PD的运动并发症和剂末现象的诊治

1、PD的运动并发症和剂的运动并发症和剂末现象的诊治末现象的诊治临临 床床 特特 征征运动症状（DA神经原减少50%以上） 运动减少/运动不能 僵直 静止性震颤 自失平衡障碍非运动症状（累及胆碱能、肾上腺素能、5-HT、GABA)精神：抑郁、焦虑、认知损害、幻觉、淡漠、睡眠自主神经：便秘、血压降低、多汗、性功能障碍、流涎、排尿障碍感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合症、嗅觉障碍疾病的进展速度疾病的进展速度Change in UPDRS/yearStudy Drug UPDRS/year DATATOP Selegiline 12 ROADS Lazabemide 8QE2 CoQ10 9TEMP

2、O Rasagiline 8.2ELLDOPA L-DOPA 10.6TCH346 TCH346 左旋多巴左旋多巴-治疗的治疗的“双刃剑双刃剑”n左旋多巴已成为为帕金森病治疗的“金标准”n左旋多巴在改善帕金森病症状的同时，可能诱发运动并发症左旋多巴相关运动并发症：发生率、时左旋多巴相关运动并发症：发生率、时间间n接受左旋多巴治疗5年以上的患者中约50%的患者出现运动并发症，在早发患者中几乎100%的患者均出现。n新近的ELLDOPA研究显示PD运动并发症与左旋多巴剂量相关，比以前认为得出现的要早。n左旋多巴（200mg, tid）治疗9个月后，20%的患者出现了剂末效应，16%出现了异动症。存

3、在问题存在问题“长期L-dopa综合征”临床挑战？健康脑：多巴胺受体受到持续稳定的激健康脑：多巴胺受体受到持续稳定的激动动静态： 多巴胺能神经元以不依赖运动的3-6Hz频率张力性放电。 纹状体多巴胺浓度保持稳定。运动： 黒质致密带神经元周期性或暴发性放电。 大量多巴胺释放，但多巴胺转运体重吸收保持纹状体多 巴胺浓度稳定。PD脑：早期脑：早期n残存黒质多巴胺能神经元放电频率基本稳定 纹状体内内源性多巴胺的浓度稳定降低n外源性多巴胺能替代治疗 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 残存神经元保持了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。 纹状体外源性多巴胺的浓度稳定n结果： 虽然多巴胺能药物血药浓度的脉

4、冲样波动 多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度稳定 多巴胺受体受到稳定的激动 症状改善是稳定持续的PD脑：晚期脑：晚期n残存黒质多巴胺能神经元放电频率不稳定 纹状体内内源性多巴胺的浓度不稳定降低n外源性多巴胺能替代治疗 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 残存神经元丧失了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。 纹状体外源性多巴胺的浓度随血药浓度脉冲样波动n结果： 多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动 多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度随之脉冲样波动 多巴胺受体受到脉冲样的激动。 症状改善是波动性左旋多巴治疗左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏多巴胺缓冲机制破坏纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动纹状体多巴胺

5、浓度随血药浓度波动 早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定。 晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动。 如何治疗左旋多巴相关的运动并发症如何治疗左旋多巴相关的运动并发症n稳定黑质纹状体突触的多巴胺浓度 多巴胺的合成、储存、释放、重吸收能力： 由PD病理进程决定退行性变过程的逆转神经再生 治疗？ 外源性左旋多巴替代治疗的脉冲样刺激可加重损伤改 进给药模式持续性给药 左旋多巴替代治疗：保持左旋多巴血药浓度的稳定延长半 衰期/持续给药改进给药模式持续性给药 直接、稳定的激动黑质纹状体突

6、触的多巴胺受体 延长外源性多巴胺受体激动剂半衰期多巴胺受体激动 剂浓度稳定延长半衰期/持续给药改进药物代谢动 力学剂末现象的定义剂末现象的定义一剂多巴胺能药物是PD症状显著改善的时间趋于缩短，患者服一剂多巴胺能药物后通常不足4小时PD症状即再度出现，再服一剂则症状缓解 异动症临界点有效临界点早期剂末现象2小时小时剂末现象是症状波动的开始剂末现象是症状波动的开始各阶段多巴胺能药物并发运动波动的特点初期清晨少动剂末现象中期剂量峰（或“开”期）异动症双相异动症“关”期肌张力异常晚期延迟的“开”期无“开”期“开/关”现象冻僵足引起患者注意的症状波动引起患者注意的症状波动1.下列三症状波动者占75.2%

7、 震颤、临晨动作缓慢、焦虑2.下列三症状波动者占78.7% 晚间动作缓慢、情感障碍、无力3.下列三症状波动者占93.3% 平衡差、动作缓慢、敏捷性降低4.下列三症状波动者占97.5% 麻木、下午僵硬、清晨僵硬5.最后四个症状100% 思维迟钝和缓慢、全身不适、肌肉缓慢的“抽痉”、从椅中起立困难下列主诉提示症状波动开始下列主诉提示症状波动开始l行动迟缓l灵活性降低l平衡障碍l震颤出现l晨僵l无力l清晨动作迟缓l从椅子起立困难l发音变低调l 思维迟钝l 十分焦虑和情感障碍l 疼痛l 肌肉痉挛l 胸闷气短、心前区不适九项症状筛查剂末现象问卷九项症状筛查剂末现象问卷1.震颤（手部、上肢或下肢等）2.动

8、作缓慢（行走、吃饭或穿衣）3.情绪变化4.身体任何部位僵硬（上肢、下肢等）5.疼痛/酸痛6.灵活性减低（钮扣、写字等困难）7.情绪低落/思维迟钝8.焦虑/惊恐发作9.肌痉挛症 状是否出现 该症状常在再次服药后症状缓解是 否 是 否十九项症状剂末现象筛查问卷十九项症状剂末现象筛查问卷症状 是否出现该症状常在再次服药后症状缓解1.震颤2.构音困难3.焦虑4.多汗5.情绪障碍6.乏力7.平衡出问题8.动作缓慢9.灵活性减退十九项症状剂末现象筛查问卷十九项症状剂末现象筛查问卷症状 是否出现该症状常在再次服药后症状缓解10.麻木11.全身僵硬12.惊恐发作13.情绪低落/思维迟钝14.难受的不适感15.

9、肌肉常痉挛16.难以从椅子上站起17.忽冷或忽热感18.疼痛19.酸痛持续性多巴胺能刺激（CDS）持续性多巴胺能刺激（持续性多巴胺能刺激（CDS）n概念： 延长多巴胺能药物的半衰期或者改进多巴胺能药物的给药模 式，提供更加持续的多巴胺受体刺激。n概念的核心 优化多巴胺能药物的药物代谢动力学 使纹状体多巴胺浓度保持基本稳定 使纹状体多巴胺受体受到持续激活n治疗策略目标 预防/延迟运动并发症的发生 改善/逆转已经出现的运动并发症实现实现CDS的方式方式分类分类方式方式具体方法具体方法左旋多巴类左旋多巴类小肠内或静脉持续输注左旋多巴小肠内或静脉持续输注左旋多巴左旋多巴左旋多巴/卡比多巴凝胶卡比多巴凝

10、胶左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂/COMT抑制剂抑制剂复方多巴复方多巴/恩他卡朋或托卡朋恩他卡朋或托卡朋STALEVO多巴胺受体类多巴胺受体类长半衰期多巴胺受体激动剂口服长半衰期多巴胺受体激动剂口服罗匹尼罗、普拉克索罗匹尼罗、普拉克索短半衰期多巴受体激动剂持续性皮下注射短半衰期多巴受体激动剂持续性皮下注射阿朴吗啡皮下注射泵阿朴吗啡皮下注射泵多巴受体激动剂皮肤贴剂持续释放系统多巴受体激动剂皮肤贴剂持续释放系统罗替戈皮肤贴剂罗替戈皮肤贴剂外科手术类外科手术类脑深部电刺激器脑深部电刺激器STN-DBS肠内持续灌注左旋多巴肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶卡比多巴凝胶 duodopa是左旋多巴/

11、卡比多巴复合凝胶 输注系统。通过胃造瘘，将输注管经十二指 肠置入上段小肠，可调节的输注泵可以精确 调节输注速度，以稳定的速度输注药物凝胶 进入小肠吸收。左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂/COMT抑制剂抑制剂n能否通过口服左旋多巴的方式实现CDSn研究提示： 多次口服左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂可 以产生比较稳定的血药浓度 关键是每个剂量的间隔时间要规律并且间隔较小。口服长半衰期多巴胺受体激动剂口服长半衰期多巴胺受体激动剂n多巴胺受体激动剂的作用不受黑质多巴胺能神经元退行性变的影响n规律服用长半衰期多巴胺受体激动剂或者持续性给予短半衰期多巴胺受体激动剂可以实现CDSn预防和延迟运动

12、并发症的研究证据居多n对中晚期运动并发症的疗效不够理想实现实现CDS方式比较：左旋多巴类方式比较：左旋多巴类n静脉或肠内输注左旋多巴： 可产生稳定的左旋多巴血药浓度 可严重波动疗效显著 操作困难，并发症多，依从性差n左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂口服 延长左旋多巴半衰期，减少血药浓度的波动 在一定给药模式下可模仿持续肠道输注方式的药物代 谢动力学 方便、依从性好。实现实现CDS方式比较：多巴胺受体激动剂方式比较：多巴胺受体激动剂n长半衰期多巴胺受体激动剂口服： 应用方便，可延迟/治疗运动并发症 适合早期患者 单药对晚期运动并发症疗效不理想n阿扑吗啡持续性皮下注射： 对晚期患者效果显著，

13、特别是突然的关期发作 费用昂贵，局部皮疹反应多 不易被早期患者接受，难以实现预防和延迟运动并发症的作用n罗替戈汀经皮给药： 给药方便，疗效确实，依从性好 仅为初步研究证据COMT抑制剂抑制剂与L-dopa代谢代谢 3-OMDCOMT-1L-dopaDDC-1DAL-dopaDACOMT-1HVACOMT-13-MTDOPACDDCMAO-1MAO-1外周外周血脑屏障血脑屏障中枢中枢COMT抑制剂：背景抑制剂：背景n在外周，L-dopa在多个环节被COMT降解 肠道： L-dopa被分解成3-OMD 肝脏：吸收的L-dopa被COMT进一步分解 通常仅有5%-10% L-dopa透过BBBn在脑

14、内， L-dopa和DA都可被COMT降解 COMT抑制剂：第二代抑制剂：第二代l用吸电子集团（硝基最佳）取代儿茶酚中的羟基 - Nitrocatechol-type second-generation COMT inhibitors - Nitecapone、Entacapone、Tolcapone、Nebicapone、 BIA 3-335l选择性高、结合力强、口服制剂l动物实验：使L-dopa血浓度升高，3-OMD降低 - 托卡朋(tocapone,答是美) 外周和中枢COMT双重抑制，作用强，时间长，肝脏毒性，第 二线(ANN practice paremeter,2006) -恩他卡

15、朋(entacapone) 外周COMT抑制，作用较弱，时间较短，第一线 -Nebicapone、BIA3-335：作用较强、时间较长的外周COMT抑制剂COMT抑制剂的概况抑制剂的概况lTolcapone:1997美国和欧洲上市lEntacapone:1998欧洲上市，1999美国/加拿大上市lNebicapone:临床实验中lNitecapone、CGP28014:为开发成PD药 药动学共性l重复给药无血浆累积效应l单次给药与频繁多剂量给药药动学相似lTolcapone和Entacapone与年龄无关lNebicapone在老年患者的利用度更高（与年轻的健康对照者相比）对对L-dopa的药

16、效学的药效学l50-200mg范围，剂量依赖的增加L-dopa AUCl超过200mg不增加L-dopa的全身利用度，原因： - 对COMT的过强抑制时， L-dopa的其他代谢途径代偿性增强 - 与L-dopa竞争大的中性氨基酸载体，两者竞争性吸收lCOMT抑制剂增加时， L-dopa的Tmax增加l对L-dopa Cmax的影响健康人群 - Tolcapone增加；Entacapone降低15%； nebicapone降低7-19%意义（降Cmax ，升AUC）：减轻剂峰异动，增加耐受性；减轻脑中DA水平波动，减少运动并发症COMT抑制剂：毒性和安全性抑制剂：毒性和安全性副作用-共性lDA

17、能强化：异动症、恶心、头晕、直立位低血压、呕吐、厌食、睡眠障碍、嗜睡、幻觉lDA无关：腹泻（Tcolcapone最严重）、头痛、腹痛、尿脱色（ Tcolcapone和Entacapone均有）肝毒性lTcolcapone - 三期临床阶段报道13%，上市后几例严重肝毒性、致死性暴发性肝炎以 及恶性综合征报道 - 1998年欧盟和加拿大退市，近期在欧盟27国上市，严密监测中；美国一 直严密监测中lEntacapone -三期临床和上市后无严重肝损害报道，肝酶升高罕见，无限制使用对对L-dopa药动学和药效学的影响药动学和药效学的影响l延长L-dopa半衰期50-75%l增加L-dopa AUC

18、30-45%l增加L-dopa的谷浓度l使外周3-OMD降低55-60%l对L-dopa药动学的影响不受PD严重程度及年龄的影响l对14项研究，2566例接受COMT-I治疗的循证荟萃分析（Cochrane meta-analysis）l比较Tcolcapone VS Entacapone的疗效和安全性l两个COMT-I均明显优于对照组lTcolcapone的疗效（开期、关期、停药等指标）约比Entacapone 高一倍l安全性：肝毒性需监测l建议： Entacapone疗效不佳（抵抗）者，可用TcolcaponeEvidence-based Efficacy Comparison of To

19、lcapone and Entacapone as Adjunctive Therapy in Parkinsons Dn左旋多巴/卡朋多巴/恩他卡朋口服（1次/3h） 获得与持续小肠输注方式类似的药物代谢动力学曲线。n左旋多巴/卡朋多巴/恩他卡朋联用口服在一定的剂量和间隔下是一种方便可靠的CDS方式StalevoTMnCarbidopa/levodopa/entacapone (12.5/50/200mg)tabletsnCarbidopa/levodopa/entacapone (25/100/200mg) tabletsnCarbidopa/levodopa/entacapone (37

20、.5/150/200mg) tabletsStalevoTM 50StalevoTM 100StalevoTM Double-Blind Trial of Levodopa/Carbidopa/Entacapone VersusLevodopa/Carbidopa in Early Parkinsons DisecaselRCT研究，39wl需要接受L-dopa治疗的PD患者lLCE 100/25/200mg, tid VS LC 100/25,tidlLCE组运动功能、日常生活能力较LC组有明显改善（p0.05）l运动并发症没有增加40.035.030.025.020.015.0 0 10

21、5 20 15 25 30 40 珂丹与复方左旋多巴合用的结果珂丹与复方左旋多巴合用的结果运动波动患者 - 延长开期 - 减少关期 - 减少L-dopa剂量 - 中度改善UPDRS运动 评分和ADL - 改善临床总体印象评分 - HRQOL评分的不一致 性改善无运动波动患者 - 改善UPDRS中日常 活动评分 - 改善HRQOL - 减少L-dopa剂量 - 在有些研究中改善 UPDRS运动评分PD治疗方案选择治疗方案选择65岁，认知障碍I.复方左旋多巴II.复方左旋多巴+COMT或多巴胺激动剂、MAO-B运动并发症运动并发症 症状波动(剂末、延迟“开”，无“开”，不可预测“关”) 异动症(剂

22、末、剂峰、双相)(舞蹈、投掷、肌张力障碍分型) 症状波动的处理 增加半衰期长的DA受体激动剂或转换DA激动剂(缓冲血浓度波动) 加用COMT/MAO-B抑制剂(以减少L-DOPA破坏，单剂提高0.5-1h，每天90分钟) 换用复方左旋多巴控释片(增量20%-30%) 左旋多巴水溶剂(严重关期、皮下阿朴吗啡、微量泵入左旋多巴，DA激动剂lisuride，手术) 维持总量，增加服药次数(增加运动障碍加重风险)(调整蛋白饮食，服药时限，减少摄入量，重新分配) 异动症处理 减少复方左旋多巴，增加服用次数(减量重要) 减量多巴，加用DA受体激动剂 减量多巴，加用COMT(初期加重) 停用控释片，避免累积

23、效应 金刚烷胺，100mg，3/日，2/3控制，维效6月 水溶性制剂，持续输入相关问题相关问题1.异动症分级量表Goetz左(1994)，四个量表(行走，杯子饮水，穿衣，系扣)，严重程度分级(0-4)2.剂末肌张力障碍相关性疼痛(易误,椎间盘，手术部位)3.剂峰异动(1-2h，舞蹈、投掷) 中间剂量异动症、双相异动、剂末或剂初、舞蹈+肌张力障碍 剂末异动：服药周期后期、区别剂末、剂峰异动意义、前增4.激动剂药除阿朴吗啡外，单独应用不出现或轻微异动5.大多运动波动，首先出现为“剂末现象”6.肉类饮食，开启延迟，药效消失，开关的突然性，预警7.长时效应消失，多巴胺储存“囊泡”，效应消失，赖以可靠的

24、胃肠吸收稳定的血浓度，血浆L-dopa半衰期仅1h，很难达到稳态浓度8.外科治疗的主要指征，严重的运动波动，严重异动9.L-Dopa抵抗:凝固步态，姿势反射跌倒，言语吞咽困难10. 临床：运动减少型运动障碍(运动不能，强直)-运动障碍病分类 运动增多型运动障碍(震颤、舞蹈、阵挛)11.低于50岁年轻患者应行铜兰蛋白检查完成鉴别12.大于50岁以上人群，帕金森1%(流行病学)，5%-10%PD发病40岁13.平衡最大疗效和最小不良反应间平衡14.帕金森-高热综合征，等同于神经镇静剂恶性综合征，左旋多巴、多巴协同药突然撤停会诱发15. 无最大剂量：年轻患者最好600mg/d，需高于此剂量，可合用协

25、同药16. 早期应用多巴胺能协同剂，伴或不伴有左旋多巴，治疗后3-5年发生运动障碍的概率下降30%，但单药治疗1-2年，很难获良效17. 年轻起病，更易发生运动波动18. 多巴胺协同较左旋多巴更易产生幻觉、直立性低血压、意识错乱19. 特定剂量的左旋多巴需4-8周达到最大疗效20. 青少年20岁，小剂量反应明显，肌张力异常表现异常-注意鉴别多巴反应性肌张力障碍21. 没有药物减缓病情进展，没有药物可使病情恶化，治疗三阶段：早期：很好控制；中期：运动波动；晚期：跌倒、痴呆、无效22. 多潘立酮(吗丁啉)：10-20mg，2/日，外周多巴胺能拮抗剂，减少恶心，高剂量导致中枢性多巴胺能阻断，Q-T延

26、期，禁用甲氧氯普胺、丙氯拉嗪-中枢性多巴胺活性阻断23. 紧张状态下，即使服用较大剂量的左旋多巴，静止性震颤突加重。年轻患者，左旋多巴治疗震颤没有达到满意疗效，考虑加用抗胆碱药物，安坦在老年病人可导致认知功能减退，诱发精神症状24. 多巴胺协同剂一种不满意，可换用另一种协同剂；轻微的踝关节水肿是协同剂常见的不良反应；多睡或突然入睡可以发生在任何多巴胺能治疗，尤在普拉、罗匹尼罗25. 突然发生的严重的或不可预测的“关”，阿朴吗啡急救有效，为吗啡提取物，属多巴胺协同药，非阿片剂。与多巴胺一样有效，同样的不良反应。皮下注射，5-10min起效，维持1h。 剂量个体差异：起：3-5mg/d，增：每5天

27、增加5mg/d；维持：20-90mg/d；最大：100mg/d；合用：吗丁啉，次数：5次，皮下泵入26.珂丹应用a.添加治疗PD，PD治疗的剂末(0.2/片),每次同时服用100-200mg(1:1)b.禁忌：肝功不全，嗜铬细胞瘤c.非选择性MAO-A、MAO-B抑制剂联合应用：注意调整左旋多巴，DA激动剂剂量(异动、血压)，停药应缓撤，NMS报告；嗜睡、发作性入睡影响驾驶及机械操作；慎用于MAO抑制剂、三环类、去甲肾再摄取抑制剂，与选择性MAO-B抑制剂司来吉兰合用，10mg/27. 非运动症状的波动与运动症状的波动密切相关非运动症状非运动症状(NMF)频率频率%关期中频关期中频率率%焦虑焦

28、虑6688大汗大汗6459思维迟缓思维迟缓5863乏力乏力5676静坐不能静坐不能6463易激惹易激惹5288幻觉幻觉u 运动波动u剂末现象u“迟开”或“不开”u“开关”现象u 运动障碍u剂峰异动u双相异动u“关期”肌张力障碍u非运动症状u焦虑、不安、易激惹u麻木、疼痛、出汗u热感、冷感、乏力u情绪变化、昏睡u思维迟缓u尿急28.运动与非运动并发症左旋多巴左旋多巴-治疗的治疗的“双刃剑双刃剑”n左旋多巴已成为为帕金森病治疗的“金标准”n左旋多巴在改善帕金森病症状的同时，可能诱发运动并发症剂末现象的定义剂末现象的定义一剂多巴胺能药物是PD症状显著改善的时间趋于缩短，患者服一剂多巴胺能药物后通常不足4小时PD症状即再度出现，再服一剂则症状缓解 异动症临界点有效临