非小细胞肺癌综合治疗新进展_陆舜

1、非小细胞肺癌综合治疗新进展 Advances in mutimodality therapy of Non-Small cell lung cancer上海市肺部月中瘤临床医学中央 陆舜上海市,200030肺癌为高发月中瘤,其中75%为非小细胞肺癌NSCLC.手术治疗是NSCLC的最 佳治疗方法,早期手术切除的NSCLC五年生存率I A期为67%, I B期57%, H A 期55%, II B期39%,m A期23%o但NSCLC被发现时,仅20%-30%的病例有手术 指征,约65%-70%的病例为不适宜手术的田、IV期患者.即使能够手术,手术后约有70%的患者发生复发和转 移.因此要获得肺

2、癌治疗的良好效果,国内外学者历年来 提倡以手术为主的多学科综合治疗.在今年5月召开的第39届ASCO年会上,ASCO主席强调几乎所有癌月中均需多学科治疗提出月中瘤内科、胸外科、放疗 科、病理科、呼吸内科医师需要联合共同为病员诊断治疗才能有较好结果,这是病员的权利.近年来,随着化疗和分子靶点治疗药物的开发应用以及多学科治疗模式的开展,肺癌的疗效有了提升,总的五年生存率提升至15%,与60年代的8%比拟已小 有进步.现就近年NSCLC多学科综合治疗内容作一简报,供同道们参考.一、早期非小细胞肺癌术后辅助化疗在早期可切除的非小细月fi肺癌的综合治疗上,很多学者尝试通过术后辅助化疗 来提升可切除的NS

3、CLC患者的生存率,但有关术后化疗的结果各家报道不一致. 国际中报道的术后 辅助化疗往往病例数缺乏,用药方法、化疗方案、周期数等也不 尽相同,且不少研究同时包 括I、n田期患者,它们的结果难以说明对早期肺癌术 后辅助化疗的作用.1995年英国医学杂志BMJ报告了 52个随机对照研究9387 例荟萃分析的结果1,用烷化剂辅助 化疗无益,反而降低5%的5年生存率,增加 15%的死亡危险P=0.005 ;含顺柏辅助化疗 的资料中大都倾向于化疗组有益,可增加 5%的5年生存率,降低13%的死亡危险,但结果 没有统计学意义P=0.08认为根治性 NSCLC术后无须辅助化疗.上述循证医学的结论是基于196

4、5年-1988年肺癌第1、2代化疗方案CAP、 MAP、MOP、CAO等所得出的.近年来广泛应用的第三代化疗方案 健择、泰 素、泰素帝、诺维本与铝类DDP/CBP联合方案能否提升早期NSCLC术后生存率为各国学者所关注,是临床研究热点之一.2003年ASCO年会法国Le Chevalier等报告了 IALT international adjuvant Lung Cancer trial 协作组的研究结果2.该研究纳入33个国家148个月中瘤中央的I -m期行根治性手术切除的NSCLC患者 1867例,研究历时5年多.将患者随机分为两组,一组在 根治性手术后接受4个疗程 含铝方案顺柏+依托泊茂

5、或顺柏+长春瑞滨或顺柏+长春碱或顺柏+长春地辛化疗, 病例数为932例;另一组作为对照组只接受单纯手术治疗,病例数为935例.两组患 者平均年龄均为59岁,1期、II期、田期患者的百分比术后化疗组为36%、25%、39%;单纯手术组为37%、24%、39%o随访结果显示,术后化疗组5年生存率、5 年无疾病进展生存率、中位生存期、中位疾病无进展时间分别为44.5%、39.4%、50.8月、40.2月,单纯手术组分别为40.4%、34.3%、44.4月、30.5月；术后化疗组 5年生存率和5年无疾病进展生存率显著优于单纯手术组 P<0.03和P<0.003.化 疗组毒性相关死亡率为0.

6、8%.这是目前最大样本的关于术后化疗在NSCLC中作用的多中央随机对照研究,结果首次证实了 I -田期根治性手术切除的NSCLC行术后化疗可给患者带来有统 计学意义的生存优势,增加了 4.1%的5年生存率.但本研究中因混有放疗病人,尤 其以单纯手术组中百分比高而 备受多国学者争议.对完全手术切除术患者而言,放 射治疗是负性生存预后因素3,有必要扩大样本进行新的临床随机对照试验.日本Tsuboi等也报告了一项早期NSCLC术后辅助化 疗研究结果4, 979例接受根治 性切除术后的I期T1N0M0, T2N0M0 NSCLC 腺癌 患者被随机分为两组,一组接 受口服化疗药物UFT250 mg/m2

7、/天治疗2年,另一组不做任何 治疗.治疗组5年生 存率显著优于对照组分别为87.9%与85.4%, P=0.036.亚组分析结果显示,生存获 益的主要是T2N0M0的患者,其治疗和未治疗组5年生存率分别为84.9%和 73.5%P=0.005而TIN0M0的患者两组之间5年生存率无显著性差异P=0.867.术 后化疗组中m度不良反响的发生率为 2.9%.但本研究因化疗为非铝类药物而引起 欧美学者 的争议.基于上述两个大样本田期临床研究的结果,根治性术后对早期NSCLC患者是否需常规进行辅助化疗有望达成共识.二、局部晚期田A非小细胞肺癌的术前放化诱导治疗本届ASCO年会上美国Albain等首次报

8、告了协同化放疗后手术治疗田A期NSCLCm期 临床试验RTOG9309的研究结果5.392例田A期NSCLC被随机 分为A、B两组,A组201例患者接受两周期EP方案化疗顺柏50mg/天第1和第 8天,依托泊西50mg/天第1至第5天及放疗45Gy联合治疗后彳亍根治性手术切除；B 组191例患者予同样的化放联 合治疗后继续接受放疗.A组3年生存率、3年无 疾病进展生存率、3年无疾病进展生存期 分别为38%、29%和14月,B组分别为 33%、19.6%、11.7月;治疗过程中死亡者以A组为多,分别为14例和3例.两组 疗效比拟显示化放疗诱导治疗后手术切除者3年生存率和无疾病进展生存率均高于单纯

9、化、放疗者,且3年无疾病进展生存期显著延长P=0.02 ,非PD者存活率高 P=0.003 o但与此同时,加手术治疗者的与治疗相关的死亡率也显著高于单纯化、放疗者P=0.04从而使化放疗加手术治疗患者的总生存率与单纯化、放疗者相同中位生存期为22.1月：21.7月,P=0.51 o关于术前化放疗加手术治疗m A期 NSCLC的随机临床研究尚少,已有的试验结果与术前新辅助化疗相似,但化放疗联 合的毒性反响比 单纯术前辅助化疗更大,术后的并发症更多. 今后仍应大力开展多 中央合作的田期临床试验 以进一步评估术前诱导治疗化疗或同步化放疗对田A期 NSCLC术后生存率的价值,明确何种诱导方法为最正确以

10、及是否需要包括预防性隆突 放疗,从而标准出A期NSCLC的综合 治疗并改善长期生存.需要指出的是,对于田 A期NSCLC而言,化放疗仍是最常用的治疗 方法,以手术为主的多学科综合治疗可 以提升田A期患者的生存率,但同时增加了与治疗相 关的毒性反响,且对胸外科医 师的手术技巧要求更高.因此临床上应结合每一患者的年龄、肺功能根底、体力状况评分及合并症,选择适合该患者的治疗方案,不要一味地追求强烈的多种治疗 方法联合应用,防止过度治疗.三、局部晚期出A非小细胞肺癌的新辅助化疗newadjuvant chemotherapy田A期NSCLC因原发月中瘤侵犯了周围胸内器官、组织和纵隔内淋巴结转移,手术切

11、除范围广泛且容易残留,术后早期即可出现复发转移,长期生存率较低. 此 期患者目前多主张在术前综合应用多种抗肿瘤疗法,以提升手术切除率,消灭局部 和全身微转移灶,从而改善患者的预后.近年来多项随机临床研究结果提示术前新 辅助化疗可明显提升术后五年生存 率,欧美国家已将新辅助化疗作为田 A期 NSCLC的标准治疗,但尚有待进一步积累病例获 得更好的证据.上海市肺部月中瘤领 先学科组报告了 211例围术期化疗的随机研究6,未见术前化疗的优势,术前化疗 组和单手术组的五年生存率为 31.89%:36.68%,但“ T降期和“T不变组的五年生存率明显高于“ T升期组,41.67%:40.51%:11.7

12、6%, MST分别为48.0月：37.2月：22.8月,P=0.03,病变缓解者生存率高于未缓解者,但无统计学意 义.周清华等在温哥 华第10届国际肺癌会议上报告了新辅助化疗后手术治疗田期 非小细胞肺癌的临床随机对照 试验结果7 0 724例田期NSCLC被随机分为A、 B两组,A组414例患者术前给予二周期 新辅助化疗,在化疗结束后白四周内手术, 其中393例为静脉给药包括GP方案130例,MVP方案68例,EP方案67例,CAP 方案36例,NP方案32例,TN方案30例,TP方案30例,另有21例行支气管动脉 介入化疗,;B组310例患者单纯手术治疗.两组中 N1和N2的患者接受剂量为5

13、0- 55Gy胸内放疗.A组诱导化疗的缓解率73.43%304/414肿瘤降期 42.75%177/414病理完全缓解率14.98%62/414.手术全切率 A组93.96%, B组 91.94%.两组患者术中失血、手术并发症和手术相关死亡率未见显著区别.A组1年、3年、5年和10年生存率为89.35%、67.46%、34.39%和29.34%, B组分另 为87.53%、51.54%、24.19%和21.64%, A组长期生存率显著高于 B组P<0.01. 此项研究结果显示术前新辅助 化疗平安且有效,可使肿瘤降期,增加月中瘤完全切除 率,从而改善田期非小细胞肺癌的长期 生存率和生活质量

14、.四、不能手术切除的局限晚期 NSCLC 田期的综合治疗放化疗联合可提升出期NSCLC的治疗效果,但毒性仍是关注的问题,至少有11 个随机临床研究比拟了单放疗与化疗加放疗的结果,其中有6个证实联合治疗优于 单放疗.一组包括22个临床试验共3033例患者的Meta分析显示,与单独放疗相 比联合化放疗可使死亡 相关危险度下降10%P=0.0006,2年和5年死亡绝对值分别 减少3%和2%.Kim 8包括的一组101例田期NSCLC随机分成放疗组RT 60- 65Gy/6-7 周和放化组CT+RT DDP+VP16+VBL x 3 继以 60-65Gy/6-7周,结果显示中 位生存期:RT组8.5月

15、,CT+RT组13.8月,有统计学差异,对mb和非鳞癌,化疗的价值更大.化放疗联合治疗的模式主要有三种,诱导化疗一放疗一辅助化疗；同步放化疗一辅助化疗；诱导化疗一同步放化疗一辅助化疗.诱导和辅助化疗可 减少远处转移,而同步放化疗可增强局部限制.越来越多的研究显示同步放化疗患 者的总生存率优于序贯化放疗,但毒性和副作用也最严重,特别是放 射性食管炎和 肺炎.第10届国际肺癌大会对LAMP研究进行了报道,该研究包括3组,A组:2周 期泰素T :200mg/m2 +卡柏C :AUC=6后予胸部放疗63Gy ; B组:放疗63Gy同时 每周予以泰素45mg/m2 +卡柏AUC=2 ; C组:同步放化疗

16、后进行2周期T+C化疗. 三组的中位生存期分别为13.1月、12.7月、16.1月,但3度以上食管炎的发生率 也以C组最多P=0.0001.故此研究者认为未来应以同步放化疗作为主要治疗方案,同时也应采 用新的放疗技术如三维适形放疗3DCRT以减少副反响.Morris 9等 报道的2例田期非小 细胞肺癌的立体适形放疗和同步化疗的I期临床剂量递减试 验显示,最大耐受剂量MTD >86Gy , 1年生存率79%,显示3DCRT能把肺癌放疗总 剂量从常规技术的60Gy提升至U 70-80Gy是可行的,不会引起严重的急性和后期放 射性肺损伤,月中瘤局控率改善,可能提升生存率.2003年ASCO达成

17、共识的是,同步 放化疗是局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案,不能耐受同步放化疗者应接受序贯治疗,争议之处是诱导化疗和稳固化疗以及超分割放疗技术的运用.参考文献1. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ, 1995; 311 7010:899-9092. Le

18、 Chevalier T, for the IALT Investigators. Results of the Randomized International AdjuvantLung Cancer IALT: cisplatin-based chemotherapy CT vs no CT in 1867 patients with resected non-small cell lung cancer. ASCO 2003: A63. PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy for non-small

19、 cell lung cancer ( Cochrane Review J/CD. The Cochrane Library, Issue 1,2001. Oxford: Update Software4. Kato H, Tsuboi M, Ohta M, et al. A randomized phase m trail of adjuvant chemotherapy with UFT for completely resected pathological stagel (T1N0M0, T2N0M0 adenocarcinoma of the lung J. Proc Am Soc

20、Clin Oncol,2003,23:2498a5. Albain KS, Scott CB, Rush VR, et al. Phasem comparison of concurrent chemotherapy plus radiotherapy ( CT/RT and CT/RT followed by surgical resection for stage m a (Pn2 non-small-cell lung cancer (NSCLC: Initial results from intergroup trial 0139(RTOG93-09J. Proc of ASCO, 2003, 22:621(A#24976. 廖美琳,周允中,丁嘉安,等.围手术期化疗在非小细胞肺癌中的应用探讨 J.中华医 学杂志,2003, 83(11 :962-9667. Qinghua Zhou, Lunxu Liu, Lu Li, et al. A randomized clinical trial of preoperative neoadjuvant chemot