不同分子亚型乳腺癌的临床特征及预后分析

1、不同分子亚型乳腺癌的临床特征及预后分析陈辉亚，张献全【摘要】目的 探讨不同分子亚型乳腺癌的临床特点以及预后。方法 收集重庆医科大学 附属第二医院2009年1月至2013年12月收治的472例乳腺癌中有完整临床病历和随访资 料的可手术女性乳腺癌344例，根据雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、和人表皮生长 因子受体2 (HER-2)的表达情况将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达 型和三阴性型4个类型，分析发病年龄、绝经状态、肿瘤大小、肿瘤分期、病理类型、组织 分级、淋巴结转移、脉管侵犯、手术方式、新辅助化疗、辅助化疗、远处转移、靶向治疗(曲 妥珠单抗)和预

2、后的差异及影响预后的因素。结果 Luminal A型205例(59.5%)、Luminal B型30例(8.7%。Her-2过表达型20例(5.8%)和三阴性型89例(25.8%)o各分子亚型 在年龄、绝经状态、肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结转移、脉管侵犯、手术方式、新辅助化疗、 辅助化疗、远处转移的差异均无统计学意义(P>0.05),在组织分级、病理类型、靶向治疗 的差异有统计学意义(PV0.05)。对各分子类型转移部位差异进行Fisher确切概率计算， 提示Luminal B型、三阴性型转移率较其他类型高，分别为63.3%、24.7%,其中以骨转移 最为常见，但各分子类型转移部位的差异无

3、统计学意义(P=0.305>0.05)。采用Kaplan- Meier分析结果显示，各分子亚型之间总生存率有统计学意义，其中Luminal B型、三阴性 型乳腺癌患者总生存率最低(P=0.029<0.()5),各分子亚型之间无病生存率差异无统计学意 义(P=0.410>0.05) o单因素、多因素分析结果显示肿瘤分期、脉管侵犯是影响乳腺癌患 者总生存率和无病生存率的独立预后因素。结论不同分子亚型乳腺癌的临床病理不同， 其中luminal B型、三阴性型乳腺癌预后较差，因此，明确以上两类乳腺癌患者的危险因素 对积极预防具有重要的意义。【关键词】乳腺癌：分子亚型：临床特征：预后C

4、linical Characteristics and Prognosis analysis of Different Subtypes of Breast CancerAbstract Objective lb investigate the clinical characteristics and prognosis analysis of different breast cancer molecular subtypes Methods Clinical data of 344 patients with histopathologically confirmed resectable

5、 breast cancert treated in the second affiliated hospital of Chongqing medical university from Jan. 2009 to Dec. 2013, were collected and analyzed in this study. Their molecular subtypes were categorized as luminal A, lumihal B, Her-2 over-expressing and triple negative subtypes based on detection o

6、f ERr PR, Her-2 expression. The correlation of prognosis of different molecular subtypes with age, menopausal status> tumor size, tumor stage, pathological type > histologic grade» lymph node status surgical approach , neoadjuvant chemotherapyt adjuvant chemotherapy, distant metastasis .a

7、nd targeted therapy(Trastuzumab) was analyzed . Results Among the 344 cases, luminal At lumihal B, Her-2 over-expressing and triple negative subtypes breast cancer accounted for 205 cases (59.5%), 30 cases (8.7%), 20 cases (5.8%) and 89 cases (26%) . There were no statistically significant differenc

8、es among different molecular subtypes regarding the age, menopausal status> tumor size, organization classificationt lymph node status, surgical approach , neoadjuvant chemotherapy, postoperative chemotherapy» and distant metastasis. Fisher exact calculation differences of etastatic sites fo

9、r each type of molecule , suggesting Luminal B , triple negative transfer rate than other types , respectively 63%、25%, the most common sites of metastases to bone mctastases,but no statistically significant differences (P=0.305 >0.05) , Kaplan-Meier method was used to analyze the survival progno

10、sis of different molecular subtypes, showing 1-year overall survival rate and 1-year overall survival rate of Luminal B , triple negative subtype were the lowestt with a statistically significant difference(Lug rank test, P<0,05). univariate and multivariate analyses showed that organization clas

11、sification and pathological type were independent prognostic factors affecting both DFs and OS. Conclusions different subtypes of breast cancer have different etiologies. Luminal B and triple negative subtype have a poor prognosis among of them. Identifying which risk factors for luminal B and tripl

12、e negative tumors has important implications for prevention of these more aggressive subtypes.Key words breast cancer; subtypes ;clinical characteristics: prognosis乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一1,据世界卫生组织国际癌症研究中心 (International Agency for Research on Cancer, I ARC)统计，2008 年全球女性乳腺癌新发病例 占全部女性恶性肿瘤发病的22.9%：死亡率占所有女性

13、恶性肿瘤死亡的13.7%2,由于生活 方式、环境等改变，我国乳腺癌的发病率显著增加4。乳腺癌的发病率和死亡率受多种因 素影响，包括：患者年龄、种族、财富和社会地位，以及肿瘤相关因素，如大小、病理分级 和激素受体状态等。随着医疗水平的提高，乳腺癌在预防、诊断、治疗及预后方而有了重大 突破。近年来，对乳腺癌分子分型的研究已成为热点5-14。在第12届St Gallen国际乳腺 癌会议上，根据基因水平确定了一个新的乳腺癌分子分型标准，将乳腺癌分为4个亚型： Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型和三阴性型4个类型11,其中每一个亚型有 特定的分子和临床特征，这将影响其预后和治

14、疗12。本研究旨在分析不同分子亚型患者的 临床特点、生存情况以及预后，为指导临床治疗提供参考。1资料与方法1.1 临床资料收集重庆医科大学附属第二医院2009年1月至2013年12月收治的有完整临床病例和 随访资料的可手术女性乳腺癌344例，10例病人失访，失访率2.9%,年龄25-88岁(中位 年龄50岁)，所有患者均接收手术治疗，并根据情况予以放化疗。1.2 纳入标准有完整的临床资料的女性患者，包括一般情况、病理诊断、治疗方案和生存情况等： 有完整的随访资料，包括首次复发时间、部位、以及治疗方案、死亡时间；有免疫组化结果， 包括ER、PR、HER-2/CerbB-2；不合并其他恶性肿瘤病史

15、。13定义免疫组化肿瘤细胞染色阳性细胞在10%以上者判定为ER、PR阳性，HER-2免疫组化 染色。或(+ )被判定为阴性，(+-H-)被判定为阴性，HER-2免疫组化染色(+)予以剔除， 未纳入分析。根据患者受体表达情况将乳腺癌分为4个亚型：ER阳性和/或PR阳性和 HER-2阴性定义为导管A型(luminal A型)；ER阳性和/PR阳性和HER-2阳性定义为导管 B型(luminal B型)；ER和PR阴性，HER-2阳性定义为HER-2过表达型；ER、PR和HER-2 均阴性定义为三阴性。无病生存时间(disease free survival, DFS)为手术后的第1天至首次出 现复

16、发或转移的时间，总生存时间(overall survival)为手术后的第1天至任何原因死亡的时 间。1.4随访所有患者采取门诊复查随访，部分患者采取电话随访，随访时间将手术时间作为起始 时间，随访截止日期为2014年4月30号，随访时间4-64个月，中位随访时间为27个月， 预后评价指标为患者总体生存率。15统计学方法采用SPSS18.0统计软件进行分析。临床资料的描述采用百分比，频数资料组间比较 采用X2检验或者Fisher检验。Kplan-Meier生存曲线进行生存分析，组间曲线比较用 Log-Rank检验，取P<0.05为差异统计学意义。2 结果2.1 不同分子亚型乳腺癌病例的临

17、床特征及病理特点344 例乳腺癌患者中，Luminal A 型 205 例（59.5%）. Luminal B 型 30 例（8.7%）、Her-2 过表达型20例（5.8%）和三阴性型89例（25.8%）。通过各亚组分析344例患者的临床特 征及治疗情况，结果显示：LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、三阴性型平均年龄及 肿瘤平均直径分别为51.6、47.7. 495、50.85岁及2.75、2.54. 2.17. 2.77cm,四组乳腺癌 在组织学分级、病理类型和靶向治疗差异有统计学意义（PV0.05）,其他临床特征的比较中, 四组乳腺癌差异无统计学意义（P>0.0

18、5）。对比四组乳腺癌患者新辅助化疗及术后辅助化疗 方案间，差异无统计学意义（P>0.05）,以葱环类药物治疗为主（表1-2）。表1患者各分子亚型的临床病理特征比较Table 1 Comparison of clinical features among different subtypes of Breast Cancer临床特征LuminalA 型(205 例)LuminalB 型(30 例)HER-2+型(20 例)三阴性型 （89 例）X2P<3514(6.8)4(13.3)2(10)4(4.5)年龄 36-5088(42.9)16(53.3)9(45)40(44.9)5.5

19、410.45>50103(50.2)10(33.3)9(45)45(50.6)必以否101(49.3)20(66.7)10(50)39(43.8)绝经4.6770.19是104(50.7)10(33.3)10(50)50(56.2)新辅否26(12.7)1(3.3)3(15)6(6.7)助化4.310.214L是疗179(87.3)29(96.7)17(85)83(93.3)辅助否7(3.4)0(0)0(0)0(0)3.1950.25化疗是198(96.6)30(100)20(100)89(100)根治术或改良根治158(77.5)28(93.3)15(75)73(82)手术 tT;二扩

20、大根治5.1230.464术或保乳40(19.6)2(6.7)5(25)13(14.6)术其他方式6(2.9)0(0)0(0)3(3.4)浸润性导管癌127(62)19(63.3)18(90)56(62.9)浸润性小病理:25(12.2)3(10)1(5)3(3.4)半那叶癌18.3930.021类型混合型21(10.2)5(16.7)1(5)7(7.9)其他特殊类型32(15.6)3(10)0(0)23(25.8)I61(30)12(40)5(26.3)26(29.2)肿瘤II115(56.7)11(36.7)13(68.4)51(57.3)7 AOQ分期III23(11.3)7(23.3)

21、1(5.3)11(12.4)/.OUVU.JZoIV4(2)0(0)0(0)1(1.1)肿盛-2cm92(453)16(53.3)8(42.1)40(45.5)大小 2-5cm101(49.8)13(43.3)10(52.6)43(48.9)1.1440.985>5cm10(4.9)1(3.3)K5.3)5(5.7)组织 分级I10(4.9)1(3.3)5(26.3)3(3.4)II161(79.3)23(76.7)12(63.2)67(75.3)11.8360.047III32(15.8)6(20)2(10.5)19(21.3)淋巴无转移135(66.5)20(66.7)15(78.9

22、)62(69.7)结转1-339(19.2)5(16.7)4(21.1)16(18)4.770.846移个4-919(9.4)4(13.3)0(0)5(5.6)数>1010(4.9)1(3.3)0(0)6(6.7)远处否199(97.5)29(96.7)20(100)87(98.9)1.1060.658转移是5(2.5)1(3.3)0(0)1(1.1)脉管否189(92.2)27(90)19(95)84(94.4)0.9650.822侵犯是16(7.8)3(10)1(5)5(5.6)靶向是1 (0.5)1 (3.3)6 (30)0 (0)28.9710.000治疗否204 (99.5)2

23、9 (96.7)18 (70)89 (100)采用Fisher确切概率计算。表2乳腺癌患者各分子亚型的临床化疗方案比较Table2 Comparison of clinical chemotherapy among different subtypes of Breast Cancer化疗方式LuminalA型LuminalB型HER-2+ 型三阴性型X2P苞环类133(74.3)19(65.5)9(52.9)61(73.5)紫杉醇类7(3.9)2(6.9)1(5.9)4(4.8)新辅助 化疗意环类+紫杉 醉类22(123)4(13.8)5(29.4)12(14.5)9.340.595伯类7(

24、3.9)1(3.4)1(5.9)1(1.2)其他10(5.6)3(10.3)1(5.9)5(6.0)意环类135(68.2)20(66.7)10(50)61(68.5)紫杉醇类16(8.1)2(6.7)1(5)7(7.9)辅助化 疗意环类+紫杉 醇类25(12.6)3(10)7(35)12(13.5)13.340.269粕类7 (3.5)02(10)3(3.4)其他15(7.6)5(16.7)06(6.8)采用Fisher确切概率计算。2.2 不同亚型乳腺癌患者转移部位情况344例患者中，四个不同分子亚型患转移率分别为19.0%、633%. 15.0%> 24.7%,发 生转移部位的具体

25、情况:骨39例（11.3%）、肝13例（3.8%）、胸壁12例（3.4%）、肺或胸 膜9例（2.6%）、淋巴结5例（1.5%）、脑3例（0.8%）,竹、肺、肝在乳腺癌转移部位中最 常见（表3（表3不同亚型乳腺癌患者转移部位特点Table3 Characteristics of metastatic sites among different subtypes of Breast Cancer转移部LuminalA 型LuminalB 型HER-2+型三阴性型v2八位(39 例)（19 例）（3例）（22 例）xP肺、胸膜脑2(5.1)4(21.1)03(15)15.736 0.30502(10

26、.5)01(5)骨22(56.4)8(42.1)1(33.3)8(40)胸壁7(17.9)2(10.5)1(333)2(10)淋巴结（锁、 颈、腋）2(5.1)01(33.3)2(10)肝6(15.4)3(15.8)04(20)采用Fisher确切概率计算。对各分子分型转移部位进行分析，显示差异无统计学意义（p>0.05）,以计转移多见。2.3 影响预后的单因素分析对可能影响预后的影响因素：发病年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结转移、脉管侵 犯、手术方式、新辅助化疗、辅助化疗、远处转移进行单因素分析，结果显示：5年无病生 存率比较仅肿瘤分期、远处转移、脉管侵犯差异有统计学意义（p<0

27、.05）： 5年总生存率比 较仅手术方式、肿瘤分期、远处转移、脉管侵犯、分子表型差异有统计学意义（p<0.05）o 而其他临床特征5年无病生存率及5年生存率差异无统计学意义（表4）。表4影响乳腺癌预后的单因素分析Table4 Univariate analysis of the impact of breast cancer prognosis例数5年无病生 存率（%）x2P5年生存率 （%）x2P<352487.5100年龄36-5015386.90.730.9995.41.4240.439>5016787.493.4新辅助化否3686.197.20.0430.7940.4

28、940.706疗是30887.394.5否771.4100辅助化疗u1.5950.2220.3960.99933787.594.6根治术或改良根治27487.694.5术手术方式扩大根治1.190.5345.4830.041术或保乳6088.398.3术其他方式977.877.8I10495.29919088.924.4196.321.69肿瘤分期<0.01<0.014264.3278.67IV56080<2cm15691.797.42-5cm16783.893.4肿瘤大小>5cm1782.45.2140.06588.24.8450.079II26386.794.7II

29、I5986.493.1淋巴结转否23288.895.31.8580.2250.4450.603移是10983.593.5否33588.112.4995.2远处转移H0.0067.7550.0477E742.9871.4脉管侵犯否是3192589.75623.541<0.0195.6846.270.034LuminalA型20588.897.1LuminalB 型 HER-2+ 型3076.786.7分子表型20903.4630.3221008.6750.023三阴性 型8986.5912.4 多因素COX回归分析对在单因素分析中对生存率和无病生存率影响有统计学意义的因素进行多因素cox

30、回归分析，结果显示：肿瘤分期、脉管侵犯是影响乳腺癌患者预后的独立影响因素（PV0.05）。 分子类型以LuminalA为参照，提示：LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、三阴性型四 型差异无统计学意义（p>0.05）（表5-6）。表5 影响乳腺癌患者生存率的COX多因素分析BWaldPRR值RR 值 95.0% CI根治术或改良根治术3.1720.205扩大根治术或保乳术-0.1300.0880.7670.8780.371-2.080其他方式1.2762.9160.0883.5810.828-15.482肿瘤分期0.96814.7130.0002.6331.605-4.

31、317远处转移-0.1940.0850.7700.8230.223-3.035脉管侵犯1.22310.1180.0013.3971.599-7.218LuminalA 型2.4850.478LuminalB 型0.6832.3470.1261.9790.826-4.739HER-2+型0.3100.1720.6791.3640314-5.925-三阴性型0.2920.6360.4251.3390.654-2.743表6 影响乳腺癌患者无病生存率的COX多因素分析BWaldPRR值RR 值 95.0% CI肿瘤分期0.96714.4880.0002.6291.598-4.325远处转移-0.20

32、20.0920.7610.8170.222-3.009脉管侵犯1.1759.5470.0023.2381.537-6.8222.5 不同分子亚型乳腺癌患者的生存情况344例乳腺癌患者有19例死亡，其中2例分别死于乙肝肝功能衰竭、蜂窝组织炎。其 中LuminalA型患者死亡7例，LuminalB型患者死亡4例，三阴性型乳腺癌患者死亡8例, HER-2阳性患者在随访期间未出现死亡病例，采用KaplanMeier法分析不同分子亚型乳腺 癌患者的OS和DFS生存曲线显示：Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性和三阴性型 患者的 1、3 年总生存率分别为 100%、96.67%、10

33、0%、95.36%和 98.75%、81.38%、100%、 89.86%,各组生存率差异有统计学意义（LogRank=9.013p=0.029）。1、3年无病生存率分 别为 97.90%. 96.55%、88.66%、91.46%和 85.81%、6748%、88.66%、79.92%,各组无病生存率差异无统计学意义（LogRank=2.881 P=0.410 ）（图1-2）。图1不同分子类型乳腺癌患薯生存曲线图Fig.l Overall survival ellrve of patient with different subtypes of Breast Cancer生存曲线4 4 4

34、4+4 H+H 4+1 H分子衣型H+4+4+H+H +h+ 442!Lumn&BLunnaBlt 自2驾+ LumsA 监 censoredT- Luwa85?-censo-edhe-2*Ti-c«nsored+ TNBCT-censcreoLcr 6 4 求)criiiiiii012243648co72随访时间（月）图2不同分子类型乳腺癌患者无病生存曲线图Flg.2 Disease-free survivall ellrve of patient with different subtypes of Breast Cancer分子表型-miuminalA®T&q

35、uot;1 Luninal3*>田2不-riTNeC-4- LuninalA V c cnsorodT-censoredFfK-2*5i-cen8or0a -4 TNBC ccnsarod随访时间（月）无病生存要求)3 讨论随着分子生物学的不断发展，研究者逐渐认识到：即使病理形态相同的乳腺癌，由于分 子遗传学的改变，在分子水平上高度异质，导致肿瘤的预后和治疗可能存在差异，所以既往 以肿瘤的组织特征进行病理诊断和临床治疗，以及以临床分期来预测肿瘤复发转移，已经不 能完全适应肿瘤学的研究发展。美国斯坦福大学Perou等6采用基因微阵列技术将乳腺癌分 为 5 个亚型:Luminal A、Lum

36、inal B. Normal-likex HER-2 阳性型及 Basal-like 型。许多学 者提出并验证不同的分子亚型在治疗的反应和预后上存在显著差异6.13, 16-17。但由于费 用昂贵以及对乳腺癌的基因检测方法尚无有统一的标准等原因，在临床上难以广泛应用。目 前，临床上根据免疫组化检测ER、PR、HER-2的表达进行简单的分类,将乳腺癌分为Luminal A、Luminal B、HER-2过表达型、三阴性型。本研究对不同分子亚型进行临床特征以及生 存分析，以推测预后和临床治疗提供理论依据。本研究中，Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型和三阴性型所占比例分别

37、为 59.5%、8.7%. 5.8%、26%, HER-2过表达型所占比例与国内两位学者袁中玉18和张慧明 19研究中的23.2%、12.5%相比偏低，分析其原因可能与本研究中未纳入的HER-2 (+) 未进行荧光免疫原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)有关。不同分子亚型乳腺癌的临床特征不同，本研究显示各分子亚型患者在病理类型、组织 分级有明显差异，但肿瘤大小、肿瘤分期和淋巴结转移无明显差异。研究显示，中位发病年 龄为50岁，Luminal A型乳腺癌患者发病年龄相比较偏大，三阴性型乳腺癌(Triple negative breast c

38、ancer, TNBC)发病年龄偏年轻，在西方国家，TNBC患者年龄在40岁以下的大约 有7%,少于4%的患者年龄在35岁以下20,这与本研究结果4.4% (4/89)基本一致， Ihen】elandu21研究也证实TNBC患者较其他亚型，年轻患者相对较多。目前许多学者认为 这与BRCA1基因突变密切相关，CLEATOR22等报道TNBC患者约75%为BRCA1相关性 乳腺癌，BRCA1相关性乳腺癌中80%-90%为TNBC,但二者之间的联系与发病机制尚不清 楚，有待于进一步的研究。本研究结果显示，Luminal B型、三阴性型乳腺癌患者复发转移率明显高于Luminal A 型与HER-2过表

39、达型，总生存时间与无病生存时间均偏短，预后较差。乳腺癌的远处转移 也是影响治疗效果的关键因素之一。同时我们在多因素分析结果中显示，肿瘤分期和脉管侵 犯是影响OS和DFS的独立影响因素。HER-2过表达型患者虽复发转移时间较其他类型早, 但其预后较好，这可能与部分HER-2过表达型患者接受赫赛汀(曲妥珠单抗，Trastuzumab) 靶向治疗有关。目前，对于Luminal B型乳腺癌患者预后较差的原因尚不清楚，有研窕显示 ZNF703基因的扩增与Luminal B型乳腺癌及其预后较差有极大的相关性2引，但需进一步 的研究证实。对于TNBC,其作为乳腺癌的一种特殊亚型，对内分泌治疗及抗HER-2治

40、疗 不敏感，化疗是其目前全身治疗的主要手段。虽然愚:环类和紫杉醇类作为辅助化疗已基本达 成共识，但其预后仍然较差，本文研究结果也显示各化疗方案间差异无统计学意义。近年来, 有学者提出，PARP1抑制剂Iniparib可能阻止TNBC细胞的自身修复，从而达到杀灭肿瘤细 胞的目的。O'Shaughnessy等24进行的II期试验探究了 Iniparib联合化疗治疗niTNBC (metastatic triple negative breast cancer)的有效性及安全性，结果显示，联合化疗在提高了 ORR、PFS以及OS,但其随后的HI期临床试验并未改善患者的OS、PFS,因此，需要

41、更 多的大型临床试验来进一步研究晚期TNBC的治疗。在研究中我们还发现，同一分子亚型在组织分级、肿瘤大小、肿瘤分期以及病理类型相 同的情况下，其复发转移率和生存率存在差异。目前，我们还不能明确这种差异是如何导致 的，可能存在目前检测手段尚未能发现的受体等等。因此，虽然目前使用的乳腺癌分子分型 方法在一定程度上反应临床特征以及预后，但是仍不能满足临床工作的需要。开展更多的前 瞻性试验，以更精确的进行乳腺癌亚型分类，指导个体化综合治疗，将是一项重大课题，期 待更多的临床试验结果公布。参考文献1 Alkis N. Durnali AG, Arslan UY, et al. Optimal timin

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