NKT细胞淋巴瘤实用教案

1、症状(zhngzhung)： 该病呈血管中心性浸润，血管损伤破坏，伴组织大片坏死，并与EB病毒密切相关，主要累及鼻腔、鼻咽部、上颚、扁桃体、下咽部和喉部等结外器官，随着病情进展，淋巴瘤组织会播散(b sn)至皮肤、胃肠道、骨髓等可出现噬血细胞综合征等全身症状。第1页/共16页第一页，共17页。发病(f bng)机制u组织组织(zzh)(zzh)形态学形态学uEBVEBVu染色体染色体u基因基因u信号通路信号通路第2页/共16页第二页，共17页。（1）组织(zzh)形态学 NKTCL NKTCL呈高度侵袭性，除去与血管浸润相关，又因肿瘤组织高表达细呈高度侵袭性，除去与血管浸润相关，又因肿瘤组织高

2、表达细胞因子胞因子(TNF(TNF、IFN IFN 及及ILIL等等) )，粘附分子，粘附分子(IFA(IFA一一1 1、VLAVLA一一4 4、ICAMICAM一一1 1和和VCAMVCAM一一1 1等等) )和基质和基质(j zh)(j zh)金属蛋白酶金属蛋白酶(MMP(MMP一一1 1、MMPMMP一一3 3及及MMPMMP一一9)9)，从而实现对基底膜和细胞外基质，从而实现对基底膜和细胞外基质(j zh)(j zh)的催化降解，为血管浸润的催化降解，为血管浸润提供便利，促进肿瘤细胞向周围的侵袭转移。提供便利，促进肿瘤细胞向周围的侵袭转移。第3页/共16页第三页，共17页。（2）EBV

3、相关(xinggun) EBV EBV是人类是人类(rnli)(rnli)淋巴细胞的淋巴细胞的双链双链DNADNA线状线状-疱疹病毒，疱疹病毒，表达有表达有1111种基因产物：种基因产物：6 6种种核抗原核抗原(EBNA1(EBNA1、2 2、3A3A、3 3B B、3C3C和一和一LP)LP)，3 3种潜伏膜蛋白种潜伏膜蛋白(LMP1(LMP1、2A2A、2B)22B)2种小多聚核种小多聚核苷酸苷酸RNA(EBER1RNA(EBER1、EBER2)EBER2)。第4页/共16页第四页，共17页。 EBNA1可激活STAT1信号通路，抑制(yzh)TGF -1通路，经上调survivin抗凋亡

4、。LMP1协同肿瘤坏死因子受体(TNFR)激活NF-KB信号通路，并可活化ERK、JNK、p38及JAKSTAT通路进而激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭，抑制(yzh)细胞的分化、衰老和凋亡，从而促进了肿瘤的发展。第5页/共16页第五页，共17页。(3)染色体 NK NKT T细胞淋巴瘤存在细胞淋巴瘤存在(cnzi)(cnzi)多个染色体的异常，最常见的是多个染色体的异常，最常见的是6q6q缺失，又以缺失，又以deldel（6 6）（）（q21q25q21q25）间断缺失最为常见。）间断缺失最为常见。 非随机性染色体缺失反映了遗传物质的丢失，暗示着该区原有的抑非随机性染色体缺失反

5、映了遗传物质的丢失，暗示着该区原有的抑癌基因在恶变中逐渐失活，加快了肿瘤的发生进程。癌基因在恶变中逐渐失活，加快了肿瘤的发生进程。第6页/共16页第六页，共17页。（4）基因(jyn) 目前，关于NKTCL基因突变的研究(ynji)主要集中在p53、c-kit、Fas、K-ras、p-catenin等原癌基因和抑癌基因。第7页/共16页第七页，共17页。P53:P53: 研究报道研究报道(bodo)(bodo)，约有，约有4545 8383的的NKTCLNKTCL患者中可检患者中可检出出p53p53基因基因 突变，并且约突变，并且约8787的突变出现在的突变出现在5 58 8号外显子区域，号外

6、显子区域，其次是其次是4 4号外显子区域号外显子区域(8(8) )。 不论基因或是蛋白质，不论基因或是蛋白质，p53p53的表达的表达(biod)(biod)在在NKTCLNKTCL均是上调，并且均是上调，并且与其恶性程度呈正相关。与其恶性程度呈正相关。第8页/共16页第八页，共17页。Fas: Fas Fas属于属于(shy)(shy)肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体(TNFR)(TNFR)超家族，与超家族，与FasFas配体配体(FasL)(FasL)结合后形成蛋白复合物死亡诱导信号复合体结合后形成蛋白复合物死亡诱导信号复合体(DISC)(DISC)，激活，激活Caspase-8Caspa

7、se-8，进，进而激活而激活Caspase-3Caspase-3，诱导细胞凋亡。，诱导细胞凋亡。 早期研究显示，早期研究显示，NKTCLNKTCL中中FasFasFasLFasL表达上调表达上调(shn (shn dio)dio)，肿瘤细胞凋亡却并不随之增加，推测该基因的突，肿瘤细胞凋亡却并不随之增加，推测该基因的突变可能引发了抗凋亡作用。变可能引发了抗凋亡作用。第9页/共16页第九页，共17页。（5 5）信号）信号(xnho)(xnho)通路通路在在NKTCLNKTCL，已发现介入肿瘤，已发现介入肿瘤(zhngli)(zhngli)发病的信号通路有：发病的信号通路有：NFKBNFKB信号通路

8、信号通路JAKJAKSTATSTAT信号通路信号通路wntwnt - catenin - catenin（ - - 连锁蛋白）信号通路连锁蛋白）信号通路第10页/共16页第十页，共17页。NF-KBNF-KB信号通路信号通路 研究显示，研究显示，NKTCLNKTCL患者中，患者中，NF-KBNF-KB突变与药物耐药相关，这可能源于其抗凋亡突变与药物耐药相关，这可能源于其抗凋亡作用，并且突变患者的预后显著差于未突变者，提示作用，并且突变患者的预后显著差于未突变者，提示NF-KBNF-KB在在NKTCLNKTCL发生发生(fshng)(fshng)发展过程中起到了重要作用，更为精确的发病机制尚待深

9、入研究。发展过程中起到了重要作用，更为精确的发病机制尚待深入研究。第11页/共16页第十一页，共17页。JAKJAKSTATSTAT信号通路：信号通路： 该通路的异常表达及活化在肿瘤的发生发展中有着重要作用。该通路的异常表达及活化在肿瘤的发生发展中有着重要作用。 Koo Koo等运用高通量测序法对等运用高通量测序法对6565例例NKTCLNKTCL患者进行检测信号通路突变参与了患者进行检测信号通路突变参与了NKTCLNKTCL的发生发展。并且，的发生发展。并且，JAKJAK抑制剂对抑制剂对JAK3JAK3突变的突变的NKTCLNKTCL细胞系作用后引起细胞系作用后引起STAT5STAT5磷酸磷

10、酸化的剂量依赖性下调，细胞活力降低以及凋亡增加。化的剂量依赖性下调，细胞活力降低以及凋亡增加。 该信号通路为靶标的治疗该信号通路为靶标的治疗(zhlio)(zhlio)提供了依据提供了依据第12页/共16页第十二页，共17页。uwntwnt-catenin-catenin信号信号(xnho)(xnho)通路：通路： 其致癌关键在于其致癌关键在于-catenin-catenin降解障碍，积累的降解障碍，积累的 -catenin -catenin与与T T细胞因子细胞因子(TCF)(TCF)或淋巴结增强因子或淋巴结增强因子(LEF)(LEF)结合后进人胞核，导致下结合后进人胞核，导致下游靶基因游靶

11、基因cmyccmyc、CyclinD1CyclinD1等的激活等的激活(j hu)(j hu)而促进肿瘤的发生。而促进肿瘤的发生。第13页/共16页第十三页，共17页。NKNKT T细胞细胞(xbo)(xbo)淋巴淋巴瘤的治疗瘤的治疗 放疗加含左旋门冬酰胺酶放疗加含左旋门冬酰胺酶(L-ASP)(L-ASP)的化疗方案及自体造血干的化疗方案及自体造血干细胞移植后超大剂量化疗显示出较好的疗效，其原理细胞移植后超大剂量化疗显示出较好的疗效，其原理(yunl)(yunl)在于在于LASPLASP可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞

12、缺少必要的氨基酸，使酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使DNADNA、RNARNA及蛋白及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。第14页/共16页第十四页，共17页。参考文献：参考文献：（1 1）黄小银，王靖华）黄小银，王靖华. NK. NKT T细胞淋巴瘤发病机制研究进展细胞淋巴瘤发病机制研究进展J.J.中国肿瘤临床，中国肿瘤临床，20132013，4040（6 6）：）：376-370376-370（2 2）张松松，魏敏，于力）张松松，魏敏，于力. .结外结外NKNKT T细胞淋巴瘤治疗的进展细胞淋巴瘤治疗的进展J. J. 中国实验中国实验(shyn)(shyn)血液学杂志，血液学杂志， 2011 2011，1919（4 4）：）：1075107810751078第15页/共16页第十五页，共17页。感谢您的观看(gunkn)！第16页/共16页第十六