多基因遗传病原发性高血压

1、2021/4/272一、概述一、概述二、二、EHEH的定义的定义三、三、EHEH的遗传模式的遗传模式四、四、EHEH的分子遗传学研究进展的分子遗传学研究进展五、五、EHEH相关基因研究相关基因研究六、问题与展望六、问题与展望2021/4/273 原发性高血压原发性高血压（essential hypertension，EH）占高血压占高血压病的病的90%95%90%95%，是常见的心血管疾病，也是脑卒中、，是常见的心血管疾病，也是脑卒中、心肌梗死和晚期肾功能衰竭等致死性疾病的独立危心肌梗死和晚期肾功能衰竭等致死性疾病的独立危险因素。险因素。EHEH系多基因、多因素引起的高度异质性疾系多基因、多因

2、素引起的高度异质性疾病，具有遗传迟滞性、易感基因外显不完全及基因病，具有遗传迟滞性、易感基因外显不完全及基因型和表型不相对应等临床特点。因此对型和表型不相对应等临床特点。因此对EHEH这类这类“复复杂性状杂性状”疾病的遗传学研究较单基因遗传病难得多。疾病的遗传学研究较单基因遗传病难得多。2021/4/274原发性高血压原发性高血压(EH)(EH)作为一种严重危害人类健康且发病作为一种严重危害人类健康且发病率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病，率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病，它它是一种是一种遗传遗传与与环境因素环境因素相互作用所致的多基因遗传相互作用所致的多基因遗传性疾

3、病，性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。以往其相关基因研究在近年来非常活跃。以往EHEH的相关基因研究一般采用的相关基因研究一般采用候选基因策略候选基因策略，即任何基因，即任何基因如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就可作为可作为EHEH的候选基因。的候选基因。2021/4/275原发性高血压原发性高血压（essential hypertension）是以血压升高是以血压升高为主要临床表现，伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征。为主要临床表现，伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征。高血压是多种心高血压是多种心、脑血管、肾脏疾病等的重

4、要病因和危险因素。脑血管、肾脏疾病等的重要病因和危险因素。心肌肥厚心肌肥厚脑出血脑出血肾脏损伤肾脏损伤2021/4/276群体中个体血压的变异是一种质量性状，还是一群体中个体血压的变异是一种质量性状，还是一种连续分布的数量性状？这个问题曾在种连续分布的数量性状？这个问题曾在6060年代引年代引起了一场争论，并由此提出了高血压的两种遗传起了一场争论，并由此提出了高血压的两种遗传模式，即模式，即寡基因模式寡基因模式和和多基因模式多基因模式。前者指血压。前者指血压的升高与一种或几种主效基因的作用有关，而后的升高与一种或几种主效基因的作用有关，而后者涉及许多微效基因的累积效应。随着分子遗传者涉及许多微

5、效基因的累积效应。随着分子遗传学研究的不断深入，迄今不仅发现了符合寡基因学研究的不断深入，迄今不仅发现了符合寡基因模式的单基因遗传性高血压，而且对高血压病有模式的单基因遗传性高血压，而且对高血压病有了更进一步的认识，遗传异质性、外显不全、表了更进一步的认识，遗传异质性、外显不全、表型模糊等特点使其更倾向于型模糊等特点使其更倾向于多基因遗传模式多基因遗传模式。2021/4/277 近年来近年来, , 随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应用用, , 其遗传机制研究取得了重要进展。其遗传机制研究取得了重要进展。( ( 一一) EH ) EH 是是 “

6、“基因基因-基因基因”与与“基因基因-环境环境” ” 相互作用相互作用 的产物的产物( ( 二二) EH ) EH 遗传机制研究的策略和方法遗传机制研究的策略和方法2021/4/2781 1、EH EH 具有遗传性具有遗传性, , 因其具备以下特征：因其具备以下特征：(1) (1) 家族聚集倾向家族聚集倾向: :研究发现研究发现, EH, EH患者的一级亲属更易患高患者的一级亲属更易患高血压血压; 55; 55岁前发病的岁前发病的EHEH患者中患者中, ,有有EHEH家族史者高出无家族家族史者高出无家族史者史者3.83.8倍之多倍之多; ; (2) (2) 同卵双生子发病一致性同卵双生子发病一

7、致性; ;(3) (3) 种族差异性种族差异性: : 研究显示研究显示, ,黑人更易患高血压黑人更易患高血压, ,具有高血压具有高血压的种族素质。的种族素质。 2021/4/279 2 2、EH EH 为多基因共同作用的产物为多基因共同作用的产物, , 这一观点已得这一观点已得到广泛认同。多基因模式更符合血压变异的数量到广泛认同。多基因模式更符合血压变异的数量性状特征。这些基因既具有各自独立的效应性状特征。这些基因既具有各自独立的效应, ,呈显呈显性或隐性遗传性或隐性遗传, ,又相互作用又相互作用, ,并通过分子、细胞、并通过分子、细胞、组织、器官等不同水平的数种中间表现型组织、器官等不同水平

8、的数种中间表现型( intermediate phenotype, IP)( intermediate phenotype, IP)的介导的介导, ,最终导最终导致血压升高。致血压升高。 2021/4/27102021/4/2711使） 有人曾提出有人曾提出阈值阈值的概念的概念, , 即只有相关基因的共同作用达即只有相关基因的共同作用达到一定程度方能引起血压升高。据报道到一定程度方能引起血压升高。据报道, , 约约30% 60%30% 60%的的血压变异可归因于基因的作用。血压变异可归因于基因的作用。2021/4/2712 3 3、EH EH 亦受环境因素的影响亦受环境因素的影响, , 如钠、

9、钾、钙等的如钠、钾、钙等的摄入、精神应激、体力活动程度、口服避孕药等。摄入、精神应激、体力活动程度、口服避孕药等。环境因素通过与基因的相互作用对血压产生影响环境因素通过与基因的相互作用对血压产生影响: : (1) (1) 影响基因表达影响基因表达: :以钠的摄入为例以钠的摄入为例, ,有研究显示有研究显示, , 正常个体在高钠摄入时肾素基因的表达相应减弱正常个体在高钠摄入时肾素基因的表达相应减弱, , 以使肾排钠增加以使肾排钠增加, ,从而防止血压升高。而某些从而防止血压升高。而某些EHEH患患者缺乏此保护机制者缺乏此保护机制; ; (2) (2) 作用于基因产物作用于基因产物: :如过量摄入

10、甘草时如过量摄入甘草时, ,甘草可甘草可直接抑制直接抑制11OHSD11OHSD（1111羟固醇脱氢酶）羟固醇脱氢酶）的活性的活性, ,产生类似于产生类似于AME(11OHSDAME(11OHSD先天性缺陷先天性缺陷)的临床表现。的临床表现。2021/4/2713 总之总之, EH , EH 是是 “ “基因基因-基因基因”与与“基因基因-环境环境”相互作用所致的多基因遗传性疾病。正因为有多相互作用所致的多基因遗传性疾病。正因为有多种因素参与种因素参与, , 赋予其既具有遗传异质性赋予其既具有遗传异质性, ,又具有临又具有临床异质性的特征。床异质性的特征。2021/4/2714( (二二) E

11、H ) EH 遗传机制研究的策略和方法遗传机制研究的策略和方法如何如何 “ “找到找到”EH EH 的相关基因的相关基因: : 多基因遗传性多基因遗传性疾病的相关基因研究已成为当今医学与遗传学疾病的相关基因研究已成为当今医学与遗传学研究的前沿研究的前沿, , 功能克隆、候选基因策略、定位功能克隆、候选基因策略、定位克隆和定位候选策略等是其主要的研究策略。克隆和定位候选策略等是其主要的研究策略。EH EH 的相关基因研究多采用的相关基因研究多采用候选基因策略候选基因策略。EH EH 的遗传分析方法的遗传分析方法: : （1 1）连锁分析）连锁分析（2 2）相关分析）相关分析2021/4/2715

12、 (1) (1) 连锁分析连锁分析: : 根据重组率来计算两基因之间的染色体图距称为连锁分析。根据重组率来计算两基因之间的染色体图距称为连锁分析。主要包括主要包括: : 家系连锁分析家系连锁分析: :又称又称Lods Lods 分析分析, , 可以提供标记位点与疾可以提供标记位点与疾病之间距离的信息。家系选择是该方法的关键所在。病之间距离的信息。家系选择是该方法的关键所在。 受累同胞对分析（受累同胞对分析（ASPASP）: : 是目前较为流行的非参数分是目前较为流行的非参数分析法析法, , 为连锁分析的一种特殊形式为连锁分析的一种特殊形式, , 属于属于“等位基因共享等位基因共享”范畴。通过比

13、较对子之间是否随机地范畴。通过比较对子之间是否随机地“共享共享”了某一点上了某一点上相同的等位基因，推测出疾病的易感基因是否与该位点连相同的等位基因，推测出疾病的易感基因是否与该位点连锁。其优点在于不受遗传方式的影响。锁。其优点在于不受遗传方式的影响。2021/4/2716（2 2）相关分析）相关分析 是基于群体中无血缘关系的病例组与表现型正常的对照组是基于群体中无血缘关系的病例组与表现型正常的对照组在某个遗传标记位点上会出现不同的频率而设计的分析方在某个遗传标记位点上会出现不同的频率而设计的分析方法。法。 其优点在于不仅可以检测主效基因效应，还可以观察微效其优点在于不仅可以检测主效基因效应，

14、还可以观察微效基因效应，后者正是连锁分析的缺陷所在。严格选择对照基因效应，后者正是连锁分析的缺陷所在。严格选择对照是该方法的关键所在。是该方法的关键所在。2021/4/27173 32021/4/271832021/4/27192021/4/27201A2A2B23222021/4/2721 人人G G蛋白蛋白33亚单位基因定位于亚单位基因定位于12p1312p13。 研究显示，研究显示，EHEH患者该基因的患者该基因的T825T825等位基因频率明等位基因频率明显增高，且与显增高，且与EHEH的左心室肥厚程度有关。的左心室肥厚程度有关。 虽然有一些不一致的报道，但目前认为虽然有一些不一致的报道，但目前认为GNB3GNB3基因基因突变可以解释一部分突变可以解释一部分EHEH的发病。的发病。2021/4/2722 多项研究中均发现该基因多项研究中均发现该基因Gly460TrpGly460Trp多态性与多态性与EHEH相相关，且影响肾排钠功能。但对不同人群研究结果关，且影响肾排钠功能。但对不同人群研究结果并不一致。并不一致。2021/4/2723 尽管高血压的遗传机制研究取得了较大进展尽管高血压的遗传机制研究取得了较大进展, , 特特别是克隆了一些单基因遗传性高血压的致病基因别是克隆了一些单基因遗传性高血压的致病基因, , 但但EH EH 的相关基因研究不尽如人意。究其原因主要的