液体制剂生产过程质量风险评估报告分析

1、液体制剂生产过程质量风险评估报告编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 1/15 页目录1概述2. 目的3风险管理人员及其职责分工4风险分析5风险评 估6风险管理评审结论编码：液体制剂生产过程量风险评估报告版本号： 01第 2/15 页质1. 概述我公司液体制剂车间主要生产 10ml 和 100ml 中药合剂，为确保液体制剂车间能顺利的生产出符合标准和规范要求的产品（合剂） ，确定并控制潜在的质量风险，消除或者不断降低中间产品给药品质量造成的风险，公司就液体制剂车间生产过程进行了风险评估、风险控制和管理。2. 目的对影响生产过程控制的因素进行评价，对可能的危害进行判定 , 对于

2、每种危害可能产生损害的严重程度、危害的发生概率和可检测性进行估计 , 在某一风险水平不可接受时，建议采取降低风险的措施，在日常管理中进行控制。3. 风险管理人员及其职责分工序号管理人员部门职务1生产副总组长2质量管理经理部3生产技术经理部经理5供销部经理6设备动力组长组7质量控制主任实验室职责1）提供风险管理所需的资源；2）批准风险管理计划；3）批准风险管理报告。4）负责对参与风险管理人员的资格认可；5）全面监督、组织实施风险管理活动；1）对风险控制措施的结果进行验证；2）负责不合格品的评审；3）组织实施风险管理活动；4）负责风险分析和评价。1）提供生产过程与风险有关的相关信息；2）在生产过程

3、中采取风险控制措施，降低或消除风险；3）参与风险分析和评价。1）参与产品原辅料的质量跟踪，并反馈相关信息；2）参与风险分析和评价。1）参与产品与设备相关的工艺参数的制定，并反馈相关信息；2）参与风险分析和评价。1) 负责全过程的产品监控；2）负责 QC人员的培训；3) 负责检验数据的采集、分类、归档；4）负责原始记录、报告的管理。4风险分析4.1.主要从人流与物流、公用工程、设备、清洁消毒、物料系统、空调系统共编码：液体制剂生产过程量风险评估报告版本号： 01第 3/15页质六个方面进行分析，详见下图：人流物流公用工程设备人流进车间纯化水设计物流进车间压缩空气工艺条件蒸汽、冷冻操作检测结果水清

4、洁物料供应设计物料储存消毒物料使用工艺参数清洁消毒物料系统空调系统4.2 风险等级判定：采用 RPN（严重程度、发生频率和可发现的可能性等级三者乘积）进行风险优先数量等级判定。危害性（ S） : 根据对药品质量的影响判定15 分对产品质量产生严重影响，使药品不合格， 5 分造成产品不合格，需对产品进行返工，4 分造成产品收率达不到要求， 3 分对产品产生轻微影响， 2 分对产品质量几乎无影响， 1 分发生的可能性 (P): 根据出现频次判定15 分每周出现 1次 5分每月出现 1次 4分每季度出现 1次 3分每半年出现 1次 2分每年出现 1次 1分可发现性 (D): 根据风险发生时能够检测的

5、程度判定 15 分难以检测 5 分需要专职人员检测4 分操作员工能够检测3 分一般人员容易检测2 分有仪器仪表检测1 分4.3 风险等级判断编码：液体制剂生产过程量风险评估报告版本号： 01第 4/15页质1-8 分为低等级风险，可以接受； 9-36分为中等级风险，由车间工艺员和现场QA加大复核检查的频次予以控制；37-80 分为高等级风险，予以特别关注，计划制订专门的管理制度、操作规程以及采用预防和纠正措施予以控制，并通过对风险进行控制后的风险进行两次风险评估，确认其 RPN分数已下降到可以接受的程度。4.4 风险评级及措施要求测量范围 1-5RPN风险等级措施要求18低有一定措施防止风险上

6、升即可。严重性发生可能936中须采取有效措施控制解决。性可测性应立即采取有效措施控制解决，在得不到有效解决之前，不能继3780高续操作。5. 风险评估：5.1. 成立本项质量风险评估小组：人员由上述相关管理人员和质量部QA、液体制剂车间管理人员及主要现场操作人员组成。5.2. 风险评估环节的资料和信息的收集及处理：由评估小组内人员根据各自的岗位和职责对风险环节的资料和信息进行收集和整理；小组成员对收集的资料进行分析和讨论、评估。5.3. 确定风险评估标准：根据本项质量风险发生的严重性、发生的可能性和可检测性制定出具体的评分标准，并对该项风险进行评估，给出该项风险的评估分数（RPN指数）。5.4

7、. 评估结果的输出：根据分析出的风险结果与风险标准比较，做出是否接受该风险的决定；若风险结果超出风险标准，则进入风险控制环节。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 5/15 页人流与物流项目可能的失败模式可能的失败影响严重发生发现RPN风险可能可能的原因几率 P指数控制手段程度 S性 D水平未经批准的人员进入车间人流未按规定程序洗手、更衣非预期物料进入车间物料未按操作规程进物流入车间物料进入车间的程序不当来自于外部环境的活性粒子及非活性粒子污染环境物料包装的污染导致厂房与产品污染排风系统操作不当，进入控制设计不当，不符合 SOP未按规定操作 , 缺乏培训进入控制设计不当不符合

8、 SOP缺乏培训人工控制。设计上只有经过更衣室才能进入车间， SOP到位。42216中培训到位检查物料进入车间的控制检查 SOP（卫生及更衣）43224中培训到位1. 人流、物流进入车间都存在污染的中度风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用人数控制的方式），风险已经降至可接受水平。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 6/15 页公用工程项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重发生程度 S几率 P存在颗粒纯化水纯化水质量不当化学污染设施污染41微生物污染压缩压缩空气质量不当存在颗粒设施污染41空气微生物污染使用点过滤器损坏蒸汽压力温度不够目标消毒不成功操作不当54冷

9、却水温度不够空调、水沉温度达操作不当41不到发现RPN风险可能控制手段性 D指数水平4周期性取样在线监测16中（电导率、温度）312规定终端过滤器使用期中限120规程规定操作中28规程规定操作低2. 公用工程的纯化水、压缩空气、蒸汽存在中度风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物监测。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 7/15 页洗瓶机、隧道烘箱严重发生发现RPN风险项目可能的失败模式可能的失败影响可能可能的原因几率 P指数控制手段程度 S性 D水平瓶子未完全浸入超声不当的设备操作或设使用

10、控制系统调整设备控瓶子波水中瓶子不洁净 / 存在42216 制一些参数( 压力、设备中清洗瓶子位置错误计颗粒 / 微生物速度 )未按清洗程序进行不当的工艺参数烘干温度、时间烘干不彻底不当的设备操作或设使用控制系统调整设备瓶子降温达不到要求影响计43336控制参数( 温度及设备中和降温温度达不到要烘干产品质量不当的工艺参数速度 )求3. 洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数( 压力、设备速度) 来降低风险。隧道烘箱在烘干瓶子过程中存在较高风险，通过加强检查和周期性监测来降低风险至可接受水平，正常生产中做为质量监控的重点，如：水压、烘干温度、时间等。配料罐、水沉与过滤系统编码：液体制

11、剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 8/15 页项目设备清洁设备消毒称量投料药液配制可能的失败模式清洁方法未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序未按规定时间消毒消毒不彻底消毒剂残留原辅料称量、投料操作不规范或未遵循顺序不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、 pH 值等）可能的失败影响设备污染，交叉污染微生物滋生交叉污染粉尘、颗粒污染环境配方不当成品不符合质量参数可能的原因清洁规程的设计不当员工使用方法的不当消毒规程的设计不当员工使用方法的不当排风系统操作不当未按 SOP操作工艺参数不当，加料操作控制不当，上料顺序不正确参数不当控制系统不当仪表测量不当严重程度 S44444发生几

12、率 P33224发现可能性 D22111RPN控制手段指数清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法24周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数批准清洁方法24残留进行验证配料区的排风系统及压8 差监控、记录。 低SOP详细规定称量操作在批记录中记录步骤及8 关键参数仪表校准确认设备基本操作（上16 料、加 热、冷却等）工艺参数的适当控制与记录 验证生产工艺水平风险中中低中编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 9/15 页项目可能的失败模式不当的操作参数（水药液沉时间、温度、搅拌水沉时间等）过滤器完整性不当溶液过滤参数过滤不当（转速、压力等）存放缺乏所建立的保留条时间件（时间等）

13、可能的失败影响分层效果不好产品澄清度不合格颗粒或微生物污染溶液溶液降解（缺乏批均一性严重发生发现可能的原因程度可能几率 PS性 D参数不当422控制系统不当过滤器不到位或位置不正确过滤器阻塞或不适合421的过滤器完整性缺乏参数不当配料罐呼吸器维护不413当溶液保留时间长于所规定的时间411保留条件错误RPN控制手段指数16 经过验证确定参数确认设备附近是否安装过滤器8 过滤步骤前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数12 呼吸器的周期性维护根据规程记录关键时间4控制并记录保留参数风险水平中低中低4. 配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在中度风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检

14、查、周期性清洁监测来降低风险水平。液体制剂的配料、水沉、存放时间是关键操作步骤存在中度风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。灌装机编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 10/15 页项目可能的失败模式可能的失败影响可能的原因严重发生发现RPN可能控制手段程度 S几率 P指数性 D风险水平设备清洁灌封清洁方法未包括清洁所有药液接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序装量不足或装量过多封口不严或外观不合格相对于灭菌压差不够设备污染，清洁规程的设计不当交叉污染员工使用方法的不当参数不当，药液泵性产品超出规格能不当，在线控制不当设备

15、调整不当颗粒或微生物污染设备运行不正常，破溶液瓶、卡瓶外观质量不合格颗粒或微生物污设计缺陷，未按规程染 溶液操作432421421411清洁工艺完成后进行目检24 批准清洁方法周期性清洁监测、记录工艺中控制并调整灌装量8灌装点探测液位的传感器检测8调整设备，控制设备运行速度SOP到位4 培训到位中低低低5. 灌装机清洁消毒存在中度风险，发生的可能性高，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 11/15 页灭菌项目适用性性能灭菌可能的失败模式各参数的控制不准确温度传感器布置不合理装载量与配料罐、

16、生产线能力不匹配降温介 质对产 品造成 污染柜体压力显示、泄压系统开关门安全系统1. 温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合2. 意外事件导致灭菌中断和数据丢失产品混淆可能的失败影响部分产品灭菌不彻底超量装载影响灭菌效果微生物污染安全事故记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底未灭菌产品流出可能的原因控制温度传感器显示不准确未能监测到冷点的温度、 FO值未按文件规定装载纯化水 污染压力超过规定限度开门安全装置失灵传感器失灵线路干扰硬件措施缺失未按规定执行发现严重发生可能程度S几率P性 D433212323321421443RPN 控制手段指数校验仪表36 系统维护合理布置探头按灭菌柜验证最

17、大装载量配4 制药品SOP规定装载方式和装载量定期清 洁灭 菌柜，每柜更 换18 纯化水校验仪表6 系统维护SOP规定详细注意事项校验仪表8系统维护制定详细的管理规程和操作36 规程风险水平中低中低低中6. 灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在中度风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 12/15 页灯检、外包项目灯检印字包装可能的失败模式不合格品流入市场信息（批号、有效期）不清晰或错误使用其他产品的说明书产品或说明书缺失产品混批可能的失败影响影响患者健

18、康缺乏生 产批次的可跟踪性标识不当，缺乏病患所需信息，产品缺失影响患者健康可能的原因灯检员视力不合格，培训不到位设备性能不当使用错 误说明书的人为失误场不彻底严重发生发现程度可能几率 PS性 D441442421423RPN控制手段风险指数水平选择视力合格，责任心强16的灯检员，加强岗前培训 低和生产过程中的抽查批次生产前进行目检32以确认批号及有效期中在线控制包装操作开始时进行8目检低包装工艺中进行在线控制24严格清场 SOP中加强检查7. 灯检、外包线存在中度风险，主要是发生的可能性高，通过采用检查和核对来降低了风险，使风险可控。空调系统编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01

19、第 13/15 页项目可能的失败模式可能的失败影响所供应的空气质量不颗粒引起的产品污设计当染空气速度小于设定值车间微生物污染风量不当：空气不流通区域换气次数减少 产品污染房间之间的压差不当工艺参数温湿度超出所设定的舒适环境缺失限制消毒不彻底微生物污染严重发生发现可能的原因程度可能几率 PS性 D过滤器压差不当421进风口和排风口位置错误，形成空气不流通区441过滤器堵塞造成压差平衡问题进 / 排风阀调节错误工艺参数不当151消毒周期不恰当222消毒方法不当RPN 控制手段指数仪表安装8 空调系统控制系统完整性试安装仪表测量每个房间内的风量、压差16空调控制系统完整性测试安装仪表测量主要房间5

20、的温湿度空调控制系统制定恰当的消毒规程8 按规定的周期、方法进行消毒风险水平低中低低8. 空调系统存在中度风险，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。物料系统编码：液体制剂生产过程质量风险评估报告版本号： 01第 14/15 页项目可能的失败模式原材料和包装材料质量不符合规定物料供应原材料和包装材料发运过程中破损物料不符合标准或工艺要求物料受到污染物料贮存混批物料污染环境或环境物料中的微粒、微生物污染物料使用称量或使用过程不符合规定可能的失败影响存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品原材料和包装材料受到污染不符合要求的物料用于生产，影响产品质量被污染的原材料和包装材料用于生产产品质量不能追溯产生劣药被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格原材料和包装材料受到污染可能的原因未进行供应商评估或评估流于形式对发运方式未做要求未按规定进行验收取样不能