乳腺癌的辅助内分泌治疗

1、乳腺癌辅助内分泌治疗治疗方法内分泌治疗的历史1896年Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年 Jensen发现雌激素受体(ER)1977年 FDA批准三苯氧胺上市1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌前1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内分泌治疗生物学机带绝经前妇女生理下丘脑垂体ACTH肾上皮质盘索卵巢雌激素正常的靶器官、激索受体阳性的肿瘤绝经后妇

2、女生理下丘脑GnKH杂性腺漱案狎放漱案垂体Acm 普上皮质,素正常的靶器官、激素受体阳性的肿病抑制雌激素依赖性生长雌激素生物合成雌激素生物合成 x E X芳香化酶抑制剂靶细胞内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位 NCCN指南要求对所有原发性浸润性乳腺 癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌 患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应 用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治 疗。乳腺癌危险分级及辅助内分泌治疗的选择乳腺癌术后复发风险的分组险 固度判别要点-1转移淋巴结其他I低度阴性同时具备以下5条标本中病灶大小（pT） 02cm,且分级a 1级且痛周脉管未见肿瘤侵犯b且H

3、er-2/neu基因没有过度表达或扩增。目年龄N35岁（目.ER和加戈PR&达）中度以下5条至少具备一条：标本中病灶大小（pT） >2cm, 或分级2-3级或仃痛周脉管肿痛侵犯Her-2基因过度表达或扩增或年龄<35岁（或ER和PR表达缺失）1-3个阳性未见Her-2过度表达和扩增。（并目.ER和/或PR表达）高度（并目.ER和PR表达缺失）或Her-2过度表达或扩增。“个阳性乳腺癌内分泌治疗的选择1危险级别ER/PgR阳性内分泌治疗反应不确定 一ER和PgR阴性|低危或不用或不用不适用内分泌治疗中危用疗 单或化化疗一化疗1高危化疗T化疗一分化疗乳腺癌分子分型与治疗选择表1

4、.2011年St Gallen共识乳腺癌亚型的定义和治疔推荐亚里定义治疗类型注HLuminaiER和（或PR阳性,纯内分定Ki67染色的质1控制非常重要：几乎不需要化疗.但要结合海ASHER2ffitt治疗巴结状态及其他危险因素壕合制定治疗策咯.LutninaiLuminal BrHER2ffltt）内分沿治疗土多基因序列分析瓜示.高it殖基因多可懵测患者依后较差：如果S3ER和（次 PR阳性细胞毒治疗不能进行司侨K67洋信.可考虑其他替代指标.如分线：这HERRtt箜代指标也可用于区分Luminal A型和Luminal B < HER2MKi-67离袅达（214%）性）型.对后才是否

5、选用化疗及遗棒具体化疗方案.可能取决于内分鸿受体表达水平、色龄度和息者愚闻Lumi向 B（HER215a性）细胞病治疗十对Lummal 8/HER2阳性）堂，目前无证据罹示可去除蛆购&ER和（或PRIB性内分泌治疗治疗.HER过袅达或地殖抗HER2治疗Ki-87任何水平Ert-B2HER2 阳性（非 Luminal）细胞冬治疗+对非常低冠和淋巴铀阴性）的息看可不考虑加用全身辅过袅达里ER和PRM失抗HER2治疗助治疗.HER2过表达或增殖基宸样型三阴性（导管）细则生治疔“三阴性”和家底样.有近80%的合.前者还包括一些特殊ER和PR缺失组式学类型.如母危（典型）林詹和腺标囊性疱：基底角

6、蚩白HER2阴性如色有助于判定*正的基底样型肿0.乳腺癌内分泌治疗应用阶段治疗阶段新辅助治疗辅助治疗后续强化辅助 治疗晚期转移性解救治疗痰然进展治疗方法一段治疗二段治疗i内分MI内分/1内分泌治疗内分泌治疗1内分泌治疗 .=预计时间3-4个月46个月5年t数月至数年乳腺癌患者激素受体状况全球状况Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR.中国状况流行病学调查发现.中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年,为4049岁，30 39岁年龄组乳腺癌所占比例超过20%王怡、徐光炜,乳腺癌的二级预防,中国慢性病预防与控制。1994； 2 (2

7、) ： 84-86辅助内分泌治疗的药物（Tamoxifen）| 标准药物年复发率 39%*年死亡率1 31%*来曲理依西美坦无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况他莫昔芬在辅助治疗中的地位他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立2605015年的收益211.8% (SE 1.3)Log-rank 2p<0.000015MAM 33.2%605040302010对照组45.0%38.3 0 4015年的收益29.2% (SE 1.2)Log-rank 2p<0.000015年TAM 25.6%对照组34.8%26.$ 24.7302015.11025.71L? :17.883

8、510随访时间（年）15510随访时间（年）151- EBCTCG Lancet 1998; 351: 1451-1467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005. 3S6:1687-1717.绝经前患者辅助内分泌治疗首选TAM- 治疗期间注意避孕-每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度1卵巢去势- 对TAM有禁忌者- 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者- 可与TAM联合,也可与Ais联合应用NCCN,Practice Guidelines in Oncology - v.2.2008Invasive Breast CancerAdjuvant endocrine

9、therapyADJUVAMT ENDOCRINE TH ER.ablationcategory 2B)PremenopausalNo further endocrine therapyAromatase inhibitor for 5 y (category 1)3Aromatase inhibitor for 5 y category 1)3Aromatase inhibitor tor 5 y <catMory 1)3Complete 5 yPremenopausal! tamoxifen2 (category 1)/famoxifert2 for c (category 1)1

10、ovarian)PrwnefiopauMl1> sopocfissy n or_/Prt«fnwbfinpAa is lAromastase inhibicor to complete 5 y (cato longer (category 2Post menopausal1Postmenothe aromatase inhibitors. tamoxifen2ror 5 y (category 1)'SDgflEttoc o, Manoogusg 旧IM/-KL2Somo wjrotofwi rcuplake mhbKors Scruaso Iho forma ten

11、of crdoMMon an acovc meiatxMre of lamoifon. How'cvor. otolopram and vonbtoxine appear lohovo ninrnal impact on tanxwifen motabolBMn Tho cftneal impact cf tbese obsorvatiocs is net knownoanol beliows t»o three Miective eromaUisc nhbtors (anastrorolo. tetrozoio, sxomostanes) have similar anti

12、tumor offtcacy and sirrvtar tcradty proilos Tho cpbmai djf4rt»cn of aromAUM nhibiBort in adju/anttharApy b gee心s.*RitsspeciBc patient subset wa not indud5d in the trtaU of aromatase nhibitocs given sequentmry *八 adjuvant tamoxifen. Some women Mo appear io become posbn«n<)a<Ml on tamo

13、K4en therapy have resumption ol ovarian funebon a/ter dbonbnualion of UrtOKifen and inrtebon of an aromainNbdor Thorak>re, s«rid morttomg o< plasm。estradiol and FSH krvela « «ncourgB in Chis dinied wang. StioiAd ovarian Kjhctfcan resxjme. ih« aromatase inhbiior >hQuM be

14、discontinued and tanxKrion rssimod. Saa DMnilkn o, Mgoiuls。(8NV k)N<rt»： Al r«commen<U0<Mft are ZAuiWm oihorwee MicMed.Cloc«i ,NCCNZ b«4ts, c*n<«<(mM«M »in c4ml««l trial Piap«tts in ci>3 tn»H22000 3M HMon*«nc.K ,wrwd Th

15、71;w “MM” M B -Z1* «mt*« E 8 oT MCCMB INV-I越年轻ER+乳腺癌患者的预后越差无复发生存IBCSG NSABP ECOG SWOGER阳性 | Srl阴性<35y>35)3y>35y39%60% 56%59%49%66%.9%|除3%53%66%55%53%73%89%Ji%33%1、与稍年长病人635 years)相比，年轻病人(<35 years)复发风险升高2、提示对激素敏感年轻病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存会降低JNCI 30:44, 2001ER+绝经前乳腺癌患者辅助治疗应用LHRHa多个随机临

16、床试验的meta分析LHRH激动剂在HR+患者中有效,在HR-患者无效 单独使用LHRH激动剂具有与化疗相同的疗效-与CMF方案相比疗效相似LHRH联合化疗土三苯氧胺可以提高疗效-获益年龄<40岁的乳腺癌患者中明显-在化疗后未绝经的患者中的作用尚不明确Internal use only绝经后乳腺癌患者(ER+)的辅助内分泌治疗芳香化酶抑制剂5年1他莫昔芬2-3年转用芳香化酶抑制剂2-3年, 共5年(或更长)他莫昔芬4.5-6年后用芳香化酶抑制齐历年患者有芳香化酶抑制剂禁忌症，或拒绝接 受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶 抑制剂，可服用他莫昔芬5年Trial design - types

17、 of adjuvant trialRandomisationInitialadjuvantrialTamoxifenAromatase inhibitorATAC Bigl.98RandomisationSwitchingtrialTamoxifenIES 031Aromatase inhibitorARNO/ABCSG/ITAExtendedadjuvanttrialRandomisationAromatase inhibitorRandomisationMA.17Aromatase inhibitorAromatase inhibitorTamoxifenTamoxifenInitial

18、 andsequencingtrialTamoxifenAromatase inhibitorBigl.98Cuzlck J 2005Time (years)时间(年)presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.O1 ()0 5年复发率0 8年复发率相比起始他莫昔芬，起始AI明显降低复发率2008荟萃分析的研究(N =9856)、 ATAC BIG 1-98/IBCSG18-98第三代芳香化酶抑制剂所有绝经后ER和/或PgR阳性的患者可推荐- AI一开始就应用5年(letrozole /anastrozole)- TAM

19、治疗2-3年后再转用3-2年(exmestane / anastrozole)- TAM满5年之后继续应用5年(letrozole)NCCN治疗指南对Al的描述NCCN专家组认为三种芳香化酶抑制剂(阿那曲咏、 来曲嘎、依西美坦)的抗肿瘤作用和毒性反应均基 木相似。最合适的芳香化酶抑制剂应是其所参加 的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个， 最佳的治疗持续时间未知。NCCN认为三种芳香化酶抑制剂本质没有差别， 一种药物的研究证据可作为其他2种药物的证据。 中国专家组认为建议应严格依据现有循证医学证 据。患者基本情况ATACBIG 1-98TEAM总病例数：9,366一人二3.125 2&am

20、p; 岫林四芬组116'肿病大小 <2ero 统(锹触 25 cm 1,018(33网 >5 cm 85 (3%)淋巴结状态阴性1,876作明 阳性 1,092(35网； 未知 157 (S%)激素受体状态Rift 2.617Mtt 258 (8%)未加或不确定250 (8%)是否接受化疗“ 於 698 (22谕 K 2,427 (78%>总病例数：8,010 兴曲畔纲=2,463， 他莫内芬纽2459.肿痛大小 M cm 1,523 (61.8%)”2 cm 920 (37.4%) Unknown or missing 20 (0.9%)淋巴结状态 阴性 1,376

21、 (55.9%),用件 1,050 (42.6%) 未知 37 (1.5%)激素受体状态，”HIH 2.407 (97.8%)阴性 48 (1.9%)未知或不哨定8 (03%)是否接受化疗 注 612 (25%) 食 1,851 (75%)总病例数:9/75 依西关如州",8984版3 > “ 他执内苏纲-46684817 ”肿大小 Mem 2,843(蹴淘 侬佝瑜 >5 cm 161 (3%) Unknown or missing 66 (2%)淋巴结状态,阴性 2,558 (52%> 用性 2,306 (4") 未见134(1%)激素受体状态”Rift 4887 (99.那浦人如或右修止11 (0.2%)是否接受化疗"1.774 的G 6 3,124(64%).：ER+病例数：接受治疗病例数，安全性分析病例数：.“：主要是ER.指试验 组，不包括对照组；：指试脸组，不包括对照组：+:不包含转换药物治疗的两组内分泌治疗的临床实践I确定乳腺癌