质量源于设计在重大医药品中工艺优化中的应用VIP

1、质量源于设计理念在重大医药品种质量源于设计理念在重大医药品种 工艺优化工艺优化中的应用中的应用倪峰倪峰 副研究员副研究员上海医药工业研究院上海医药工业研究院2013年11月1提提 纲纲 I 质量源于设计与药品研发II 质量源于设计与药品工艺优化 2III 结 语质量问题刺痛社会神经质量问题刺痛社会神经3 2008年，中国爆发毒奶粉事件，全国波及婴幼儿4万多人，住院治疗2万人，死亡4人。 2009年，上海市闵行区莲花南路一在建楼盘工地发生楼体倒覆事件，致1名工人死亡。 2010年，汽车制造商丰田全球范围内召回153万辆问题汽车，刹车总泵油封存在缺陷。 2011年，中国警方全环节破获特大利用“地沟

2、油”制售案。 2012年，央视315晚会曝光麦当劳过期食品翻新再售问题。 2013年，连霍高速义昌大桥垮塌事故，共造成8辆汽车坠落、10死11伤的严重后果。质量与设计密切联系质量与设计密切联系4 2000年9月11日，恐怖分子劫持的4架民航客机撞击美国纽约世界贸易中心，美国纽约地标性建筑世界贸易中心双塔被完全摧毁。 2012年8月24日，哈尔滨阳明滩大桥疏解工程一匝道引桥处发生一起“侧滑”事故；事故中有3人死亡、5人受伤。设计上存在先天缺陷，质量问题不可避免！设计上存在先天缺陷，质量问题不可避免！质量源于设计（质量源于设计（QbDQbD）质量源于设计（Quality by Design，QbD

3、）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）质量质量源于设计源于设计 ICH ICH 之之定义：定义： 在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。及工艺控制的一个系统的研发方法。ICH Q8ICH Q8指出：指出： 质量质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。要要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。实施实

4、施QbDQbD的理想的理想状态：状态： 不不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。靠的生产出高质量的药品。5 20132013年年1 1月起，美国食品药品监管局（月起，美国食品药品监管局（FDAFDA）要求仿制药的开发与）要求仿制药的开发与生产采用质量源于设计（生产采用质量源于设计（QbDQbD）理念。）理念。药品质量药品质量关系生命健康关系生命健康2006年，齐齐哈尔第二制药（齐二药）生产的亮菌甲素注射液共有64人注射，其中9人死亡。2006年，安徽华源生物制药有限公司生产的欣弗注射液流入市场后致全

5、国范围内11人死亡。2006年，奥美定被国家药监局禁止使用。目前已引发部分人群出现了失明、听力受损、腰疼等不同症状，少部分患者发生了癌变。2012年，药监部门召回铬超标药用胶囊事件相关药品生产企业生产的检验不合格批次药品。6药品质量药品质量-SFDA-SFDA专项整治专项整治2007年SFDA对药品的研发提出GLP标准、新药飞行检查制度2007年执行的新药品注册管理办法SFDA已经对2.9万多个品种进行了现场核查，企业撤回药品注册申请7300多个研发环节研发环节2011年颁布实施药品生产质量管理规范（2010年修订）通过监督抽查、跟踪检查和飞行检查等，重点跟踪企业GMP执行情况派出驻厂监督员，

6、加强对药品生产过程的动态监督生产环节生产环节全面清理药品经营主体资格，吊销违规营销主体经营许可证900多家大力整治虚假违法药品广告，监测药品医疗器械违法广告7.5万多次深入推进药品监督网、供应网建设流通环节流通环节药品质量控制加强药品质量控制加强 2007 年修订的药品注册管理办法对新药审报提出了更高的要求，申请数量下降81%8药品质量控制的理念变化药品质量控制的理念变化 仿制药理念的更新仿制药理念的更新仿标准仿标准 仿品种仿品种9 质量源于设计理念成为药品质量控制的核心质量源于设计理念成为药品质量控制的核心推广推广QbDQbD理念的意义理念的意义10p 减少 上市后的变更注册申请 召回及生产

7、失败 不确定性与风险 成本& $ 注册负担 无价值的注册和/或依从性试验 工艺验证的需要 NDA 文件p 提高 注册和药政管理的灵活性 对工艺的理解 技术应用,例如过程分析技术（PAT）,模型,规模 质量 注册审评标准 药政管理者的科学/技术素质 经验资本化 研发效率 全球一致性QbDQbD理念的关键理念的关键-设计空间设计空间11设计空间设计空间（Design space）是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予。良好的设计源于设计质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予。良好的设计源于设计空间确立空间确立1

8、2提提 纲纲 I 质量源于设计与药品研发II 质量源于设计与药品工艺优化 13III 结 语 QbDQbD的内涵：的内涵：QbDQbD理念在原料药工艺研发中的应用理念在原料药工艺研发中的应用质量源于设计质量源于设计风险评估风险评估实验设计实验设计控制策略控制策略产品需要达到什么产品需要达到什么质量质量要求？要求？影响产品质量的关键影响产品质量的关键可变因素可变因素有哪些？有哪些？对多变量在一定的设计空间内进对多变量在一定的设计空间内进行实验设计和结果统计行实验设计和结果统计确定各变量的变化对产品质量的确定各变量的变化对产品质量的影响影响确定各变量确定各变量的控制范围，的控制范围，以保证产品以保

9、证产品质量质量中间过程控制中间过程控制质量标准质量标准过程分析技术过程分析技术实时放行监测实时放行监测1415QbD理念贯穿于工艺开发全过程理念贯穿于工艺开发全过程15 工艺设计阶段 明确目标分子的质量要求 设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量 减少对环境污染，降低生产成本 工艺确认阶段 明确关键工艺步骤和关键工艺参数 进行多变量分析，进行平行正交试验 确定参数可控制范围 工艺验证阶段 明确规模相关参数 进行规模放大试验，确定参数范围II 质量源于设计（QbD）应用实例QbD理念在工艺设计阶段的应用 - 盐酸决奈达隆项目 -盐酸维拉唑酮项目 QbD理念在工艺确认阶段的应用 -孟鲁司特钠项

10、目 -罗氟司特项目QbD理念在工艺验证阶段的应用 -利奈唑胺项目 -阿莫曲坦项目 -福沙吡坦项目16（1 1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）：）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）： 纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。 设定依据：设定依据： 已上市同（类）产品质量控制，已上市同（类）产品质量控制，ICHICH指导原则，前期研发经验指导原则，前期研发经验 根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制原料药质量控制原

11、料药质量控制与制剂质量的相关性与制剂质量的相关性粒度粒度影响制剂溶出度，从而影响药物有效影响制剂溶出度，从而影响药物有效性性含量含量影响制剂效力和含量均匀度影响制剂效力和含量均匀度杂质：有关物质、遗传毒性杂质、杂质：有关物质、遗传毒性杂质、残留溶剂、残留金属催化剂等残留溶剂、残留金属催化剂等影响制剂杂质和稳定性影响制剂杂质和稳定性鉴别鉴别制剂鉴别制剂鉴别171 1、工艺设计阶段、工艺设计阶段（2 2）工艺路线的设计和选择：）工艺路线的设计和选择：原料和试剂的有效来源原料和试剂的有效来源合成步骤的最少化合成步骤的最少化可能工艺相关杂质分析可能工艺相关杂质分析（原料及中间体残留、副产物、金（原料及

12、中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂；属催化剂、残留溶剂；通过路线选择和调节尽可能减少需通过路线选择和调节尽可能减少需控制的相关杂质控制的相关杂质）试剂及中间体的遗传毒性分析试剂及中间体的遗传毒性分析（FDAFDA及欧盟相关指导原则，及欧盟相关指导原则，遗传毒性杂质需控制在遗传毒性杂质需控制在1.5ug/1.5ug/天的暴露量，限度较一般杂天的暴露量，限度较一般杂质严格很多，质严格很多，通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒通过路线选择和调节尽可能避免具有遗传毒性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生性试剂的使用和具有遗传毒性中间体的产生）劳动防护及环境污染劳动防护及环境污染手性中心的合理引

13、入手性中心的合理引入收率和成本的最优化收率和成本的最优化与产品与产品的质量的质量密切相密切相关关18什么是基因毒性杂质？什么是基因毒性杂质？在以在以DNADNA反应物质为主要研究对象的体内反应物质为主要研究对象的体内/ /体外试验中，如果发现它们对体外试验中，如果发现它们对DNADNA有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。有潜在的破坏性，那可称之为基因毒性。FDAFDA及及EMEAEMEA对基因毒性杂质的控制要求：对基因毒性杂质的控制要求：结构不同的结构不同的单个杂质的限度应该小于单个杂质的限度应该小于1.5ug/day1.5ug/day结构相似的结构相似的杂质总和的限度应该小于杂质总和的限度应

14、该小于1.5ug/day1.5ug/day目前在仿制药研究中需引起关注的基因毒性杂质结构特征：目前在仿制药研究中需引起关注的基因毒性杂质结构特征：高风险化合物：高风险化合物：N -N -亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物亚硝基，黄曲霉毒素类和氧化偶氮化合物甲磺酸盐类药物及反应过程中使用甲磺酸类试剂，需要进行甲磺酸酯类甲磺酸盐类药物及反应过程中使用甲磺酸类试剂，需要进行甲磺酸酯类基因毒性杂质分析和控制基因毒性杂质分析和控制 基因毒性杂质的控制基因毒性杂质的控制19创新药研究中基因毒性物质分析和确认创新药研究中基因毒性物质分析和确认 Gold carcinogenicity database G

15、old carcinogenicity database ( ().).里面里面有有15741574种致癌物质种致癌物质的列表，结构式，的列表，结构式，CASCAS号，作用部位，号，作用部位，TTCTTC值等等一系列信值等等一系列信息。息。 国外已有文献报道国外已有文献报道 国外专业性预测软件国外专业性预测软件 不能确认的疑似结构可进行不能确认的疑似结构可进行AmesAmes试验试验20英文名：Dronedarone hydrochloride商品名：Multaq CAS No.：14625

16、-93-6作用机制：钾离子通道阻滞剂 开发公司：法国赛诺菲安万特制药公司 研发状态： 2009年7月获FDA批准新药上市。适应症： 1. 用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗； 2. 房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。 规格及用法：400mg/片 ，日服两次。ONHSOOOONCAS:141625-93-6抗心律失常药物决奈达隆抗心律失常药物决奈达隆21原专利路线：原专利路线： 22基因毒性杂质基因毒性杂质原工艺路线缺陷原工艺路线缺陷1 12 23 34 4使用大量三使用大量三苯基磷具有苯基磷具有毒性，需严毒性，需严格控制产品格控制产品中中有毒试剂有毒试剂残留残留量，增量，增加质控难度加质

17、控难度使用金属催使用金属催化剂化剂PtOPtO2 2，价，价格昂贵，且格昂贵，且产品中需控产品中需控制制金属金属ptpt残残留留中间体中间体6 6为国为国外文献报道的外文献报道的基因毒性物质基因毒性物质，具有诱变性和具有诱变性和致癌风险致癌风险反应路线较反应路线较长，收率低，长，收率低，产品中产品中有关有关物质含量超物质含量超标标增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品23新老路线合成工艺对比新老路线合成工艺对比24新工艺路线的优点新工艺路线的优点 避免使用三苯基磷，不避免使用三苯基磷，不会造成污染环境。会造成污染环境。 避免昂贵金属催化剂避免昂贵金属催

18、化剂PtOPtO2 2的的使用和高压氢化操作。使用和高压氢化操作。 不产生致癌中间体不产生致癌中间体6 6 反应温和，操作简便反应温和，操作简便 总收率较文献收率大幅度提总收率较文献收率大幅度提高，高，主要原料及试剂成本仅为主要原料及试剂成本仅为原路线的原路线的20%20%。 使用大量有毒的三苯基使用大量有毒的三苯基磷。磷。 使用贵金属催化剂使用贵金属催化剂PtOPtO2 2，并采用高压氢化操作。并采用高压氢化操作。 中间体属基因毒性杂质，中间体属基因毒性杂质，具有诱变性，有致癌风险。具有诱变性，有致癌风险。 反应路线较长，收率低，反应路线较长，收率低，难以制备高纯度产物。难以制备高纯度产物。

19、原工艺路线的缺陷原工艺路线的缺陷制备新工艺的优点制备新工艺的优点25新工艺路线新工艺路线26总收率约总收率约28%28%（以化合物（以化合物9 9计）计）纯度大于纯度大于99.8%99.8%，单一杂质小于，单一杂质小于0.1%0.1%。 已的申请中国专利已的申请中国专利5项项中间体新化合物专利中间体新化合物专利 2-2-正丁基正丁基-3-(4-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基取代丙氧基苯甲酰基)-5-)-5-取代氨基苯并呋喃及其应用取代氨基苯并呋喃及其应用。新合成工艺专利新合成工艺专利 2-2-正丁基正丁基-3-(4-(3-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基二正丁基氨基丙氧基) )苯甲酰基苯甲酰基

20、)-5-)-5-氨基苯并呋喃氨基苯并呋喃的制备。的制备。 2-2-正丁基正丁基-3-(4-(3-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基二正丁基氨基丙氧基) )苯甲酰基苯甲酰基)-5-)-5-取代氨基苯并取代氨基苯并呋喃的制备。呋喃的制备。 2-2-正丁基正丁基-3-(4-3-(4-取代丙氧基苯甲酰基取代丙氧基苯甲酰基)-5-)-5-取代氨基苯并呋喃的制备方取代氨基苯并呋喃的制备方法。法。 2-2-正丁基正丁基-3-(4-(3-3-(4-(3-二正丁基氨基丙氧基二正丁基氨基丙氧基) )苯甲酰基苯甲酰基)-5-)-5-烷酰基氨基苯烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法。并呋喃的制备方法。 27抗抑郁药抗抑郁药盐

21、酸维拉佐酮盐酸维拉佐酮英文名：Vilazodone 商品名：VIIBRYD 化学结构：CAS: 163521-08-2 原研公司：Merck KGaA 开发公司：Forest Lab适应症：成人抑郁症 Major depressive disorder活性成分：维拉佐酮盐酸盐 晶型4作用机制：5-HT1A受体部分激动剂，5-HT 再摄取抑制剂 规格用量：10、20、40mg/片，服用时逐渐上升到40mg每日，10mg每日一周，20mg每日一周，最后上升至40mg每日。参考价格：4.74/片，90片/瓶。 28文献报道合成路线文献报道合成路线J. Med. Chem, 2004, 47(19):

22、4684-4692总收率4.6%柱层析29原工艺路线缺陷原工艺路线缺陷1 12 23 34 4易燃催化剂易燃催化剂异丁基氯化异丁基氯化铝铝的使用的使用使用使用易分解易分解还原剂红铝还原剂红铝，并采用并采用低温低温操作操作。 使用使用昂贵的昂贵的碘代吡啶盐碘代吡啶盐催化剂催化剂反应路线较反应路线较长，使用长，使用柱柱层析纯化层析纯化，收率低，产收率低，产品中品中有关物有关物质含量超标质含量超标增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品增加终产品质量控制难度，不易获得合格产品3031新老路线合成工艺对比新老路线合成工艺对比新工艺路线的优点新工艺路线的优点 避免使用易燃催化剂，改用避免使用易燃催化剂，

23、改用便宜的三氯化铝便宜的三氯化铝 避免易分解还原剂红铝的使避免易分解还原剂红铝的使用，改用硼氢化钠用，改用硼氢化钠反应温和，操作简便反应温和，操作简便 总收率较文献收率大幅度提总收率较文献收率大幅度提高，高，主要原料及试剂成本仅为主要原料及试剂成本仅为原路线的原路线的40%40%。易燃催化剂异丁基氯化铝易燃催化剂异丁基氯化铝的使用的使用 使用昂贵还原剂红铝，使用昂贵还原剂红铝，并采用低温操作。并采用低温操作。 反应路线较长，收率低反应路线较长，收率低（4.6%4.6%），难以制备高纯度），难以制备高纯度产物。产物。原工艺路线存在缺陷原工艺路线存在缺陷制备新工艺的优点制备新工艺的优点32盐酸维拉

24、佐盐酸维拉佐酮绿色合成新工艺酮绿色合成新工艺总收率约总收率约15%15%（以化合物（以化合物1 1计，文献收率计，文献收率4.6%4.6%）纯度大于纯度大于99.8%99.8%，单一杂质小于，单一杂质小于0.1%0.1%。33盐酸维拉佐酮项目形成的专利盐酸维拉佐酮项目形成的专利合成工艺专利合成工艺专利：维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法申请号：维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法申请号：201110161249.7 3-(4-氯丁酰基氯丁酰基)-1H-吲哚吲哚-5-甲氰的制备方法申请号：甲氰的制备方法申请号：201110194956.6化合物专利化合物专利：4-(5-氰基氰基-1H-吲哚吲哚-3-基基)丁基

25、取代磺酸酯类化合物及其应用申请号：丁基取代磺酸酯类化合物及其应用申请号：201110161251.434确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数确定整个生产工艺过程中的关键控制点及关键工艺参数风险分析：风险分析：进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键进行风险评估确定关键步骤，定义潜在的关键工艺参数，并确定参数之间的相关性。工艺参数，并确定参数之间的相关性。试验设计：试验设计：进行多变量分析，确定设计空间进行多变量分析，确定设计空间或已证明的可接受范围。或已证明的可接受范围。控制策略：控制策略：确定关键步骤、区分关键工艺参数（确定关键步骤、区分关键工艺参数（CPP)CPP)、重要工艺参

26、数（、重要工艺参数（KPPKPP）和非关键工艺参数（）和非关键工艺参数（NCPPNCPP）；确定相关参数的控制范围。）；确定相关参数的控制范围。2 2、工艺确认阶段、工艺确认阶段35中文名：孟鲁司特钠 英文名：Montelukast sodium 商品名：顺尔宁 CAS：151767-02-1 原研公司：美国Merck公司剂型：片剂、咀嚼片、颗粒剂 适应症：1岁以上儿童和成人的哮喘和过敏性鼻炎的治疗 上市时间：1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，随后在世界多国上市，中国2000年进口上市。 售价：10mg*5片/盒（杭州默沙东生产）的售价约为45元人民币。NClHOSO-ONa+抗哮喘药孟鲁

27、司特钠抗哮喘药孟鲁司特钠36实例：孟鲁司特钠制备过程中关键工艺参数控制实例：孟鲁司特钠制备过程中关键工艺参数控制在从化合物在从化合物1 1制备化合物制备化合物4 4的过程中，研究发现甲磺酰氯与化合物的过程中，研究发现甲磺酰氯与化合物1 1的投料比是的投料比是关键工艺参数关键工艺参数：37p 若甲磺酰氯投料偏低，则产品中中间体若甲磺酰氯投料偏低，则产品中中间体1 1残留量增加；残留量增加；p 若甲磺酰氯投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似，若甲磺酰氯投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似， 难以去除。难以去除。风险分析：风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原

28、因及机理，发现该杂质与甲磺对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与甲磺酰氯用量密切相关。酰氯用量密切相关。38杂质产生机理分析与控制策略杂质产生机理分析与控制策略u 试验设计试验设计：设计试验对甲磺酰氯用量范围进行考察，发现其与化合物：设计试验对甲磺酰氯用量范围进行考察，发现其与化合物1 1的投料比控制在的投料比控制在0.9-1.10.9-1.1倍的范围内，终产品中原料中间体倍的范围内，终产品中原料中间体1 1残留量及末残留量及末端双键杂质含量在质量标准允许范围内。端双键杂质含量在质量标准允许范围内。u 控制策略：控制策略：最终在生产过程中控制甲磺酰氯投料比范围为最终在生产过程中控制

29、甲磺酰氯投料比范围为0.950.951.051.05倍。倍。反应温度（C）磺酰氯投料比斜线内为可接受的参数控制范围，绿色方块为最终选择的参数控斜线内为可接受的参数控制范围，绿色方块为最终选择的参数控制范围，选择该范围的依据：制范围，选择该范围的依据：（1 1）避开边缘区间，减少控制失败的发生率，使质控更加有效）避开边缘区间，减少控制失败的发生率，使质控更加有效（2 2）根据实际生产过程中设备及试验条件能达到及需要的范围）根据实际生产过程中设备及试验条件能达到及需要的范围39关键工艺参数范围的设定关键工艺参数范围的设定抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特抗慢性阻塞性肺病新药罗氟司特中文名称：罗氟司特英文

30、名： Roflumilast 商品名: Daxas，DalirespCAS No：162401-32-3分子式：C17H14Cl2F2N2O3分子量：403.207 治疗领域：慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、肺纤维化治疗靶点：磷酸二酯酶-4抑制剂剂型: 口服片剂 500 g （0.5 mg）价格： 30片/盒/$11640实例：罗氟司特制备过程中关键工艺参数控制实例：罗氟司特制备过程中关键工艺参数控制在从化合物在从化合物1 1制备罗氟司特的过程中，研究发现叔丁醇钾与化合物制备罗氟司特的过程中，研究发现叔丁醇钾与化合物1 1的投料比是的投料比是关键工艺参数关键工艺参数：41u 若叔丁醇钾投料偏

31、低，则产品中中间体若叔丁醇钾投料偏低，则产品中中间体1 1的水解产物苯甲酸残留量增加；的水解产物苯甲酸残留量增加；u 若叔丁醇钾投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似，若叔丁醇钾投料过量，特定杂质含量明显升高，该杂质与产品性质非常相似， 难以去除。难以去除。风险分析：风险分析：对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与叔丁对杂质进行鉴别，分析其产生原因及机理，发现该杂质与叔丁醇钾用量密切相关。醇钾用量密切相关。42杂质产生机理分析与控制策略杂质产生机理分析与控制策略试验设计：试验设计：设计试验对叔丁醇钾用量范围进行考察，发现其与化合物设计试验对叔丁醇钾用量范围进行考察

32、，发现其与化合物1 1的的投料比控制在投料比控制在1.8-2.21.8-2.2倍的范围内，终产品中原料中间体倍的范围内，终产品中原料中间体1 1残留量及水解杂残留量及水解杂质含量在质量标准允许范围内。质含量在质量标准允许范围内。u 控制策略：控制策略：最终在生产过程中控制叔丁醇钾投料比范围为最终在生产过程中控制叔丁醇钾投料比范围为2.1倍。倍。罗氟司特项目形成的专利罗氟司特项目形成的专利合成工艺专利合成工艺专利：3-环丙基甲氧基环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，中国专利公开号二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，中国专利公开号CN102633631A制备制备3-环丙基甲氧基

33、环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，中国专利公开号二氟甲氧基苯甲酸的方法，中国专利公开号CN102617340A化合物专利化合物专利：3-环丙基甲氧基环丙基甲氧基-4-卤代苯甲酸或其衍生物及应用，中国专利公开号卤代苯甲酸或其衍生物及应用，中国专利公开号CN102617339A433.3.工艺验证阶段工艺验证阶段从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根据放大效从小试规模到中试规模再到商业化规模逐级放大过程中，根据放大效应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。应，不断调整参数控制范围，以保证产品的合格率。 试验室规模试验室规模 中试规模中试规模 试生产规模试生产规模将将CP

34、PCPP及及KPPKPP分为分为关键工艺参数（关键工艺参数（CPP)CPP)、重要工艺参数（、重要工艺参数（KPPKPP）与规模相关参数与规模相关参数 与规模无关参数与规模无关参数根据放大效应根据放大效应调整控制范围调整控制范围对控制范围对控制范围的端点进行的端点进行放大规模的放大规模的工艺验证工艺验证控制范围无需控制范围无需调整调整44工艺放大的预测与监控工艺放大的预测与监控预测软件和模型预测软件和模型可利用先进的预测软件和模型，对放大过程中关键工艺参数的放大效应进行预测，按照预测结果调整控制范围，减少逐级放大次数，加快研究进程。如DynoChem45工艺放大的预测与监控工艺放大的预测与监控 实时监控设备实时监控设备可以利用先进的工艺放大监控设备对反应进行实时监控。 在线红外分析仪在线红外分析仪：原位在线跟踪反应瞬时变化，提供反应过程和反应组成的“实况” 。如梅特勒-托利多ReactIR IC10 反应量热仪反应量热仪：准确测量放大反应中的热能变化，通过与其他仪器连用能够有效预测和模拟工艺放大的热能参数，减少工艺放大的潜在