变更管理规程

1、变更管理规程文件编号：SMP-QA-029文件版本号：01执行日期：目 录1目的22适用范围23定义24职责25内容26参考文献77相关附件78相关记录79变更记录7分发清单（共21份）：常务副总经理1份、质量部1份、QA1份、QC1份、采供贮运部1份、采购1份、仓储1份、工艺技术部1份、验证室1份、工艺优化室1份、生产部1份、普通冻干1车间1份、粉针1车间1份、肿瘤冻干车间1份、固体车间1份、输液1车间1份、水针1车间1份、激素冻干车间1份、设备工程部1份、人事部1份、行政部1份。颁发部门：质量部起草人起草人审核人审核人批准人职位质量部QA主管质量部QA主任质量部经理生产部经理质量管理负责人

2、姓名戴琨陶旭罗毅兴向洪友汪若跃签名日期1 目的规范变更控制程序，对变更带来的影响预先充分评估，尽量降低风险，使变更对产品质量的影响在可控范围内。2 适用范围适用于公司药品生产过程中一切可能影响产品质量或重现性的变更。类型包括但不限于：原辅料的变更、包装材料的变更、处方的变更、生产工艺的变更、生产环境（或场所）的变更、质量标准的变更、检验方法的变更、有效期，复检日期，贮存条件或稳定性方案的变更、验证的计算机系统的变更、厂房，设备的变更、公用系统的变更、产品品种的增加或者取消、清洁或消毒方法的变更。3 定义变更控制：是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的

3、变更进行审核的一个正式系统。其目的是为了使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动并对其进行记录。4 职责4.1 质量部负责变更控制的管理、跟踪检查，负责收集整理变更文件和记录。4.2 质量部QA负责变更中与注册、质量标准文件、质量管理规程、相关人员培训工作的执行。4.3 质量部QC负责变更中涉及检测、QC文件制定与修订、相关人员培训工作的执行。4.4 生产部负责变更中生产操作、生产相关文件制定与修订、生产人员培训工作的执行。4.5 工艺技术部负责变更中验证或确认、验证人员培训工作的执行。4.6 设备工程部负责变更中设备调校、维护，与设备相关文件的制定与修订，设备人员的培训工作的执行。4.7 人

4、事行政部负责变更中人员、培训支持。4.8 采供贮运部负责变更中所需物料的采购、贮存、发放，供应商管理，与采供贮运相关文件的制定与修订，人员培训工作的执行。4.9 各部门负责人负责变更的审核与确认。4.10 质量管理负责人负责审核和批准所有与质量有关的变更。5 内容5.1 变更的分类5.1.1 根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，将变更可分为重要变更和一般变更。5.1.2 重要变更：对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）以确认变更的合理性。5.1.3 一般变更：对产品的关键质量特性不大可能产生

5、影响，亦不会使生产工艺发生漂移，因而无需主要的开发工具便可批准执行的变更。5.2 变更管理的原则5.2.1 对所有影响产品质量的变更应进行评估和管理。5.2.2 在确认影响产品质量的主要因素为原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等变更时，应进行确认或验证，必要时，应当经药品监督管理部门批准。5.2.3 需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。5.2.4 变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。5.2.5 变更由申请部门提出，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理负责人批准。5.2.6 工艺参数、质量标准、原料、辅料、

6、内包材供应商的变更应符合药品注册管理办法（局令第28号)、己上市化学药品变更研究的技术指导原则（国食药监注（2008）242号文件附件)、己上市中药变更研究的技术指导原则（国食药监注（2011）472号文件附件)、生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则（国食药监注（2005）493号文件附件)等的要求。5.2.7 厂房与设施、关键设备、关键岗位人员的变更应符合药品生产监督管理办法（国家食品药品监督管理局令第14号）规定。5.2.8 变更应经过基于知识和风险的评估，评估是否影响有效期（稳定性考察）、质量（有效性、安全性、稳定性、均一性、经济性）等。5.2.9 变更应根据注册管理办法和已上市化学

7、药品变更研究的技术指导原则等的要求，进行额外的验证、检验、稳定性考察。5.2.10 无菌药品空气净化系统、设备、生产工艺及人员发生重大变更后，应当重新进行培养基模拟灌装试验。5.2.11 变更执行前，应确保与变更相关的文件均已修订，文件均已经过培训。5.3 变更的申请5.3.1 变更由变更的需求部门或变更内容的管理部门填写变更申请表，提出所需进行的变更申请。生产工艺、处方、设备的变更由生产部负责填写；质量标准、检验方法的变更由质量部负责填写；物料供应商的变更由采供贮运部负责填写；公用系统的变更由设备动力部负责填写。5.3.2 变更申请应填写以下内容：申请部门、申请人、申请日期、变更描述、变更理

8、由。5.3.3 变更申请表填表人应为申请部门主管及以上人员，了解变更原因，对变更所涉及内容比较熟悉，有分析变更影响因素的能力，并能准确描述变更情况。5.3.4 申请表填写完毕经申请部门负责人审核、QA审核、质量部审核、分管领导批准后，交质量部QA变更管理员。5.4 变更申请的编号5.4.1 QA变更管理员收到变更申请表后，应确认变更申请表内容符合书写要求，保证表格填写齐全、内容准确、分管领导是否同意变更并对变更进行编号，并登记变更台账。5.4.2 变更编号变更编号格式：BGAAAA-BBCCC变更编号说明：BG代表变更，为变更的汉语拼音首个字母的大写AAAA为变更申请批准当年的年份，用四位数表

9、示BB为变更申请批准当月的月份CCC为当年、当月经批准的变更申请的流水号，从001999。5.5 变更申请的评估和审核5.5.1 QA变更管理员负责召集变更受影响的各部门负责人召开评估会议，对变更项目的必要性、可能导致的风险、效果进行评估；必要时，牵头相关领域的专家和有经验专业人员共同评估，如研发、质量、生产、物料、设备、注册等相关人员共同组成，确定采取哪些行动确保变更在技术上、法规上的合理性，确定变更的可行性。5.5.2 评估前应详细沟通变更内容并记载入变更描述中。5.5.3 评估、审核的内容至少包括：5.5.3.1 评估变更对文件、生产工艺、产品质量、验证、培训、法规、物料、环境、注册、设

10、备等的影响。5.5.3.2 质量部门特别要说明该变更是否启用前需要药品监督管理部门的备案或批准并记录于注册影响中。5.5.3.3 对申请进行客观评价，给出评估结论。5.5.4 质量部对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决，并由质量部将否决意见反馈到申请部门。5.5.5 对于同意的一般变更申请，经评估不需要进行准备工作的，可以通过评估确定变更的执行日期。5.5.6 对于同意的重要变更申请，应按照相应的变更技术指导原则的要求进行变更前的研究、准备工作，确定变更工作计划，必要时可采用风险管理规程内容进行风险分析，以确认变更的达成目标，并于准备工作完成时确定变更执行日期。5.5.7 变更

11、工作计划内容应包括但不限于：工作内容、完成时限、责任部门、责任人、达成目标、工作阶段。5.5.7.1 达成目标应具体规定每项变更工作需要达到的预期效果，内容应清晰明了，不能有歧义；5.5.7.2 工作阶段分为准备工作和执行工作，为每项变更工作所处工作时段，便于变更工作的执行。5.5.8 变更管理员负责评估会议纪要的记录，编制变更评估表。5.6 变更申请的批准5.6.1 在各相关部门评估、审核后，质量管理负责人给出审批意见，并批准或否决变更。5.6.2 对有异议的变更申请评估，必要时质量管理负责人可要求再次进行评估。5.6.3 不批准的变更申请由变更管理员存档，同时将不批准的意见反馈申请部门或申

12、请人。5.6.4 批准进行的变更，变更管理员需在2个工作日内将变更工作计划下发至相关部门负责人处。5.6.5 根据变更计划中内容，各负责部门组织实施，质量部变更管理员负责变更工作实施跟踪。5.7 变更工作培训5.7.1 变更管理员在变更执行工作计划下发后5个工作日内召集变更执行工作相关部门负责人进行变更执行工作培训。5.7.2 变更执行工作培训由变更评估小组委派人员进行，培训人员应了解变更执行工作内容及达成目标要求。5.7.3 变更培训完成后，各部门负责人应了解变更开展工作、工作内容及达成目标。5.8 变更准备工作：5.8.1 制定新的管理制度或标准操作规程。5.8.2 修订现有管理制度或标准

13、操作规程。5.8.3 对员工进行培训。5.8.4 增购设备、仪器前的参数确认。5.8.5 设备、仪器、厂房改造前的施工计划。5.8.6 样品检测。5.8.7 工艺验证研究。5.8.8 进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性作出比较。5.8.9 进行变更后产品的长期稳定性考察。5.8.10 产品生物等效性研究。5.9 变更的备案和批准5.9.1 对于一般变更，可以根据评估结果，由质量部变更管理员填写变更审批表，交QA主任、申请部门负责人审核，质量部经理批准后执行。5.9.2 对于重要变更，质量部变更管理员填写变更审批表，对准备工作完成情况进行确认和评价，提出执行的意见或建议

14、，交原变更评估人员审核后，交质量管理负责人批准。5.9.3 变更批准应至少提供以下信息：5.9.3.1 准备工作产生的所有支持数据。5.9.3.2 变更需要的其他文件和信息。5.9.4 部分变更需客户同意或药品监管部门批准，在变更评估、批准时，应把客户同意或监管部门的批准作为前置条件。5.9.5 准备工作结果如不符合达成目标，变更管理员应通报变更评估小组成员，由变更评估小组重新评估对准备工作内容进行修订或增加准备工作，修订后应进行再评估。5.9.6 准备工作未完成的，不得开启变更执行的审批工作。5.10 变更跟踪、评价和实施5.10.1 变更批准后，各相关部门依照变更工作计划，变开展变更执行工

15、作。5.10.2 变更管理员负责对各部门变更执行工作计划的完成情况进行追踪，填写变更执行评价表。5.10.3 变更管理员对变更执行工作完成后变更涉及产品批号及处理进行详细描述，并对变更执行情况进行评价，评价执行工作完成情况是否符合达成目标，以及对产品质量或质量管理体系产生影响。5.10.4 变更执行情况：一般变更，经变更部门负责人、QA主任、质量受权人评估后交质量部经理终审；重要变更，经原变更评估小组人员评估后交质量管理负责人终审，确认是否关闭变更或进行变更工作内容调整。5.11 变更的反馈与回顾评估5.11.1 变更管理员应将变更申请、变更批准、变更实施的情况及时反馈相关部门负责人。5.11

16、.2 变更管理员负责在变更实施后应对变更效果进行评估，形成变更回顾报告，经QA主任、质量部经理确认后，报告质量管理负责人、质量受权人和涉及部门。5.11.3 回顾报告中有无因为此变更所导致的偏差或OOS，如有，确认是偶然因素所致还是新流程存在某种缺陷，制定改进计划。5.11.4 回顾半年内变更执行情况，有无偏移变更要求的现象发生。5.11.5 重要变更项目的经验分享与回顾，有哪些收获和哪些有待改进的地方。5.12 变更失败处理5.12.1 如出现变更失败，应首先对变更涉及产品进行控制，限制流通，并对其进行评估，确定产品的内在质量安全。5.12.2 变更失败处理的所有记录应在处理结束后交质量部变

17、更管理员，由变更管理员召集变更评估小组进行变更失败处理效果评估，确保变更失败控制在可接受范围。5.12.3 对变更失败的影响必要时可由变更评估小组按照纠正和预防措施管理规程内容启动CAPA程序。5.13 变更关闭5.13.1 变更关闭分为以下两种情况：5.13.1.1 评估判定为不可接受变更，关闭变更。1) 由评估小组确认为不可接受变更，经质量管理负责人批准后关闭变更。2) 经质量管理负责人批准为不可接受变更，关闭变更。3) 经评估小组及质量管理负责人评估均确认为可接受变更，但执行过程中部分项目难以执行时，经质量管理负责人最终确定停止执行变更后，关闭变更。5.13.1.2 被拒绝的变更由质量部

18、归档保存，同时质量部应以书面的形式通知变更评估小组，并说明不被批准的理由。5.13.1.3 所有变更方案按照既定要求执行完毕，且符合既定的接受标准的情况下，由QA主任、质量部经理、质量受权人审核后，质量管理负责人批准后关闭变更。5.13.2 部分变更可能会持续长期进行，比如药品有效期考察，对此类变更应制定周期性变更执行效果评价，以保证变更执行的持续有效。5.13.3 变更执行情况内容应作为变更的附件档案存档长期保存。5.13.4 变更所涉及执行措施、文件、行动、评估完成前，不能关闭变更。5.14 备案或通知相关方5.14.1 如需要向药政机构备案的，应该在相关工作完成后15日内向药政机构备案。

19、5.14.2 如需要通知相关方的，应该在相关工作开展15日内将变更内容通知相关方。5.15 变更台账质量部变更管理员建立变更台账，以便于对变更进行统计及管理。6 参考文献药品生产质量管理规范（2010年修订）7 相关附件变更流程图（SMP-QA-029FJ01）8 相关记录8.1 变更申请表（SMP-QA-029JL01）8.2 变更申请评估表（SMP-QA-029JL02）8.3 变更审批表（SMP-QA-029JL04）8.4 变更执行评价表（SMP-QA-029JL05）8.5 变更台账（SMP-QA-029JL06）9 变更记录版本号执行日期变更原因002012.10.15新增。01N

20、/A1、修订变更申请表，增加质量部及分管领导审批2、修订变更申请评估表，删除影响范围中“质量保证体系影响”，新增“设备”影响，变更工作计划增加“达成目标”；3、修订变更审批表，增加质量受权人评价；4、修订变更执行评价表，增加质量受权人评价。5、删除研究工作评估表（SMP-QA-029JL03）。 附件编号：SMP-QA-029FJ0100变更流程图变更申请人提出变更申请变更部门审核分管领导审核质量部审核，编号登记 变更评估小组进行变更评估 是质量管理负责人批准是是否需要客户同意或监管部门批准否是否征得客户同意或监管部门批准质量管理负责人或质量部经理批准变更是否实施部门实施变更不接受重新评估并作出处理意见不接受评估小组评估实施后效果接受变更管理员关闭变更 页号： 1 / 1变更申请表记录编号：SMP-QA-029JL01记录版本号：01申请部门申请人申请日期变更描述变更理由