鼠人是如何改变医学研究的

1、“鼠人”是如何改变医学研究的赖建青/编译100年前，在哈佛大学的一个实验室里，一名年轻的学生正忙于观察一对对近亲交配的老鼠。当时，这个在校园里广为人知的“鼠人"的克拉伦斯 C 利图尔Clarence Cook Little ),正试图培育出第一例近交系实验室动物一一一个拥有稳定且相同基因的老鼠品系。尽管他的教授认为这不可能，然而鼠人”却成功了。今天，我们都得益于那些近交系老鼠繁衍的后代，正是它们帮助研究人员对众多的人类疾病找到了治疗的方法。致力实验鼠的研究这一切都始于一只小老鼠以及一次简单、乏味的教学。当时，利图尔还是哈佛大学的一名学生。在一 次实验中，他的动物学教授把一只实验鼠从工

2、作台的另一端推给了他，让他尽可能地仔细观察。结果，利 图尔不但这样做了，而且做得相当出色。1909年，即他攻读学位的第三年，他培育出了第一只纯系株老鼠，从而为研究人员提供了有均质遗传背景的实验鼠。在那之前，研究人员一直无法判定他们的研究结果 到底是实验本身的真实结果，还是源于实验动物之间的遗传冲突。利图尔(中)在杰克逊实验室向同行传授经验作为美国著名的爱国者保罗利维尔 (Paul Revere ) 的曾孙，利图尔毕其一生致力于实验鼠的研究。 他对癌症特别感兴趣，并且确信解开癌症之谜关键在于对遗传学的研究，而研究遗传学的最佳途径之一就 是充分利用近交系老鼠。学生时代曾经在动物学笔记的空白处画满老

3、鼠的利图尔，于1929年在缅因州的巴尔港建立了杰克逊实验室，以此作为深入研究老鼠遗传学的中心。不过，遗传学家史蒂夫布朗(Steve Brown )认为，甚至利图尔本人当时也未必预见到纯系株老鼠的巨大效应，“培育纯系株这一构想是遗传学研究的基础”。布 朗是英国牛津郡医学研究理事会哺乳动物遗传学分会的会长。如今，人们已经在利图尔最初的实验鼠基础上培育出数以千计的品系。世界上每年都有约2500万只老鼠用于实验室研究，是最为普及的动物研究模型。人类的许多疾病，从癌症和糖尿病，到老年性痴呆和 肥胖症，都是通过对实验鼠的研究而得到正确认识的。更重要的是，实验鼠已经成为人类的替身，用来检 测治疗的效果与安全

4、性，进而开发出治疗风湿性关节炎、白血病以及骨质疏松症等药物。作为屹立在实验鼠后面的巨人，利图尔的地位无可争议；不过，他并非是把老鼠用于实验的第一人。在他之前，研究人员就已经认识到老鼠有着许多与人类一样的生理系统：它们易于喂养与安置，只有3周的妊娠期，生产时能产一大窝，并且10周之内就达到成熟期。止匕外，就职于里士满弗吉尼亚州立大学的历史学家凯伦雷德尔(Karen Rader) 认为，老鼠还有另外一个优点，“一方面，老鼠与人类足够地相 似，用于老鼠的研究成果适用于人类；另一方面，老鼠与人类的相似程度又不致于让人们在实验时而排斥 它”。雷德尔曾写过一本关于实验鼠的权威性著作制造老鼠(Making

5、Mice) 一书。借助展会结识同行事实上，如果遗传学之父格雷戈尔孟德尔 (Gregor Mendel )没有受到其主教阻挠的话，也许实验鼠 早就出现了。 19世纪50年代，孟德尔就通过研究老鼠的毛色特征开始了他在遗传领域的探索。不过，由 于他是一名修士，主教判定说修道院不是用于老鼠交配试验的场所，因此孟德尔遂转向了对豌豆的研究。再者，也不是只有生物学家才把老鼠用作实验。再往前追溯几百年，珍奇老鼠的饲养者们就已经试图对老鼠的基因进行随意而杂乱无章的改造。17世纪时的图案就描绘了日本人是如何培育独特品系，并制造出白化体和毛色带斑点的老鼠的。他们还培育出一种似乎会跳舞的“华尔兹鼠”，后来发现那是因为

6、内耳 缺陷所致。及至20世纪初，饲养者们已经成立了许多俱乐部并在老鼠展上展示他们珍爱的小动物。而当时作为 学生的利图尔，受教授威廉卡斯尔(William Castle ) 的指派，经常担任那些老鼠展的评委。在卡斯尔教授看来，这是探索基因突变这一课题的很好途径。正是与老鼠爱好者的这种联系，最终使利图尔实验鼠 的培育成为可能。利图尔 (左 )在与其他科学家讨论利用实验鼠治疗癌症具体说来，在一次珍奇老鼠展当评委期间，利图尔结识了一名老鼠爱好者、退休教师艾比拉斯罗普( Abbie Lathrop ) 。拉斯罗普曾经有过饲养家禽的失败经历，后来希望借人们对珍奇老鼠的狂热寻找生活的出路，于是她在位于马萨诸

7、塞州格兰比的农场里，开始培育那些广为人们喜爱的老鼠品系。不久，她就吸引了许多从事科学研究的顾客。“我知道，从遗传学角度看，人们在格兰比的一个农场里发现一名老鼠饲养者，这听起来是有点怪异，”雷德尔说，“不过，她确实总有最好的老鼠。她是当地的一位名人。”凭借自己的努力，拉斯罗普后来也成为了一名科学家。当她发现她的一些老鼠出现皮肤损害时，就把样本送往那些从事科学研究的顾客那里加以检测，其中就包括宾夕法尼亚大学的病理学家利奥洛布( Leo Loeb ) 。在那儿，拉斯罗普的怀疑得到了洛布的证实，即老鼠身上的皮肤损害是在癌变。于是，在后来的 5 年时间里，他俩共同对老鼠体内的肿瘤转移进行了研究，并发表了

8、他们的研究成果。应对挑战成就他人就在这期间，利图尔意识到了拉斯罗普饲养场的潜力。此前，为了得到独特的品系，拉斯罗普已经培育了好几代近亲交配的老鼠，这种亲缘遗传相似性为利图尔的工作提供了一个极好的出发点。在雷德尔看来，尽管利图尔启动他的项目很大程度是因为他需要通过独立研究来达到哈佛大学对其博士学位的要求，但是，他本人也渴望借此证明卡斯尔的其中一个假说是错误的：即卡斯尔相信，异种繁殖绝无可能产生一个稳定而纯种的遗传品系，而且他对经过几代近亲繁殖后的老鼠仍然具有生育能力也表示怀疑。确实，利图尔很快就认识到自己面临的是怎样的一场挑战。其实，珍奇老鼠的饲养者早就发现，近亲交配的老鼠产出的后代能存活的寥寥

9、无几，它们产崽少，有些幼崽长大后不能繁殖。尽管如此，利图尔终究还是发现了一个充满活力的品系，即被他称之为淡棕非灰品系(DBA) “淡”是因为它的色素不如野生鼠深，“棕”乃相对于更普遍的黑色而言，“非灰”则是因为它不像其他老鼠一样拥有灰色皮毛。及至 1947 年，科学家们已经认识到近交系老鼠的价值。恰逢那年，巴尔港镇发生了一场毁灭性的火灾，致使 14 人丧生，9 万只老鼠死亡，杰克逊实验室也因此毁于一旦。不过，据雷德尔说，在火灾后的第二天，此前从杰克逊实验室得到过老鼠的研究机构和遗传学家，先后送回了他们自己培育的一对对老鼠，从而使利图尔得以重建他的领地。那些送回来的老鼠为后来的两个重大发现铺平了

10、道路：著名遗传学家乔治斯奈尔 (George Snell)在 20 世纪 40 年代对老鼠进行的肿瘤移植及排斥现象的研究为现代免疫学奠定了基础，否则，人类器官移植将绝无可能；另外，来自重建后的杰克逊实验室的另一位科学家勒罗伊史蒂文斯(Leroy Stevens )所独立开展的肿瘤移植研究也获得了重大进展，并最终成就了日后胚胎干细胞的发现。利图尔在杰克逊实验室开始了培育实验鼠的生涯2002年老鼠基因组的解码则开创了更为广阔的天地。如今我们知道，99%的人类基因在老鼠身上都有相对应的存在，而且，它们中的许多都位于染色体的相同位置上。这就意味着，科学家们若想知道任何人 体基因的功用，都可以通过使老鼠缺失相对应的基因来实现：只要这样的老鼠表现出某种缺