试验一贝诺酯的合成

1、实验一贝诺酯的合成贝诺酯为一种新型非苗体类抗风湿,解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热 息痛经拼合原理制成,它既保存了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作 用,并有协同作用.适用于急慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神 经痛等.药物名称：贝诺酯英文名：Benorilate别名：扑炎痛,百乐来,苯乐莱,解热安,对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯外文名：Benorilate , Benasprate , BENORAL , BENORTAN , Win-11450化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯化学结构式为：本品为白色结晶性粉末,无嗅无味. -178 C,不溶于水微溶于乙醇,溶于氯

2、仿、丙酮.药理作用：本品为白色,无臭,无味稳定结晶性化合物,几乎不溶于水.为非苗体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药,不良反响小,患者易于耐受.口服后在胃肠道不被水解,在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度,在肝中代谢半衰期约1小时.适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等.用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次4 g,每日早晚各1次；或每 次2g, 1日34次.一般解热、镇痛：每次0. 51. 5g, 1日34 次.儿童：3个月1岁,每千克体重25nlg, 1日4次；12岁每次2 5 Omg, 1日4次；35岁,每次5 0 0 m g , 1日3次；6

3、1 2岁,每次 500mg, 1日4次.幼年类风湿性关节炎,每次1g, 1日34次.考前须知：1 .可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等.用量过大可致耳鸣、耳聋.2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用.3.不满3个月的婴儿忌用.规格：片剂：每片0.2g ； 0.5g.类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、 头痛、神经痛及术后疼痛等.一、目的要求2 .通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用.3 .通过实验了解Schotten-Baumann酯化反响原理.4 .通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的考前须知.二、实验原理拼合原理主要是指将两

4、种药物的结构拼合在一个分子内,或将两者的药效基 团兼容在一个分子内,称之为杂交分子,新形成的杂交分子或兼容两者的性质,强化药理作用,减小各自的毒副作用,或使两者取长补短,发挥各自的药理活性,协同地完成治疗过程.原生产工艺所采用的合成路线如下该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛 C的NaOH的碱性溶液中时,由于分子中存在一个不稳定的酯基,使 B局部水解而使 总收率低于65% o为克服以上缺点,曾有种种改良方法,文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改良.以丙酮作溶剂,但存在反响时间长,产率低约 70% 和本钱 高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后,虽克服了反响时间长和本

5、钱高的缺点, 但产率更低约65% ;参加醋酸正丁酯,对乙酰水杨酰氯进行保护,减少了乙 酰水杨酰氯的水解,使产率明显提升,到达 83% ,缺点是反响时间长.在这一系 列条件中,其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇PEG为相转移催化剂Hj ,采用甲苯-水作为反响介质而得贝诺酯,本法总收率为95 o反响工艺如下.三、主要仪器和试剂仪器：三颈瓶、减压蒸储瓶、温度计、恒压滴液漏斗、毛细管、直形冷凝管、圆底烧瓶试剂：阿司匹林、氯化亚碉、DMFN,N-二甲基甲酰氨、PEG、扑热息痛、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯、甲苯 原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数 摩尔比阿司匹林药用9g1CP氯化业硼bp

6、.78.8 C5ml1d=DMFAR2滴扑热息痛药用8.6g氢氧化钠CP3.3gPEGCP5%/mol甲苯CP60ml四、实验1 .乙酰水杨酰氯的制备在100mL装有回流冷凝管,温度计的三口瓶中参加阿司匹林(9. 0g,0 . 05moL ),在05 c滴加枯燥的二氯亚碉(5mL ,)和2滴DMF ,限制在 30min滴完,缓慢加热到70 C,反响大约2h ,然后减压蒸去过量的二氯亚碉. 得淡黄色的乙酰水杨酰氯,参加 10mL的甲苯待用.2 .贝诺酯的制备在装有滴液漏斗,搅拌器的250ml三口瓶中参加扑热息痛, 加水50mL ,在0-5 C搅拌下缓缓参加5% NaOH 水溶液50mL,使扑热息

7、痛全部溶解.参加5%(moL )相转移催化剂PEG1000 ,滴加上步制得的乙酰水杨酰氯,维持PH值为9-10,20-25C搅拌反响1h.反响完毕,抽滤,冷水洗至中性,得白色贝诺酯粗品.粗品以95%乙醇重结晶,枯燥,得白色晶体,测熔点 175-177 Co五、注释1 . DMF勺自燃点445 Co蒸气与空气混合物爆炸极限 % o与水和通常有机溶剂混溶.遇明火、高热可引起燃烧爆炸.能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反响甚至发生爆炸.2 .甲苯其蒸汽有毒,可以通过呼吸道对人体造成危害,使用和生产时要预防它进入呼吸器官.健康危害：甲苯对皮肤、粘膜有刺激性,对中枢神经系统有麻醉作用.慢性中毒：长期接触甲苯可发生

8、神经衰弱综合征,肝肿大,女工月经异常等.皮肤枯燥、皴裂、皮炎.3 .氯化亚碉能灼伤皮肤,对粘膜有刺激.操作时须穿戴好防护用品,假设溅到皮肤上,立即用大量清水冲洗.六、贝诺酯的其他合成方法1 .以阿司匹林为原料直接合成法不对阿司匹林酰氯化,直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化,生成贝诺酯.主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺,苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯.如利用二环己基碳二亚胺时,同时参加THF和少量的叱噬保持在 0 c以下过夜搅拌,滤去沉淀物N,N-二环己基服,真空蒸发掉溶剂.用乙醇重结晶,可得到 较纯的贝诺酯,理论收率可达68% o该法优点是步骤少,一步即可,而且产品分离较容易,但是利

9、用了价格较贵的 DCC,而且反响时间较长.线路如下图.Ferrer Sa lat等人在此根底上做了一些改良:利用N,N -二甲基氯甲烯氯化镂作缩合剂,以氯仿为溶剂,温度保持在010 C回流数小时,使收率到达了 88% o该法相比拟反响温度不用保持那么低,反响时间上减少了,而且收率有很大 提升.但是N,N-二甲基氯甲烯氯化镂仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定,使该工艺很难有应用价值.2 .阿司匹林酰氯化两步法该法分两个步骤,首先是对阿司匹林进行酰氯化,然后再和对酰氨基酚成酯. 最早的方法是阿司匹林与氯化亚碉生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢 氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯.但是反响中生成的阿司

10、匹林酰氯加到氢氧化钠溶 液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解,叱噬作催化剂具有强烈的刺激性,并 且虽然叱噬可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性,但实验采用无水操作以防 止水解时,其酰化活性明显下降.收率较低,只有 40% 50% o张明玉等曾报 道过采用丙酮为溶剂,与阿司匹林酰氯混合后,再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中,但仍未解决酰氯水解问题,贝诺酯收率为55%65%.合成线路如下图.唐维高等在合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯.由于上述溶剂难溶于水,预防了酰氯的迅速水解,同时又由于上述溶剂在水中具有一定的溶解性, 可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐反响,且成酯反响速度远远大于酰氯水解反 应速

11、度使贝诺酯收率明显提升,收率可达85%95% o缺点就是使用的苯及其 同系物或者脂肪酸酯消耗量很大,并且回收上存在一些困难.王远亮等在酰氯化这一步骤上使用了光气. 其特征再与：将阿司匹林溶于无水芳香烧溶剂中,通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气,反响后通入惰性气体除尽多余光气,上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化,生成贝诺酯,收率到达了 97% o 该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反响的收率很高,但是再除去光气比拟复杂,而且对平安性要求较高.3 .乙酰水杨酸酊两步法E rikM iller等在苯和叱噬混合物中参加浓盐酸使乙酰水杨酸成酊,乙酰水杨酸酊再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯

12、.合成线路如图4所示.这类方法优点是预防了酰氯的制备,改成制备酸酊,但其制备酸酊这步浪费大量的浓盐酸,而 且后处理,以及酸酊的提取比拟复杂.4 .以阿司匹林酰氯为原料该法是利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯,类似于阿司匹林酰氯化两步法的第二步.合成线路如下图.Andrew Robertson利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反响生成贝诺酯.反响虽然 只有一步,操作简单,原料易得,但是收率很低,原因同样是仍未解决酰氯水解 问题.CalvoMondelo 等在口比噬溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨 基酚的酯化收率到

13、达90%,但是该叔胺也是价格昂贵的试剂.5 .以含水杨酸的酯为原料该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酊酰化生成贝诺酯.E rikM iller等利用R aney银通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯,然后再利用 乙酊叱噬作催化剂酯化生成贝诺酯.该法的优点是将原本两步乙酰化反响在一步 反响中完成.合成线路如下图.Caso live Benguerel等使用乙酰氯为酰化剂,丙酮和三乙胺为溶液,一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯.合成线路如图7所示.该法优点是一步反响即可得到产物,收率尚可,但是反响物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定,生成 后应马上进行反响.七、问题与讨论1 .在制备对乙酰氨

14、基酚钠时,一些同学将NaOH参加后,溶液颜色变成了透明的灰绿色,请问这是由于酚钠水解造成的么？答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁.2 .扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化？答：由于扑热息痛酚羟基与苯环共辗,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此 酚羟基上电子云密度较低,亲核反响较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高, 有利于亲核反响；止匕外,酚钠成酯,还可预防生成氯化氢,使生成的酯键水解.3 .在将酰氯参加对乙酰氨基酚钠时,一般要求缓慢滴加,约 20min滴毕,但有时 酰氯液体中出现了白色不溶物,堵住了分液漏斗,请问这种物质时什么

15、？怎样解 决这个问题？答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了.检查你体系是否无水,特别是用来溶 解酰氯的溶剂是否无水处理过.4 .在纯化酰氯时,怎样将氯化亚碉蒸出来呢?答：制备时限制在55度,小时,得到无色透明液体,但旋蒸是65度,15min ,便呈现黄色液体,影响最后贝诺酯的颜色 .这是由于氯化亚碉的原因造成的么？5 .催化剂对制备酰氯的影响答：在制备乙酰水杨酰氯时,参加DMF后,可明显降低酰氯的反响温度,当DMF摩尔分数为阿司匹林的 5%时催化效果到达最正确.6 .溶剂对贝诺酯收率的影响答：在合成贝诺酯时,使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同,无论是水溶液还是丙酮,丙酮一水,或者醋酸正

16、丁酯,都存在一些缺点,或是收率低或是时间长,而在苯-水及甲苯-水反响介质中.贝诺酯的收率均较高,时间短,且差异不大,考虑到苯的毒性较大,应选用甲苯一水作反响介质.7 .在由竣酸和氯化亚碉反响制备酰氯时,为什么要加少量的此噬？此噬量假设加多了会发生什么后果？答：此噬仅起催化作用,降低反响的活化能,加速反响的进行.用量不得过多,否那么影响产品的质量和产量.8 .苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠 ,再与乙酰水杨酰氯进行酯化？答：扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠 缩合酯化.由于扑热息痛酚羟基与苯环共腕,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此 酚羟基上电子云密度较低,亲核反响性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有 利于亲核反响；止匕外,酚钠成酯,还可预防生成氯化氢,使生成的酯键水解.9 .氢氧化钠溶液对实验有哪些影响？答：氢氧化钠溶液的浓度对贝诺酯的产量有较大的影响.这是由于氢氧化钠溶液浓度高 易使乙酰水杨酸和贝诺酯中的酯基水解.经实验得氢氧化钠溶液浓度为 5%时较好.综上所述,通过文献实验证实,生产贝诺酯较理想的反响条件是,在合成乙酰水 杨酰氯时以DMF为催化剂,在70 c左