，埃博拉出血热的潜伏期为2到21天，因此要对与埃博拉感染者有接触的人员进行为期21天的健康检测，一旦发现接触者出现埃博拉出血热早期症状，立即实施隔离；实验室良好服务，确保能够在最早的时间内研制出能够中和埃博拉病毒的药物和疫苗；进行安全埋葬，防止在葬礼仪式上死者尸体将疾病传染给前来追悼的易感人群；组织社会动员，提高公众对埃博拉感染危险因素的认识，并采取个人可以采

17、取的保护性措施，以上均是减少埃博拉出血热在人际间传播的有效方法。3.2 给出模型基本再生数的计算3.2.1不使用新药和疫苗条件下，传染模型基本再生数的计算基本再生数（）表示某一传染个体在其整个传染期通过与易感个体进行有效接触并最终导致易感个体被感染的期望数。通常，可以看作决定一种传染疾病能否最终在疫区会作为地方性疾病而继续传播的一个平衡点，即当时，疾病将逐步得到控制，并且最终消失；当时，疾病将始终存在最终形成地方性疾病继续在疫区传播。在2.2.1中，建立了在不使用新药和疫苗的条件下，埃博拉出血热的传播模型，根据基本再生数以及下一代矩阵的定义，定义一组向量=（E, I, D）,仅包含这个模型中的

18、致病项。考虑以下辅助系统：中的方法可得： , , 因此， , ,所以该传播模型的基本再生数表示如下： ,在的表达式中涉及的参数如下：涉及的数据几内亚利比里亚塞拉利昂0.38970.27260.23130.19410.28580.31855.4 x 8.5 x 8.7 x 1.3 x 7.5 x 5.7 x T0.14290.14290.1429N1120000054859983786764因此，通过计算可得，在仅采取当前的治疗措施不使用新药及疫苗的情况下，三个国家的基本再生数如下所示：国家几内亚1.18利比里亚2.2塞拉利昂6 由分别计算出的几内亚，利比里亚和塞拉利昂的基本再生数可以看出，在仅

19、采取当前的治疗措施而不使用新药和疫苗的条件下，埃博拉出血热将会在这三个国家肆虐，最终将作为地方病继续传播。3.2.2使用新药后，传染模型基本再生数的计算 在2.2.2中，建立了使用新药后埃博拉出血热的传播模型，定义一组向量=（E, I, D）,仅包含这个模型中的致病项。考虑以下辅助系统：中的方法可得： , , 因此， , ,所以该模型的基本再生数表示如下： ,在的表达式中涉及的参数如下：涉及的数据几内亚利比里亚塞拉利昂0.38970.27260.23130.19410.28580.31855.4 x 8.5 x 8.7 x 1.3 x 7.5 x FRRRRRRFDFFDVFDVFVFDVFD

20、FVFDVFDVFDVFDVFRGFRBKBHBXXXXXXXXXXX1110x5.7 x T0.14290.14290.1429N1120000054859983786764 因此，通过计算可得，在采取当前的治疗措施结合新药的情况下，三个国家的基本再生数如下所示：国家几内亚1.05利比里亚0.68塞拉利昂5.2与3.2.1中计算的三个国家的基本再生数相比较，可以看出在使用新药后每个国家的基本再生数均有所下降，这表明若采取当前的治疗措施结合新药后，埃博拉出血热将会在这三个国家得到控制。其中，利比里亚的基本再生数达到0.68（<1）,因此，疾病最终会在利比里亚消失；几内亚和塞拉利昂的基本再

21、生数虽然有所下降，但仍需要采取疫苗免疫，才能使得基本再生数降到1以下，从而使疾病得到控制并且最终消失。参考文献1Carlos M.Hernadez-Suarez.A Markov Chain Approach to Calculate R0 in Stochastic Epidemic ModelsJ.Journal of Theoretical Biology,2002,215(11):83-93.2P. van den Driessche, J. Watmough.Reproduction numbers and sub-threshold endemic equilbria for co

22、mpartmental models of disease transmisson J. Mathematical Biosciences,2002,180:29-48.3O. Diekmann,J.A.P.Heesterbeek,M.G. Roberts. The construction of next-generation matrices for compartmental epidemic models J, J. Royal. Soc. Interface, 2010,7:873-885.4Ming-Tao Li, Gui-Quan Sun, Yan-Fang Wu, Juan Z

23、hang, Zhen Jin . Tranmission dynamics of a multi-group brucellosis model with mixed cross infection in pubic farm. 2014.5李明涛. 布鲁氏菌病动力学建模与理论分析. 中北大学硕士学位论文.2014.6张林.中国气象报，2014-8-13（3）.7即将在几内亚启动埃博拉疫苗效力试验.世卫组织/无国界医生组织/挪威公共卫生研究所联合新闻稿，2015-3-5. /mediacentre/news/releases/2015/ebola-vaccine-trial/zh/8埃博拉病毒病，2015-4，实况报导第103号