片剂溶出度分析

1、片剂溶出度得影响因素分析溶出度:就是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出得速度与程度。就是片剂 质量控制得一个重要指标。固体口服制剂得生物利用度与药物得溶出度密切相关。大多数口服固体制剂在给药 后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂内释放出 并溶解于体液就是被吸收得前提,这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出得速度与 程度称溶出度，从药品检验得角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规 定得溶剂中溶出得速度与程度。中国药典关于溶出度测定品种在逐年增多，从85年版开始，为7个品种,90年 版为44个（4个胶囊），95年版1 27个，至2000年版药典采用溶

2、出度进行制剂质量控制 得品种为183个,2015年则更多，上升幅度之快，也进一步说明了对片剂进行溶出度测定 对稳定制剂内在质量，提高生物利用度得积极意义。一般可以通过对辅料得选择，生产工艺得控制，测定条件等方面来分析讨论影响片 剂溶出度得因素，提出合适得条件，切实提高片剂得溶出度，从而控制片剂得质量，以利 提高片剂得生物利用度、下文主要就是针对一些网上查找及訂前本公司现有得苯磺酸氨氯地平分散片生产时 影响片剂溶出度得因素进行得可行性分析。1处方一一辅料得选择辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定,对药物 得溶出与吸收无不良影响。实际上，辅料得理化性质就是影响片剂质

3、量得重要因素，对片 剂得性质甚至药效可产生很大得影响，故应重视辅料得选择。1、1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量1苯磺酸氨氯地平主要原料成分x g2 微晶纤维素填充剂（稀释剂）x g3磷酸氢钙一-填充剂（稀释剂）x g4 交联竣甲基纤维素钠崩解剂x g5 微粉硅胶（二氧化硅）-一-润滑剂（助流剂、抗粘剂）x g6轻丙甲基纤维素（HPMC）润湿剂（粘合剂）适量共制成10 00片1. 1。1微晶纤维素一填充剂（稀释剂）微晶纤维素:具有高度可变性，对主药有较大得容纳性，同时有强烈得吸水膨胀作用, 能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部与外部都迅速崩解，就是较为优良得稀释剂、 干燥黏合剂与崩解剂。国

4、外产品得商品名为Avice 1 ,并根据粒径得不同有若干规格。国产微晶纤维素已在 国内得到广泛应用,但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。列外,片剂中含2 0 %微晶纤维素时崩解较好、成品硬度好，崩解性好。1。1。2磷酸氢钙一一填充剂（稀释剂）磷酸氢钙属无机盐类，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成 得片剂外观光洁,硬度、崩解良好,对药物无吸附作用。1. 1. 3交联敖甲基纤维素钠崩解剂交联竣屮基纤维素钠（Cr o s carmellose s o di u m, CCNa就是交联化得纤维素竣 甲基瞇，大约有70 %得竣基为钠盐型），山于交联键得存在，故不溶于水，

5、但能吸收数倍 于本身重量得水而膨胀,所以具有较好得崩解作用。崩解剂得用量，理论上用量越多，膨胀性越好，但崩解时间不就是最短，因为当崩 解剂含量超过8%时，片剂内部毛细管变粗，水分得快速渗透反而隔离了周围细孔结构区, 使其中得空气不能及时逸出，阻止水分进入细孔区。lo 1. 4微粉硅胶（二氧化硅）润滑剂（助流剂、抗粘剂）微粉硅胶（Aeros订）：即无定形SiO：，早期作为吸附剂,吸水、吸油性能好。就是 带负电荷得触变胶，很轻，每lg其表面积为3 00350m2,体积大。对带正电荷得药物，在药物表面形成负电膜，流动性佳，就是亲水性很强得难溶性物质，通过毛细管作用来辅 助崩解、微粉硅胶就是优良得片剂

6、助流剂，可用作粉末直接压片得助流剂。其性状为轻质白 色无水粉末，无臭无味，比表面积大，常用量为0.1%0。3 %。1.1。5轻丙甲基纤维素（HPMC） 润湿剂（粘合剂）疑丙基屮基纤维素（HPMC）在疏水性药物粒子得表面用亲水性辅料包上一层亲水性 得“膜”，可降低药物得接触角，使药物易于润湿，故能有效地改变片剂得二次崩解，从而 显著提高溶出度。目前处方以申报与批准资料应一致，故无法对辅料品种及处方量进行调整与更换, 况且上述辅料选型应该就是可行得，但就是对个别辅料得品种如微晶纤维素可进行进一 步研究。2工艺得影响（为主要涉及工序,干燥、整粒、总混等暂未例入分析）2.1粉碎、过筛原辅料进行微粉化处

7、理,使其达到一定得粒度，混合后主药含量更为均匀，制得得片 剂更为细腻均匀。片剂中有效成分得溶出速率也大为加快，同等重量得药物，粒度越小， 表面积越大，溶解越快，细粉比粗粉得绝对生物利用度能提高20%、如有可能可进行更小目数得粉碎及过筛。2、2制粒、整粒药物得颗粒度对于药物得质量有着直接得影响,颗粒度对药物得溶出性能起决定作 用。颗粒得粒度、均匀度、流动性影响了片剂得硬度、重量差异与含量均匀度。颗粒得 粒度愈小，压出片得硬度愈大，而均匀度、流动性好得颗粒，才能保证重量差异小,药物含 量分布均匀，颗粒得第二次崩解好,从而改善药物得溶出性能。湿法混合制粒则可将混合、制软材、分粒与滚圆制粒一次完成，制

8、得得颗粒大小均匀、 外观园整，流动性好，干燥后可得近似球形得细小颗粒，这种颗粒制得得片剂往往片面光 洁细腻，药物溶出比较均匀，而采用摇摆式制粒机得工艺山于滚轴往复搓、拌软材，挤压 出颗粒，尤其就是两侧得长条，制成得颗粒硬度较大,崩解度、释放度、二次崩解均成问 题。颗粒得大小，硬度与粘合剂加入量,制软材时间长短有关，如有可能可进行减少粘合 剂加入量或缩短时间。另外有文献研究指出粘合剂温度对溶出度用明显影响，如果增加粘合剂温度至50-C 可增加溶出度5%1 0%,这就是因为温度越低，粘合剂粘度愈大,与原辅料结合时不就 是均匀润湿物料，而就是出现局部过湿现象，制得得颗粒不均匀，硬度增大，使溶出度减

9、少。观察制粒情况，制粒难易程度不同批次均不一样，两侧得长条状颗粒基本没有，但最 后结束会出现大颗粒，如有可能最后部分物料可考虑适当增加筛网孔径，手工制粒。有研 究表明般随着颗粒粒径加大，成品溶出度有所降低。2、3压片制得得颗粒压片时应着重于压力、片重、硬度等得调节，压力得大小可改变骨架片得 密度，使片剂得比表面积、孔隙率与孔道率发生变化，从而影响药物得释放、一般情况下, 压力越大，片剂比表面积、孔隙率及孔径减小,水分子进入片剂内部得速度变慢，崩解时 间延长。但比表面积并不总就是随着压力得增大而减小。一些药物片剂存在一个表面积 最大时得压力（临界压力），在此压力之前加压，主要趋势就是颗粒或结晶得

10、破碎，所以压 力越尢片剂比表面积越大，吸水速率快，一次崩解快，因而在压片时应着重于压力调整 在适宜得度上，以寻求最快得崩解。适当控制压片机压制时主压力,在保证片剂硬度前提下可作为考虑措施。压力加大, 产品溶出度有所降低。3。实验条件得选择（以下参考网络文章）选择合适得溶出条件，可以客观地反映制剂得溶出情况,从而恰当地评价制剂质量。 山于测试样品在不同溶剂中溶解度有所不同，应对规定得洛出介质进行筛选、药物在溶 出介质中有一定得溶解度，同时对样品得测试无干扰现象，取样后，可补加等量同温溶出 介质。在对两制剂或两种以上制剂与对照药品得溶出度评价中，取样得时间选择很重要, 在溶出度测定中随着溶出时间得

11、增长，溶出差异逐渐减小，如取样得时间间隔较长，有时 会出现难以区分溶出差异得情况，因此应选择适当得取样间隔，才能较全面得比较溶出 悄况。不同转速情况下,溶出结果会有所不同，应选择合适得转速，在该转速条件下，溶出 度结果无影响。3。1仪器因素溶出度测定法就是将某种固体制剂得一定量分别置于溶出仪得转篮（或溶出杯）中, 在（37。0 0o 5） C恒温下，在规定得转速与溶出介质中依法操作，在规定时间内取 样并测定其溶出量、溶出度检查作为评价药品质量得一个重要指标，模拟口服固体制剂 在胃肠道环境中得崩解与溶出，其重要性不言而喻。溶出仪得调试在溶出度测定询，必须检查溶出仪得稳定性、转速与温度等就是否符合

12、要求、仪 器运转时，整套装置应保持平稳，不能产生明显得晃动或振动（包括仪器装置所处得环 境）。转轴应在中心孔并保持垂直状态，旋转应平稳无颤动，仪器应处于良好得稳定转 动状态。检查仪器得实际转速与其仪器得电子显示数据就是否一致，分别设置转速 5 0、10 0与150r/min进行测定,用经校验得秒表计时，记下2 min转动得次数,每1 min转动次数误差均不得超过4%。 调试桨或篮得高度，在溶出杯未放入 溶出介质时，按药典各法得要求，调节桨或篮得下端距溶出杯内底部得距离，应符合规 定。 设置好温度,用经校验得温度计测定溶出杯内溶岀介质得温度，应能恒定在（37 o 00o 5）C, 6个溶出杯内得

13、温度差异应小于0、5 C。转篮得处理，应用转篮法试验时，应注意转篮得洁净程度，一般在阳光下观察转篮得空隙就是否有堵塞。如有 堵塞，可采用超声处理或在稀硝酸中煮沸、再经水中煮沸得办法进行清理,否则将影响溶 出度数据得准确性，尤其在低转速时，影响更为明显。同时,还应注意试验时应取用干燥 得转篮。水浴高度，溶出仪外围水浴高度应超过溶出杯里溶出介质液面高度，否则将 影响溶出杯中溶出液得温度，导致结果偏低；尤其就是进行缓、控释制剂试验时，山于试 验时间较长，更需注意、3. 1 o 2溶出仪得校正溶出仪不仅各项机械性能指标（转速、轴距、高度等）应符合溶出度检测得规定，同 时,还应定期使用校正片对其性能进行

14、校正、特别就是当试验中出现异常情况或检验结 果有争议时，为保证实验结果得可靠性，必须用溶出度校正片对仪器进行校正。溶出度校 正片就是山美国药典委员会在20世纪70年代提出得、因为溶出仪仅机械指标符合要 求还不够,还应釆用一定得标准制剂进行校正，对数据进行数理统计后必须符合一定得 要求。如不符合要求,应适当调整仪器得机械部件，直至校正片得测定符合规定。我国LI 前使用得就是非崩解型溶出度校正片为水杨酸片、使用溶出度校正片不仅能确定溶出仪 得性能状态，还能考查实验操作就是否规范，因此校正片对溶出实验具有非常实用得价 值，对确定溶出度结果偏差得来源有很大作用。洛出仪在校正后，溶出杯需编号配对,溶 出

15、杯不配套对实验有一定得影响。3、2溶出介质得配制与脱气3。2。1溶出介质得脱气溶出度试验规定，溶出介质在试验前应进行脱气处理，因为介质中得气泡在实验过 程中会影响样品得崩解、扩散与溶出。溶出介质脱气处理对转篮法得影响较明显，因 为溶液中得气泡会堵塞转篮空隙，影响样品溶出，而对桨法影响不大。脱气方法一般采用 煮沸法、抽滤法或超声法,煮沸法需煮沸】5 mi n再放冷，如煮沸时间不足即放冷则除 气效果不好。较好得脱气方法就是缓慢搅拌下加热至约4 1 C,在真空条件下再不断搅 拌5 min,或减压抽滤，现在已有加热,抽真空，水循环搅拌一体化得仪器，脱气效果较 好、3o 2. 2配制溶出介质得试剂与试液

16、若溶出介质为盐酸溶液等酸洛液，需在水脱气后冷却至约3 7 C时配制，如先配制 再加热脱气会影响酸度。含有有机溶剂得溶出介质更应在脱气后配制。若溶出介质为缓 冲液,应调节pH值至规定值0。05之内。溶出介质中所用得无机盐或有机溶剂（乙醇 或异丙醇等），不同厂商得差异不明显，而水则山于来源不同，PH值存在差异,对某些 品种可能会导致测定结果得差异、表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（SDS）、聚山梨酯 80、澳化十六烷基三屮基镀、三瓮屮基氨基中烷等，因品牌得不同可能导致测定结果得 差异较大。笔者发现，在部分品种（如非诺贝特缓释片、非洛地平缓释片）得溶出度 测定中，曾有此类惜况，有时其至会影响结果得判定。

17、3. 2. 3溶出介质得挥发溶出介质中有机相占比例较大时，应注意减少预热与导致试验过程中介质挥发得因 素，尽量使用密封性良好得溶出仪。3。3取样时间与取样量按规定得取样时间取样，从6个杯中取样得时间应在1 mi n内完成，自取样至滤过 应在3 0 s内完成。若手工取样，1 m i n内取6份溶出液有一定困难，可釆用每隔1 m i n放下一根转杆，将供试品逐一放入溶出介质中得方法，这样即可按时从容取样。对于 缓释控释制剂，需多次取样，多次取样所量取溶出介质得体积之与应在其总体积得1%之 内，如超过总体积得1%时，应及时补充溶出介质或在计算时加以校正。3o 4溶出液得过滤与滤膜得吸附取样过滤时，应

18、注意可能存在得损失。因滤膜与药物间有一个吸附饱与过程，即滤膜 只有吸附到一定量之后，方能达到饱与、不再吸附。比如，使用同一个滤膜进行6份样 品过滤时，往往第一个数据偏低,这就就是山于吸附饱与过程所致。该过程得影响程度与 滤膜得品牌与性质，药物得理化性质、就是否经微粉化处理等因素有关。对用滤膜过滤 时有吸附作用得药品，改用其她无吸附得滤材滤过，或用适当得方法消除吸附得影响，如 可将滤膜在沸水中煮沸1 h,或加大初滤液体积等，也可采用样品直接高速离心得方法。 判定滤膜吸附与否得方法可釆用：取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原洛液进行比较, 观察测定前后响应值（吸光度或峰面积）得变化。取溶出液过滤，舍去不同体积得初 滤液后测定，观察响应值（吸光度或峰面积）得变化，了解被测药物与滤膜得吸附情况。 取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定；另一部分采用过滤法，取续 滤液测定，考查两者间测定数据得差异。3。5溶出液得稳定性主成分在溶出介质中得稳定性也就是一个不容忽视得问题。如溶液稳定性不佳，如一 些光稳定性、热稳定性较差得药品（尼莫地平制剂、硝苯地平制剂或硝酸甘油制剂 等），应在取样后立即测定。4. 溶出方法得选择