口服降糖药治疗进展

1、口服降糖药治疗口服降糖药治疗2 2型糖尿病的发生型糖尿病的发生q 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷q 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT口服降糖药分类口服降糖药分类q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂磺脲类药物磺脲类药物: :格列吡嗪格

2、列吡嗪 非磺脲类药物非磺脲类药物: :瑞格列奈瑞格列奈q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物: :二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: :罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂: :阿卡波糖阿卡波糖各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位格列奈类格列奈类磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉脂肪脂肪二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/

3、L mmol/L ）空腹空腹 4.4-6.1 4.4-6.17.0 7.07.0 7.0 非空腹非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（% %） 7.5 7.5血压（血压（mmHgmmHg） 130/80- 140/90 130/80- 140/90 体重指数（体重指数（Kg/mKg/m） M25 M27 M27 M25 M27 M27 F24 F26 F26 F24 F26 F26 总胆固醇（总胆固醇（mmol/Lmmol/L） 4.5 4.5 6.0 1.1 1.1-0.9 1.1 1.1-0.9 0.9甘油三酯（甘油三酯（

4、mmol/Lmmol/L） 1.5 2.2 2.2 1.5 2.2 2.2 LDL-C 4.5 LDL-C 4.5 2 2型糖尿病控制目标型糖尿病控制目标良好良好 一般一般 不良不良IDF/WPR20022 2型糖尿病的治疗目的型糖尿病的治疗目的 控制控制2424小时血糖在合理范围内小时血糖在合理范围内 减少尿糖排出量减少尿糖排出量 控制餐后血糖控制餐后血糖 使使HbAHbA1 1C C控制在理想范围控制在理想范围 降糖的同时，有降脂改善微循环作用降糖的同时，有降脂改善微循环作用 最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管并发症。口服降糖药适应症口服降糖药

5、适应症q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术妊娠妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者（1 1）安全、有效）安全、有效（2 2）副作用小）副作用小（3 3）依从性佳）依从性佳（4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6

6、）无严重低血糖）无严重低血糖使用口服药的注意要点使用口服药的注意要点（1 1）个体化）个体化（2 2）随机性）随机性（3 3）选择病人的合理性）选择病人的合理性（4 4）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性对口服药的要求对口服药的要求磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通通道，使膜电位改变开启道，使膜电位改变开启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内Ca+Ca+升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌 外周作用外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减

7、轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖- - 低血糖发生往低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应可能的心血管不良反应-有争论有争论 UGDPUGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATPATP敏感的钾通敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应去极化 Ca+K+ +K+关闭关闭 ATPATP

8、ADPADP瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 ( (mg/l)mg/l)25252020151510105 50 0300300400400轻中度肾功能不全时，轻中度肾功能不全时，瑞格列奈无蓄积作用瑞格列奈无蓄积作用 92%92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈

9、是目前欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在唯一可以在 “ “肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病型糖尿病患者中安全使用口服药物患者中安全使用口服药物双胍类药物双胍类药物q种类种类苯乙双胍苯乙双胍二甲双胍二甲双胍q作用机理作用机理尚未完全阐明，包括尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小肠葡萄糖的转换增加小肠葡萄糖的转换双胍类药物的药代动力学双胍类药物的药代动力学q 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收q 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时

10、小时q 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时q 从肾脏中清除从肾脏中清除双胍类药物优点双胍类药物优点（二甲双胍）（二甲双胍） 降糖作用明显，存在剂量降糖作用明显，存在剂量效应关系效应关系 最小有效剂量最小有效剂量 0.5g 0.5g ，最佳剂量，最佳剂量 2.0g 2.0g ，最大剂量，最大剂量 2.5g 2.5g 治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸性酸中毒 应用范围广泛，可用于应用范围广泛，可用于IGTIGT干预，肥胖、胰岛素明显高干预，肥胖、胰岛素明显高者为首选者为首选 不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护不增高血胰岛素水平，不增加体重，可保护 细胞细胞

11、 具有调脂、抗凝作用具有调脂、抗凝作用双胍类药物副作用双胍类药物副作用 常见有消化道反应常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物化学结构噻唑烷二酮类药物化学结构匹格列酮匹格列酮N NS SHClHCl.N NH H3 3C CN N.C C4 4H H4 4O O4 4N NS SS SCHCH3 3N NN NO OO O O O O O O O O O O O O O O O

12、O O CHCH3 3CHCH3 3H H3 3C CHOHOCHCH3 3罗格列酮罗格列酮曲格列酮曲格列酮格列酮类的作用机制格列酮类的作用机制 格列酮类的作用机制格列酮类的作用机制-细胞细胞胰岛素分泌？胰岛素分泌？脂肪细胞脂肪细胞噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类肝脏肝脏肝糖产生肝糖产生葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉血浆血浆FFAFFA胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出脂肪细胞数目脂肪细胞数目leptin leptin 和和 TNF-TNF-分泌分泌(?)(?) ? ?噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(2)(2)促进外周组

13、织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT1GLUT1和和GLUT4GLUT4介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的激活的GLUT-4GLUT-4转位转位de novode novo 合成合成胰岛素胰岛素罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达转位 葡萄糖葡萄糖Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092TZDTZD的代谢与排泄的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.Rosiglitazone

14、 Package Insert. Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛的代谢两者均能被广泛的代谢85%85%23%23%经粪便排泄经粪便排泄64%64%3%3%经尿液排泄经尿液排泄曲格列酮曲格列酮罗格列酮罗格列酮TZDTZD的常用剂量的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮4-8 4-8 mg (mg (1-21-2次次/ /天天) )吡格列酮吡格列酮 15 154545mg(1-2mg(1-2次次/ /天）天） Rosiglitazone package insertRosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰

15、岛素合用处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用噻唑烷二酮类药物的副作用噻唑烷二酮类药物的副作用 头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻 与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。 部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。 可加重水肿可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂q药代动力学药代动力学达峰时间：达峰时间：1 11.51.5小时小时半衰期：半衰期：2.7-

16、9.62.7-9.6小时小时q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50mg-50mg；伏格列波糖；伏格列波糖-0.2mg-0.2mg-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的副作用的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻口服药物的联合应用口服药物的联合应用 联合治疗理论基础联合治疗理论基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护保护 细胞功能

17、，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡延缓、减少并发症的发生和死亡2型糖尿病联合治疗的意义型糖尿病联合治疗的意义UKPDS：2型糖尿病治疗的经验 UKPDS单一药物长程治疗的效果 磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET) 第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著 以后FPG、HbA1c逐年回升 至第6年回复到开始治疗前水平UKPDS：2型糖尿病单一药物疗效 单用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰岛素(B)、二甲双胍(肥胖)(C) HbA1c控制在7%以下病例 A(%) B(%) C(%)3年50474

18、46年3437349年2428132型糖尿病联合降糖疗法的目的 改善糖代谢 改善细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗状态 降低并发症的发生率和病死率2型糖尿病联合降糖疗法的原则 掌握指征：单一药物不能满意控制血糖掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 起病阶段血糖即较高，起病阶段血糖即较高，HbA1c 7.5 % 联合应用作用机制不同的药物联合应用作用机制不同的药物 发辉不同类型药物的优点发辉不同类型药物的优点 避免避免/减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效和安全性提高药物疗效和安全性 一般联合应用一般联合应用2种药物，必要时可用种药物，必要时可用3种药物种药物合用胰

19、岛素的建议合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物继续使用口服降糖药物晚晚10点后使用中效或长效胰岛素点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为初始剂量为0.2 units/kg监测血糖监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化个体化)治疗程序治疗程序2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）肥胖的诊断标准肥胖的诊断标准肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的中心型的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗肥胖患者会发生胰岛素抵抗亚洲亚洲正常：正常：BMI18.

20、5-23kg/m2超重：超重：BMI2325kg/m2肥胖：肥胖：BMI25或或腰围腰围90cm(男性男性) 80cm(女性女性)其他地区其他地区*正常：正常：BMI18.5-25kg/m2超重：超重：BMI2530kg/m2肥胖：肥胖：BMI30或或腰围腰围102cm(男性男性) 88cm(女性女性)*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998治疗程序治疗程序肥胖和超重肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序型糖尿病患者的治疗程序饮食饮食运动运动体重控制体重控制加双胍类、格列酮类或加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物加用或改用胰岛素加用或改用胰