类新药非布索坦(原料片剂)预立项申请书

1、3类新药非布索坦(原料+片剂)预立项申请书非布索坦（febuxostat）由日本帝人公司开发，并于2004年初在日本申请上市，欧盟于2008年5月批准上市，美国FDA于2009年2月批准了武田制药北美公司的非布索坦（商品名：Uloric）上市。这是近40年来第1个获得FDA 批准的用于治疗高尿酸血症的药物，本品通过降低患者血液中的尿酸水平改善痛风患者症状。根据武田公司的一项声明，本品的结构与40年前开发的黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物完全不同，是全新的高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。FDA药品评价与研究中心新药办公室主任John Jenkins表示,Uloric获得批准为(痛风病)患者治疗疼痛

2、提供了另外的选择。一、产品基本情况【药品名称】 通用名：非布索坦英文名： Febuxostat日文名：化学名：2-3-cyano-4-（2-methylpropoxy）phenyl-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 中文化学名：2-3-氰基-4-异丁氧基苯基-4-甲基噻唑-5-甲酸分子式： 1616N203S 分 子 量：316.37 CAS No.：144060-53-7外 观： 类白色晶体粉末。【适应症】治疗尿酸过高症（痛风）。【用法用量】1日1次，一次80mg，与食物同时服用。用药2

3、4周后，若血清尿酸值高于6mg/dL (357mol/L)，可增加剂量至120mg/天。【不良反应】根据IIIII期临床研究,本品不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。其在轻微、中度的肝肾损伤的测试组中的AUC并未显著改变,因此对肝肾衰竭患者也没有影响。二、品种优势痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。 40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗

4、中取得了不俗的成绩。但是别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。Febuxosta为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂，其对XOR具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，其抑制XOR的Ki和Ki值分别为0.6和3.1nm。体外研究显示：Febuxostat与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。Febuxostat抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中XOR的IC50分别为114、118和210nmol/L,别嘌醇的相应IC50分别为1700、380 和1100nmol/L。动物研究显示，f

5、ebuxostat能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服Febuxostat和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ED50值分别为0.7和2.7mg/kg；Febuxostat以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍。因此，非布索坦在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。三、国外临床试验数据一项多中心、双盲、随机期临床研究评价了febuxostat的安全性和对痛风的疗效。总共有136名男性和17名女性痛风病人随机接受安慰剂或本品(40、80或120mg/d),4周后检测发现,本品各剂量组病人血清尿酸(sUA)浓度较治疗前均显著降低,按剂量由低

6、至高各组分别平均降低37%、44%和59%,而安慰剂组病人sUA浓度仅降低了2%；且安慰剂组及由低至高各剂量组中sUA浓度降到60mg/L以下的病人分别占0%、56%、76%和94%；绝大多数病人坚持完成了试验,本品和安慰剂组不良反应发生率相近,分别为54%和50%,并且这些不良反应大多轻微,具有自限性,常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。一项期临床试验平行比较了本品(80和120mg/d)和别嘌醇(300mg/d)的疗效。对760名病人进行的为期1年的研究显示,与别嘌醇组相比,本品组中有更多的病人达到主要试验疗效指标最后3个月均测得sUA浓度低于60mg/L(所有受试者均为痛风病人,且试

7、验前sUA浓度均在80mg/L以上)；在治疗52周后,本品未能显著减少痛风石面积(痛风石是痛风特有的尿酸盐结晶的聚集体),但在试验早期的高剂量组,该作用较明显；各治疗组中,sUA浓度达标(<60mg/L)的病人较少再突发痛风，且其痛风石面积有更明显的减少；各治疗组的不良反应及其发生率相似,本品80和120mg剂量组及别嘌醇组的不良反应发生率分别为80%、75%和85%,不良反应包括肝功能异常、腹泻、头痛、关节相关征和症状及肌骨骼/结缔组织症状。四、专利情况1.制备专利us5614520，为欧洲专利，不影响中国申请。2.晶型专利cn1275126，日本帝人株式会社1999年申请，还未授权，

8、基本上可确认此项专利申请失败，不受法律保护。3.晶型专利cn1970547，为非布索坦原料的新晶型H 、I和J及其制备方法，与日本帝人株式会社上市的晶型不同，面本品现开发的是帝人开发的老晶型（专利未授权）。因此本品的开发不存在专利问题。五、国家审评中心现有申报情况经CDE网站查询, 现有3家申报非布索坦品种,其中2家医药开发公司申报,1家生产企业申报,申报剂型为原料+片剂(40mg80mg)。具体情况如下表：申报厂家申报剂型注册类别承办日期申报进度北京万全阳光医药科技有限公司原料+片剂（40mg/80mg）化学药品3.1类2008-09-18在审评杭州中美华东制药有限公司原料+片剂（40mg/

9、80mg）化学药品3.1类2009-04-22在审评南京华威医药科技开发有限公司原料+片剂（40mg/80mg）化学药品3.1类2009-07-02在审评六、拟开发方案1、拟开发剂型：原料药片剂2、拟开发规格：片剂40mg、80mg3、注册分类：原料药及制剂均按化学药品3.1类申报4、技术方案：临床前试验研究委托药物研究所合作开发或转让临床批件。现联系到相关合作意向如下：研究机构名称合作方式价格现已完成的开发内容联系方式备注山东省XXXX研究院临床批件转让（与企业联合申报）140万已基本完成临床前研究，准备10月底申报王淑华053181213206合肥市XXXX医药科技有限公司临床批件转让或转

10、让技术资料150万完成小试工艺，待中试刘东XXXX医药技术开发有限公司临床批件转让或转让技术资料120万完成小试工艺，待中试陈南XXXX医药科技有限公司原料合成中试工艺转让50万完成原料合成中试工艺宋小姐053188800406北京XXXX科技有限公司临床批件转让或转让技术资料未报价完成小试工艺，待中试纯属中介建议：本品属化学药品3.1类，申报技术要求相对较高，且我部门人员素质及仪器设备有限，建议与研究所联合申报。就上述研发公司而言，合肥诚创及山东诚创该品种还未完成中试阶段（申报临床估计要到2010年中期），济南富创只是转让原料合成工艺（就目

11、前我部门情况来说，若采用此合作方式难以完成任务，且需花费大量人力和时间），北京环球达康纯属中介。山东省生物药物研究院已基本完成临床前试验研究，并准备2009年10月底申报，且山东省生物药物研究院属国营单位，相对诚信度较高，从价格及时间上考虑，建议与山东省生物药物研究院联合申报。5 开发计划拟以与山东省生物药物研究院联合申报来估算开发周期：项目分类申报生产，获得生产批件 （9个月）至2012年3月 临床试验研究 （12个月）至2011年6月申报临床，获得临床批件 （8个月）至2010年6月 临床前试验研究 至2009年10月底 时间 6 生产方案原料及制剂无特殊生产设备要求，现有条件基本能满足。

12、七、项目投资及效益分析1、产品研发成本分析（到获得生产批文）用 途经费额（元）备注（费用计算方式）临床批件转让费120-150万按几家研发公司预报价临床试验费用100万观察费115对*2例/对*3500/例=80万，其他费用20万报生产前药学研究费用10万放大生产用原辅材料，后续稳定性研究用试剂对照品，现场考核等费用材料制造费10万报生产样品用材料制造费样品注册检验费3万药品注册审评费2万人力资本费用15万按一个注册专员2年人力（全程跟踪）及4个技术员半年人力（报生产前药学研究）计算其他8万差旅费、专家咨询费等合计270300万至获得生产批文项目投入的所有研发费用，不含研发管理人员的人力资本。

13、2、产品工业化生产成本分析项目所需费用备注每片原辅料成本0.56+0.01=0.57元1原料成本7000元/kg×80mg=0.56元原料合成成本约7000-8000元/kg，大生产后必将降低生产成本2辅料成本250元/kg×40mg=0.01元辅料250元计算每盒生产成本3.42元+0.38元+0.2元=4.0元按“6片/盒”计算1原辅料成本0.57元/片×6片=3.42元2包装材料双铝0.2元+小盒0.12元+包装标签说明书0.06元=0.38元3水电/人工/制造费0.2元/盒每盒零售价36元/盒每日服1片，6片可服用一周,故按“6片/盒”计算出厂价9元/盒按

14、25扣供货计算每盒利润9-4=5元/盒3、消费者承受费用分析每天消费者承受治疗费用=36元÷6 =6元 （每日服1片，6片可服用一周）每月消费者承受治疗费用=6元/天×30天=180元。低于现有市场中痛风类品种的治疗费用。八、立项风险分析1、市场风险据统计，我国痛风患者约有1200万人，有资料显示我国20岁以上的人群约2457存在血尿酸过高的情况。随着生活水平的进一步提高，这一数字应该会进一步增加，抗痛风药物市场发展前景良好。从全国药品销售统计数据看，抗痛风药（此处统计中不包括非甾体抗炎药和糖皮质激素类药物）在全国药品类商业销售总额中所占分额仅有0.1%左右，但是，从该类药

15、物的商业销售额来看，近3年来均保持着小而稳的增长，2004年根据其统计数据测算，其销售额达到1.7亿元，对于一个仅有少数几个品种的治疗小类来说已属不易。基于痛风发病率的上升、市场需求可能被进一步挖掘，且其在全国药品类商业销售和治疗大类中均保持较为稳定的分额，估计抗痛风药市场仍降保持低速稳定的增长。非布索坦临床疗效表现显著较别嘌呤醇好,可大幅度降低血尿酸水平,耐受性好且不良反应小,在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。2、技术风险 本品的开发采用与具有实力的药物研究所合作，拟采用联合申报（即临床前所有试验研究由药物研究所完成，直至获得药物临床试验研究批件）。联合开发降低了研发技术风险。获得

16、临床批件后，由本公司组织进行临床试验研究并申报生产。3、知识产权风险本品在国内未检索到化合物等相关专利申请，在PCT已检索到重庆市医药研究所有限公司申请的两项专利（主要内容为FEBUXOSTAT的新晶型H 、I和J及其制备方法），但不影响国内企业申报此品种。 4、资金投入风险本品（原料+制剂）均为化学3.1类新药，填补了国内空白；是全新的高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，作用机制独特。此类品种作为国家/省/市课题来申报，获得100万元以上补贴的可能性非常大（类似品种：络欣平）。本品至获得生产批文的资金投入为270300万，若中标省经贸委或粤港项目，资助金额可达200万元，可以弥补大部分研发投入。因此，本品的资金投入风险相对较小。九、预立项申请建议（1）原料合成工艺无特殊设备要求，公司具备相关生产条件。（2）本品作用机制独特，是全新的高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂,临床使用前景大。为近40年来第1个获得FDA 批准的用于治疗高尿酸血症的药物，为(痛风病)患者治疗疼痛提供了另外的选择。（3）本品的治疗费用相对较低（按上述分析：180元/月），能降低痛风患者的治疗费用。且本品每天服用1片，使用非常