房颤的抗凝治疗策略文学理论

1、房颤的抗凝治疗策略房颤是临床上最常见的心律失常之一，其发生率随着年龄增长而增高，成人 房颤发病率为0.3%0.4%, 60岁以上发病率为2.0%4.0%, 75岁以上发病率 高达8.0%11.0%，男性为女性的2倍。著名的美国Framingham Heart Study的 资料显示房颤患者死亡危险较无房颤者高 1.51.9倍。房颤最危险的并发症为脑 栓塞,较正常人高出 5倍,不同病因的房颤检塞发生率不同, 非风湿性心脏病房 颤的检塞危险是非房颤者的 5.6倍,而风湿性心脏病房颤的检塞危险则是非房颤 患者的 17.6 倍。在西方国家,非风湿性瓣膜病的房颤占缺血性中风病因的 15%-20%。通过抗

2、凝和抗血小板治疗预防和减少房颤患者的血栓栓塞并发症,是房颤治疗的重要目标。 有实验证实, 规范有效的抗凝治疗可以使阵发性房颤和慢 性房颤的脑卒中发生率降低 65%86%。无论在 2006年 ACC/AHA 房颤治疗指南 中还是中华医学会心电生理和起搏分会房颤治疗专家组关于房颤的“治疗建议” 里,均对房颤抗凝治疗不吝笔墨,这反映了抗凝在房颤治疗中极其重要的地位。一、 心房颤动同血栓栓塞的关系房颤与血栓栓塞的关系尚未完全明了。 房颤患者心房失去了主动收缩和舒张 功能,血液不能正常充盈和排空,进而导致局部血流淤滞,为形成血栓的基础。 尤其是左心耳部位, 其血流速度明显减低甚至完全淤滞, 加之左心耳内

3、肉柱表面 肌小梁凹凸不平, 使房颤患者左心耳血栓形成率极高, 成为导致脑卒中及机体其 他部位栓塞的栓子的重要来源。 国内外文献报道, 与房颤有关的脑卒中 80%以上 来自于左心耳部位栓子的栓塞。 另外,血液在心房淤滞使凝血因子的局部浓度升 高,激活的凝血因子不能被清除, 而且红细胞和血小板的聚集性也增高, 血液黏 度增加。 房颤患者心房内血流形成涡流, 直接损伤心房壁的内皮细胞, 使内皮下 的基底膜及结缔组织裸露,促使血小板吸附、聚集其上,形成血栓。还有外源性 凝血系统激活, 局部电荷促使血小板聚集等其它因素的综合作用。 以上各理论均 反应房颤与血栓形成的密切关系。心房颤动的抗凝治疗方法（一）

4、药物抗凝：1、华法林（Warfarin）:化学名为3-（ a -丙酮基苄基）4-羟基香豆素，属双香豆 素衍生物，通过抑制维生素K依赖的凝血因子合成起到抗凝作用。 华法林阻止维 生素K的环氧化物转变为氢醌形式，丫羧化作用障碍，导致凝血因子U、区、 X变成没有活性的前体，这些产物虽然进入循环，却不能有效地参与凝血过程。 在治疗剂量下， 华法林能降低 30-50相关凝血因子的合成率及削弱凝血因子的 生理活性。华法林是目前应用比较广泛的口服抗凝药， 上个世纪 80年代末至 90年代初， 国际上相继进行了一系列大规模、 随机、双盲、对照试验来评价华法林抗凝治疗 对预防房颤患者缺血性脑卒中的意义，最著名的

5、有AFASAK房颤阿司匹林和抗凝试验）、SPAF（房颤患者脑卒中预防试验）、BAATAR波士顿地区抗凝试验）、 SPINAF（非风湿性房颤患者脑卒中预防试验）和 CAFA（加拿大房颤抗凝研究）， 上述 5 项一级预防试验的结果表明， 使用华法林抗凝治疗使卒中的相对危险性降 低 68。华法林的缺点是起效比较慢，尽管能迅速阻止凝血因子的生成，但需 2-7 日才达到最大药效，这段时间内体循环的凝血因子已经被清除。华法林的主要副作用有：（1）出血：应用华法林后存在出血风险，其危险因素有：年龄（75岁）、联合应用抗血小板药物、 未得到控制的高血压、 有出血史或颅内出血史、 贫血及 多种药物合并应用等。华

6、法林治疗普遍报告 （1-10 ）的不良反应为出血并发症。 每年约有 8服用华法林钠患者出现出血，其中，1为严重性出血 （颅内，腹膜后出血引致需住院或输血 ），其中 0.25为致命性。未经治疗的高血压病人颅内 出血风险大大增加。INR明显高出目标范围会增加出血的可能性，当在 INR目标 范围内也有相当程度的出血风险，而此类患者一般存在某些伴随疾病。Gullov等人对多个临床研究分析发现， 应用华法林抗凝治疗预防房颤患者血栓栓塞并发 症时，大量和致命性出血副作用的最高年发生率为0.8%和 2%，平均为 0.5%和1.7%。安慰剂组和阿司匹林组的大量和致命性出血副作用的平均年发生率为 0.1%、 0

7、.7%、和 0.2%和 0.8%。与华法林炕凝治疗有关颅内出血的特点是进展缓 慢。近年来，由于强调对华法林抗凝强度的监测，出血副作用较早期有所下降。（2）坏死：是较少见的 （0.1 ） 并发症。它起初表现为在下肢的或臀部或 出现在其他部位的水肿，皮肤变黑。之后，这些损害会变成组织坏死，其中约 90患者为妇女。组织损害在华法林钠第三至十周治疗出现，抗凝蛋白C 及 S的相对缺乏被认为其病理原因。遗传性蛋白C及S缺乏会预致这些并发症。由于 这原因，开始华法林钠治疗需同时用肝素及用小剂量华法林钠。 若出现这并发症， 停止华法林钠及继续用肝素直至损害康复或变为斑痕。（3）紫趾综合症：其更是非常罕见的并发

8、症，患者一般为男性及患有动脉 粥样化疾病。 华法林钠使动脉粥样硬化出血引致微小栓塞， 导致对称性脚趾及足 底皮肤损害， 并出现灼伤样疼痛。 华法林钠停用后， 这些皮肤损害一般会逐渐消 失。（4）致畸作用等。华法林的应用：目前不主张在开始时给予负荷量， 一般从可能的维持量给药， 起始剂量为24mg/d。在相当长的一段时间内能维持要达到的抗凝水平所服药量 为维持剂量，通过在抗凝后 2周左右的调整，根据凝血酶原时间基本可摸索出病 人抗凝治疗的维持剂量。 口服华法林的抗凝作用受许多药物、 乙醇及富含维生素 K 的食物影响，初步决定的维持剂量是不稳定的。口服华法林后 2 小时，其血浆浓度开始上升， 6

9、小时后达到高峰，随后稍有 下降，在连续服用 72 小时后，其血浆浓度趋于稳定。因此，抗凝强度的监测最 少要等到口服药物 48 小时后进行。房颤病人的抗凝强度以控制 PT 为对照的 1.31.8 倍为宜，国际标准化比率 INR 维持在 2.03.0 之间。华法林的治疗窗比较 窄，INR小于1.5时抗凝作用不肯定，大于3.5时有出血的风险。对于70岁以上 并无其它血栓栓塞危险因素的老年房颤患者， 建议 INR 接近 2.0即可。国内多中 心研究证实， 与国际上其他研究一样， 中国人应用华法林预防血栓栓塞的抗凝强 度为INR在2.03.0之间，纠正了某些人认为亚洲人或中国人应该采用更低强 度抗凝的误

10、区。2、希美加群（Ximelagatran） ： 口服直接凝血酶抑制剂希美加群具有起效快，不 依赖Vit K活性，不受细胞色素P450系统影响特性。对食物、药物影响也小， 可用固定剂量，无需抗凝监测，有可能取代华法林成为一种安全有效的抗凝剂。 已完成的SPORTIF U试验首先验证了在非瓣膜性房颤患者使用希美加群具有较好的安全性和耐受性。随后进行的SPORTIF川和V试验进一步评价了希美加群与华法林比较的疗效和安全性，SPORTIF川为随机开放性的研究，入选的房颤患者至少有一个脑卒中的危险因素。 主要终点为脑卒中（缺血性和出血性） 和体循环栓塞。希美加群组剂量为36 mg 2次/d,华法林的抗

11、凝强度INR为23。 研究平均随访 17.4 个月，希美加群组脑卒中和体循环栓塞的年发生率为1.6，华法林组为2.3%（ P=0.10）。希美加群组总出血事件显著低于华法林组：26%vs30%，但大出血事件两者差异无统计学意义。同时也发现希美加群组肝脏谷 丙转氨酶（ALT）升高者显著多于华法林（6%vs1%, PV0.01）。但无论是否继 续治疗，在6个月后ALT都恢复到治疗前基础水平。SPORTIF V研究结果表明， 脑卒中和体循环栓塞的年发生率两组分别为 1.6% 和1.2%，差异无统计学意义， 而希美加群组的总死亡率降低 16% ，总出血事件显著减少。总的来说，口服直 接凝血酶抑制剂希美

12、加群具有临床治疗范围广、 出血并发症少、无需监测的优点， 并且抗凝效果不差于华法林。 希美加群曾有望替代华法林作为预防非瓣膜性房颤 脑卒中的有效药物， 但由于其对肝功能的影响， 一切关于希美加群的临床研究在 2006年被迫终止。3、肝素（Heparin）：肝素在体内外均有抗凝作用，在体内能够通过激活 AT-E （血 浆蛋白酶抑制剂），AT-m与凝血酶、因子X a、幻a、刘a、激肽释放酶等许多凝 血因子结合形成稳定的复合物，抑制这些凝血因子的作用，有迅速的抗凝作用。 静脉注射肝素 10分钟内凝血时间、凝血酶时间、凝血酶原时间都明显延长。不 良反应有自发性出血、过敏反应、短暂血小板减少等。低分子肝

13、素（Fraxiparine）平均相对分子量在 5000左右，半衰期长，具有 稳定的生物利用度和稳定的清除率， 因此除肥胖和肾功能不全患者外， 一般不需 要监测凝血状态。4、阿司匹林（Aspirin）:阿司匹林的主要作用是抑制血小板聚集。虽然它能有效 防止血栓形成，但与口服华法林相比， 其不能有效防止房颤患者血栓栓塞的发生。 其优点是无需监测患者的抗凝状态， 且发生出血的风险比华法林明显降低。 其一 般被用做辅助抗凝药物使用， 2006年 ACC/AHA/ESC 房颤指南推荐低危或有抗 凝禁忌的房颤患者可口服阿司匹林， 而存在一项以上中危或一项高危因素的患者 应使用华法林。国内首个华法林和阿司匹

14、林预防非瓣膜性心房颤动血栓栓塞的效 果和安全性比较的前瞻随机多中心研究已经完成。将全国 18 家医院的 824例患 者分别随机应用阿司匹林和华法林。平均随访时间中位数 19 个月。结果是调整 剂量的华法林(2.03.0)在中国非瓣膜病心房颤动患者中预防血栓栓塞的效果 优于阿司匹林(150160mg)。与阿司匹林相比，华法林可明显降低脑卒中、总 血栓栓塞事件的发生率，但在治疗过程中需要严密监测，避免 INR>3.0 。5、氯吡格雷(Clopidogrel)：氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制 二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa

15、 复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必须经生物转化才 能抑制血小板的聚集。除 ADP 外，氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放 ADP 引起血小板活性的增强， 从而抑制其引起的血小板聚集。 氯吡格雷通过不可逆地 修饰血小板 ADP 受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响，而血 小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。2006年 ACC/AHA/ESC 房颤指南指出，接受 PCI 治疗的心房颤动患者，小 剂量阿司匹林(V 100 mg/d)联用氯吡格雷(75 mg/d)和华法林(INR 2.03.0), 但要仔细调整华法林剂量， 因出血危险增加。 冠状动脉疾病合并心房颤动的长

16、期 治疗有三种方案：单用阿司匹林、阿司匹林联合中等强度华法林(INR 2.03.0)和单用华法林( INR 2.03.0)。&利伐沙班(Rivaroxaban)：利伐沙班是一个强效选择性的口服直接 Xa因子抑 制剂。 Xa 因子的激活在凝血瀑布机制中起重要作用。因此，利伐沙班对其的选 择性抑制将能够阻断凝血酶生成的瀑布放大效应， 并可望能产生比现有的抗凝剂 更好的疗效 /安全性。目前的临床药理学研究表明：利伐沙班选择性、竞争性、 直接抑制 Xa 因子；抑制凝血酶原产生抗凝剂活力，但是与血小板功能无显著相 互作用；凝血时间与血浆药物浓度密切相关；出血风险与依诺肝素相当。在 I、II 期临

17、床研究中，其有效性、安全性已经被证实，目前此药物已经进行 III 期临 床试验( ROCKET-AF 试验)。其有望成为华法林有效、安全的替代品。(二)预防血栓的非药物治疗：1、左心耳封堵术与血栓预防：左心耳是血栓形成的主要场所，对于存在抗血栓 禁忌或出血风险大于临床效益的患者，经皮左心耳封堵术可能为一个重要选择。目前，常用的左心耳封堵术有两种：一种是利用左心耳封堵装置（ PLAATOTM ） 封堵左心耳，另一种是利用 Amplazer 房间隔封堵器封堵左心耳。（1）PLAATO 术： PLAATO TM 装置系统由释放导管和封堵器两部分组成，封独 器包括自膨胀镍钛记忆合金骨架，包被密闭的可扩

18、张的多聚四氟乙烯（ePTFE）膜，直接贴附在周围骨架上，周围可以紧密地与左心耳内壁接触，这层 ePTFE 膜可以封堵左心耳开口。 镍钛记忆合金支架周围的三排锚钩可以预防封堵器形成 血栓，协助封堵器固定在左心耳。 封堵器通过特殊设计的 F14 房间隔穿刺鞘和一 个可指向左心耳的释放导管释放。 Nakai 等在 2002 年通过动物实验能够市了 PLAATO 的可行性和安全性。 全部 12只狗均被成功进行了 PLAATO 术，在6个 月的随访中，未发生移位，愈合良好，无新血栓形成证据。 Sievert 等为 15 例具 有血栓栓塞高危、不能耐受抗凝治疗的慢性房颤患者行 PLAATO 治疗，结果手

19、术成功率为100%，手术并发症低。Omran等对9例口服抗血栓剂禁忌的房颤患 者施行了 PLAATO 术，所有患者均成功手术， 在术前、术中和术后 48h、3 个月、 6 个月、 1 年进行超声心动图观察以及神经系统评价，平均随访（5±4.4）个月，无任何新神经系统并发症证据，左心房和封堵器无血栓形成。Hanna等通过随访 观察了 PLAATO术对患者左心房结构和功能的影响，结果11例行PLAATO术的 患者，其左心房结构和功能无明显改变。以上实验表明 PLAATO 术是一项安全、 简便的技术，对有抗血栓治疗禁忌的房颤患者有重要意义。（2）Amplatzer术：Meier等应用Amp

20、latzer圭寸堵器对16例房颤患者行左心耳圭寸 堵。除 1 例失败（ Amplatzer 伞血栓形成）需外科手术，其余患者均在手术后 1d 出院，无并发症。随访 5 年无栓塞事件及其它并发症出现。但 Amplatzer 伞缺乏 锚样结构，不易固定在左心耳开口。用 Amplatzer 伞封堵左心耳的安全性还需要 进一步的临床试验进行评估。（3）Watchman装置：目前一项多中心、随机对照试验（PROTECT AF）正在进 行，以血栓栓塞事 件 和心因 性 死亡为 终点探讨另 外一种 左心耳封堵 装置 Watchman的临床疗效。此试验入组500例患者，Watchman先期临床应用经验显 示7

21、5例患者中有 66例成功植入该装置，随访 45天时 93%封堵成功，但是有 2 例器械脱载， 2 例心脏压塞， 1 例空气栓塞。 随访期间有 2 例短暂性脑缺血发作， 其中 1 例植入的封堵器表面有血栓形成。 目前通过左心耳封堵替代华法林尚缺乏 封堵装置不劣于华法林的证据支持。2、左心耳去除与血栓预防：去掉左心耳以降低房颤患者脑卒中危险的设想可以 追溯到 19世纪 30年代，当时外科医生在二尖瓣手术过程中切除或闭塞左心耳， 不同的是现在房颤常见原因是非风湿性，而当时是二尖瓣狭窄导致的巨大左房。 左心耳封闭研究 （1eft atrialappendageocclusion study ， LAA

22、OS） 的设计是一组在 常规冠状动脉搭桥术中通过结扎或缝合等方法闭塞左心耳； 另一组不需要有其他 心脏外科手术指征， 直接行左心耳闭塞术， 由于这种方法创伤性大， 迄今没有被 广泛接受， 开展极少。对于那些不能安全进行抗凝治疗的房颤患者， 封堵或手术 闭合左心耳是一种新的治疗措施， 但这些技术未经充分评估， 仅作为外科手术中 的辅助治疗，尚不能广泛应用于临床，其价值有待于进一步验证。三、 心房颤动患者抗凝治疗具体措施指南解读2006ACC/AHA房颤治疗指南关于预防血栓栓塞的I类建议如下：1、所有房颤患者，除孤立性房颤或有禁忌症的患者，均建议进行抗血栓治疗， 预防血栓栓塞。（证据级别： A）2

23、、应根据患者发生脑卒中与出血的绝对危险性、个体相对危险性和实际获益， 选择抗血栓药。（证据级别： A）3、除非有禁忌症，卒中高危而没有机械性心脏瓣膜的患者，应当长期口服维生素 K 拮抗剂， INR 目标值为 2.03.0。房颤患者卒中高危的相关因素包括血栓栓 塞病史（卒中、一过性脑缺血发作或体循环栓塞）和风湿性二尖瓣狭窄。 （证据 级别： B）4、具有多个中度危险因素的患者，建议使用维生素 K 拮抗剂。这些因素包括年 龄75岁、高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数w 35%，缩短分 数25%）和糖尿病。（证据级别： A）5、开始治疗时应当至少每周监测一次 INR ，待结果稳定后，至少

24、每月监测一次。 （证据级别： A）&低危或口服抗凝禁忌症的患者，建议应用阿斯匹林81325mg/d替代维生素K。 （证据级别： A）INR7、有机械性心脏瓣膜的房颤患者，应当根据瓣膜类型而确定抗凝目标值， 至少为 2.5。（证据级别： B） 8、心房扑动患者的抗血栓治疗与房颤患者相同。 （证据级别： C）（由于该“建议”内容较多，这里仅将“I类”列出） 目前通常将房颤分为阵发性房颤、 持续性房颤和永久性房颤三大类： 阵发 性房颤:当患者有 2次或2次以上房颤发作 （即出现反复发作性房颤 ） ，但每次能 自行终止者即为阵发性房颤。该类患者的房颤发作时程往往较短，一般在 7d 以 内，多数

25、情况下不超过24h。持续性房颤：房颤反复发作通常超过1周，且不能 自行终止。永久性房颤：指房颤发作时间较长，通常超过 1年，这类房颤一般 不需要转复治疗，即使转复，也很难维持窦性心律。目前将房颤患者分为低危、 中危及高危三类。 高危患者：持续性心房颤动 （也 称永久性） 或阵发性心房颤动患者具有卒中的高危险因素 （如具有下列任何一项 特征：卒中病史， TIA 或系统栓塞的病史，年龄 >75 岁，中度或重度左室功能受 损和 /或充血性心力衰竭，高血压病史或糖尿病）；中危患者：持续性房颤或阵 发性心房颤动患者， 年龄 65 岁-75 岁没有其他危险因素； 低危患者：持续性房颤 或阵发性心房颤

26、动患者不具备下述任何一项： 脑卒中病史、 年龄 >65 岁、糖尿病、 心肌梗死、超声心动图 EF< 40%，则为低危组。中、高危房颤患者存在血栓前状态，应用华法林抗凝治疗作为非瓣膜病 AF 患者预防血栓栓塞的疗效经过多项国际上大规模临床的证实， 且明显优于阿司匹 林。针对此类患者， 应用华法林规范抗凝， 并密切检测 INR 值，使其介于 2.03.0 之间，长期应用可以有效预防栓塞时间的发生，尤其是心源性血栓栓塞。2006年 ACC/AHA 房颤治疗指南中，对华法林（维生素 K 拮抗剂）的重要地位作以 着重阐述（见上）。实验证实，对中高危病人仅应用阿司匹林抗凝效果欠佳，而 合用华法

27、林及阿司匹林可大大增加出血风险。 但是，有大约 20%多的房颤相关性 卒中是由已存在的脑血管病、 其它心源性栓塞或近端主动脉粥样硬化所引起。 因 此，阿司匹林对预防非瓣膜病 AF 患者的血栓栓塞有中等程度作用。 5 项研究的 荟萃分析显示阿司匹林使脑卒中的危险下降 19% ，但不同研究中入选患者特征 不同可能影响阿司匹林的疗效。 阿司匹林预防非心源性栓塞性卒中疗效优于心源 性栓塞导致的卒中， 可能对于高血压和糖尿病患者更优。 低危亚组患者中比较阿 司匹林与华法林的疗效未见有显著性差异， 可见无高危因素的非瓣膜病 AF 患者 可能无需抗凝药物， 而仅应用阿司匹林即可。 但是目前阿司匹林的剂量一直

28、存在 争议，国际临床研究中证实有效的剂量为 325mg，低于该剂量的疗效值得怀疑， 日本进行的一项前瞻性对照研究也发现对于低危非瓣膜病 AF 患者，应用阿司匹 林(150- 200ng)与安慰剂比较，疗效和安全性均不理想，阿司匹林用于低危患者 血栓栓塞预防的剂量还需探讨。四、心房颤动抗凝治疗的特殊问题华法林治疗过程中个体药物剂量反应差异大， 易与多种食物和药物发生相互 作用，治疗窗窄， 在抗凝过程中常遇到一些特殊问题， 需要对抗凝策略做相应调 整，提高抗凝治疗依从性和安全性。1、复律患者的抗凝策略房颤持续时间不明或48 h的患者，原则上应予华法林口服3周(INR2.03.0)后复律， 之后继续

29、口服抗凝至少 4周；也可以考虑经食管超声排除左房 和左心耳血栓后予肝素抗凝，同时进行复律，之后口服华法林，当 INR 达到 2.0 时停用肝素。2、房颤患者射频消融术前、术中及术后抗凝策略多数中心对所有拟行导管射频消融治疗的房颤的患者， 术前均进行 1 个月的 华法林抗凝治疗，术前 35 d 停用，行经食管心脏超声检查排除心房血栓。在术 前停用华法林期间需给予肝素抗凝治疗； 对于术前未应用华法林进行抗凝治疗的 不伴有血栓栓塞危险因素的阵发性房颤患者， 在术前可应用低分子肝素进行数天 的抗凝治疗。对于低危的患者而言， 如果成功维持窦性心律， 在术后 3个月左右左房功能 恢复后可以终止抗凝治疗。对于CHADS2 > 2分的高危患者，2007年 HRS/EHRA/ECAS 关于导管消融和外科治疗房颤的专家共识主张终身抗凝治疗。3、老年人房颤的抗凝策略高龄是房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素， 同时也是应用华法林抗凝出 血的独立危险因素。 BAFT