乙肝抗病毒药物耐药的处理与预防ppt课件

1、乙肝抗病毒药物耐药的处置与预防乙肝抗病毒药物耐药的处置与预防 学习目的：学习目的：经过本次课程的学习，希望您能：经过本次课程的学习，希望您能： 1. 了解并能用本人的言语复述乙肝病毒耐了解并能用本人的言语复述乙肝病毒耐药产生的缘由药产生的缘由 2. 识记常用乙肝抗病毒药物的交叉耐药情识记常用乙肝抗病毒药物的交叉耐药情况况 3. 记住并能复述常用乙肝抗病毒药物的耐记住并能复述常用乙肝抗病毒药物的耐药发生情况药发生情况 4. 掌握预测抗病毒药物耐药的方法掌握预测抗病毒药物耐药的方法5. 掌握并运用病毒耐药的处置方法掌握并运用病毒耐药的处置方法 近年来，随着乙型肝炎抗病毒药物的的运用，病毒耐药的问题

2、越来越多地出如今我们的面前。本节所讲的内容包括：乙肝病毒耐药产生的缘由、耐药的定义、抗病毒药物耐药的预测，耐药的预防和耐药后的处置。 一乙肝病毒耐药产生的缘由 乙型肝炎病毒(HBV)虽然是一种DNA病毒，但其复制存在逆转录过程。它先构成前基因组RNA，以此作为DNA复制的模板；同时作为HBsAg、HBeAg、HBcAg、PreSl、PreS2、DNA多聚酶、HBxAg的翻译模板。但是，HBV的高复制率是惊人的，每天可以复制10111013个病毒体，而DNA多聚酶缺乏校正作用，在每天如此高的复制率之下，很容易出现病毒DNA配对错误，还可发生突变。研讨资料阐明：HBV DNA每个复制循环中每100

3、00个碱基对可发生1个核苷错误，患者的体内病毒越多，复制越快，变异也更容易发生。 HBV的变异除了病毒本身的要素以外，在人体内受自然压力、人体免疫力和药物治疗的影响下，更容易发生各种各样的变异，以逃防止疫系统和药物的攻击。病毒为了对抗药物而产生的变异，使其对药物的敏感性降低，因此发生耐药。药物作用于病毒的部位也常是病毒发生变异的部位。 HBV基因的4个开放读码框架之间交叉重叠，自发性变异株大多不能生存，但有部分毒株，包括耐药变异株可以存活和增殖，但其含量很低，仅占病毒株总数0.1%以下。由于含量很少，在未接受核苷类似物治疗时，除非用特殊的方法，普通不能测出。在运用核苷类抗病毒药物的情况下，野生

4、株被抑制，变异株那么成为主导的优势株。影响耐药变异株构成的要素包括药物、病毒和宿主三方面。例如：治疗前HBV DNA高载量、药物抑制病毒的活力、剂量能否足够和几种药物的交叉耐药性等。 近年来陆续上市的核苷(酸)类似物对HBV的治疗压力集中在P区。P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在地，核苷(酸)类似物是经过抑制这种聚合酶从而到达抑制乙肝病毒复制目的的。因此，长期运用一种核苷(酸)类似物治疗后，病毒P区的相应部位就会发生耐药性突变，变异后的HBV就对这种药物产生了耐药。 二抗病毒药物的耐药位点与发生情况 图1(见下页)所示几种核苷(酸)类似物在P基因区常见的变异位点。从图中可以看出，拉米夫定、替比夫定

5、有交叉耐药性，恩替卡韦与前两者有部分交叉耐药性，而阿德福韦的耐药位点独特，与以上三种药物均无交叉耐药性。 拉米夫定治疗后，病毒最主要的变异发生在YMDD位点。YMDD是4个氨基酸(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)的缩写，这4个氨基酸位于乙肝病毒DNA聚合酶上，是拉米夫定的主要作用位点，最常见的变异是M(酪氨酸)被V(缬氨酸)或I(异亮氨酸)取代，分别称为YVDD或YIDD变异(即：M204V/I)，M204V/I常伴有L180M、V173L和几种80位点(L80)的变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBV DNA的抑制造用就会降低1000倍以上。当长期运用拉米夫定时，发生YMDD变异

6、的比率逐年添加。 图1. 几种核苷(酸)类似物在P基因区常见的变异位点 阿德福韦耐药株主要为N236T(苏氨酸置换门冬酰胺)或A181/T(缬氨酸/苏氨酸置换丙氨酸)。体外检测，这些变异株对阿德福韦的易感性降低310倍，具有这些变异株的患者可伴有病毒学反弹、肝炎发作和肝功能失代偿。其他的耐药株有215、237和238位点变异，但需进一步确定这种变异的临床意义。 恩替卡韦对未用过核苷类药物的患者在治疗的前2年很少发生耐药，在全球多中心的研讨中，治疗2年未到达停药规范的患者，从第3年起加倍剂量服用后，其耐药的发生率1%。P区的184、202和250位点发生氨基酸的置换变异，认为与发生恩替卡韦耐药有

7、关，使其对药物易感性降低10倍。在原有拉米夫定耐药患者中，病毒对恩替卡韦的感性降低830倍。假设HBV多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtLM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会呵斥对恩替卡韦的耐药，其感受性可降低70倍以上。 替比夫定抑制HBV复制的活力较拉米夫定强，但二者有交叉耐药，对有M204I变异或L180M/M204双重变异的拉米夫定耐药患者，替比夫定的敏感性也同样降低1000倍以上；但替比夫定对单独M204变异株仍有抑制造用，其易感性仅降低12倍。对阿德福韦耐药株A181的易感性降低35倍，但对N236T

8、变异株仍敏感。 干扰素治疗对HBV的压力主要集中在前C/C区及前S区。近来对前C区基因变异的研讨显示，干扰素治疗并不添加前C区基因变异的时机，前C区终止变异也不影响干扰素治疗应对，但在干扰素治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒去除失败。 病毒对不同抗病毒药物的“基因屏障是不同的，因此药物的耐药发生率也不同。所谓病毒对药物的基因屏障是病毒变异或逃逸药物选择呵斥病毒耐药的阈概率。有高耐药基因屏障的药物，病毒耐药的危险性较低；而低耐药基因屏障的药物，病毒耐药的危险性较高。各种抗病毒药物的耐药发生率见图2(下页)。在口服抗病毒药物中，恩替卡韦和阿德福韦属于高耐药基因屏障的药物。 图2. 各种抗病毒药

9、物的耐药发生率 三病毒耐药的定义三病毒耐药的定义 在核苷在核苷(酸酸)类似物治疗过程中，从病毒变异到临类似物治疗过程中，从病毒变异到临床耐药是一个逐渐发生的过程床耐药是一个逐渐发生的过程(图图3，见下页，见下页)。开。开场，体内能够有少量变异的病毒株。虽然这些病场，体内能够有少量变异的病毒株。虽然这些病毒对药物抵抗力强，但其复制才干比野生病毒株毒对药物抵抗力强，但其复制才干比野生病毒株差。因此，体内的野生病毒株仍占差。因此，体内的野生病毒株仍占“优势，变异优势，变异病毒成不了病毒成不了“气候。随着治疗时间延伸，野生病气候。随着治疗时间延伸，野生病毒株被药物的毒株被药物的“火力攻打得抬不起头来了

10、，而耐火力攻打得抬不起头来了，而耐药的变异病毒株凭仗本人的抵抗力药的变异病毒株凭仗本人的抵抗力“躲过了药物躲过了药物攻击，被攻击，被“挑选出来，得到拼命复制的时机，逐挑选出来，得到拼命复制的时机，逐渐增多，成为体内的渐增多，成为体内的“优势株。这时才会出现病优势株。这时才会出现病毒学和肝功能反弹，导致临床耐药发生。毒学和肝功能反弹，导致临床耐药发生。 图3. 抗病毒治疗后HBV从病毒变异到临床耐药 为了准确地反映这种病毒变异到临床耐药的过程，我们可把病毒变异后的耐药分为基因耐药、病毒学耐药和临床耐药三个阶段。 基因耐药：在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异，构成新的耐药性病毒基因序列

11、，对药物易感性降低，但这种耐药病毒株在体内的量很少，只能经过病毒基因的检测查到变异病毒株。 病毒学耐药：在基因耐药的根底上继续开展，变异病毒株逐渐增多，由于它们的复制，使血中HBV DNA程度反弹，普通在(1103)(1106)拷贝/毫升之间，还没有呵斥肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。病毒学耐药也称为病毒学反弹。2019年美国NIH会议建议其定义为：治疗后到达应对，但在继续治疗过程中HBV DNA比到达的最低值一致性地超越1 log10拷贝/ml时，称为病毒学反弹。 临床耐药：病毒学耐药继续开展，HBV DNA程度上升至1106拷贝/毫升以上，最终出现ALT异常、肝脏组织学损伤，即开展到“临

12、床耐药阶段。 四抗病毒药物耐药的预测四抗病毒药物耐药的预测 抗病毒治疗期间所到达的病毒抑制程度，抗病毒治疗期间所到达的病毒抑制程度，既是决议预后最重要的目的，也是预测耐既是决议预后最重要的目的，也是预测耐药发生的好方法。近年来，国际上一些资药发生的好方法。近年来，国际上一些资深的肝病学家提出了预测疗效及耐药发生深的肝病学家提出了预测疗效及耐药发生的道路图概念的道路图概念(图图4，见下页，见下页)。 图4. 接受口服抗病毒药物治疗的慢性乙型肝炎患者的管理道路图治疗期间病人监测的目的是评价药物的平安性、治疗的依从性和有效性。特别是早期病毒学的应对情况对发现原发性治疗失败和预测长期疗效非常有价值，可

13、以预测长期治疗能够发生组织学改善、减少肝病进展和/或耐药。 第一个监测点是在治疗12周时，假设血清HBV DNA下降小于1 log10 IU/ml或50 copies/ml(PCR法)，称为原发性治疗失败。原发性治疗失败是稀有的，假设不是由于病人依从性问题，对于原发性治疗失败的病人该当改动治疗方案。第二个监测时间点是治疗24周时病人的血清HBV DNA程度。24周时的疗效分为完全应对、部分应对或不充分应对。 完全应对的定义为：HBV DNA60 IU/ml或300 copies/ml(PCR法)。完全应对的病人继续服药，延伸到每6个月随访并检测一次。部分应对定义为：治疗24周时“残留HBV D

14、NA程度2000 IU/ml (4 log10 copies/ml)。部分应对的病人假设运用耐药基因屏障较低的药物(如：拉米夫定)，应思索添加第二种无交叉耐药性的药物，防止病毒耐药后反弹；假设运用耐药基因屏障较高药物(如：恩替卡韦)，该当继续每3个月监测一次直到48周以后；假设运用耐药基因屏障较高但抗病毒作用较慢的药物(如：阿德福韦)，该当继续每3个月监测一次；到治疗48周时，假设仍为部分应对或变成不充分应对，该当改动治疗药物，除非HBV DNA接近可检测的下限；假设在治疗48周时到达完全应对，应继续治疗。 不充分应对被定义为：在治疗24周时，残留HBV DNA2000 IU/ml(4 log

15、10 copies/ml)。HBV DNA 2000 IU/ml(4 log10 copies/ml)的程度是病毒学应对的一个阈值，由于以往文献回想，继续大于这个阈值很能够发生耐药，并有发生疾病进展的证据。不充分应对的病人需求改动卦有效的药物或者加上第二种没有交叉耐药性的药物治疗。一旦改动治疗药物，应继续每3个月监测一次。 治疗48周后假设血清HBV DNA程度减少到可检测下限，监测和随访的时间可以根据检测结果适当延伸36个月一次。假设疾病进展，不能仅根据病毒学应对情况，仍应每3个月监测一次。目前有许多专家以为，基线血清HBV DNA程度是治疗前预测疗效的目的，但治疗后的参考意义不大；治疗后血

16、清HBV DNA程度比基线减少的程度主要反映药物的疗效和抗病毒强度，而不能准确反响病人的预后，常被用于治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物临床实验中两种药物的比较；治疗后血清残留HBV DNA定量是最有用的长期疗效预测因子。虽然专家们一致赞同血清残留HBV DNA程度能更好的预测疗效和耐药发生。假设治疗后血清中继续存在(2448周)残留HBV DNA，在以后的治疗中很有能够发生病毒耐药；假设治疗后血清HBV DNA很快检测不到，那么很少发生耐药，预后良好。例如：拉米夫定治疗24周时HBV DNA检测不到(4 log10 copies/m的患者，病毒耐药发生率高达64%(图5，见下页)。 图5. 治疗2

17、4周时血清HBV DNA程度与病毒耐药发生的关系 五病毒耐药的预防五病毒耐药的预防 1运用抗病毒疗效理想和有高耐药基因屏障的药物在目前上市的乙肝抗病毒运用抗病毒疗效理想和有高耐药基因屏障的药物在目前上市的乙肝抗病毒药物中，干扰素疗程短，不引起病毒耐药；在口服抗病毒药物中，恩替卡韦药物中，干扰素疗程短，不引起病毒耐药；在口服抗病毒药物中，恩替卡韦和阿德福韦属于高耐药基因屏障的药物。因此可优先选用以上药物治疗。和阿德福韦属于高耐药基因屏障的药物。因此可优先选用以上药物治疗。 2规范治疗和提高病人治疗的依从性规范治疗和提高病人治疗的依从性 治疗的规范性和病人的依从性可减少耐药的发生，假设不按照指南的

18、要求随治疗的规范性和病人的依从性可减少耐药的发生，假设不按照指南的要求随意改换药物、不按时服药或随意停药，就会添加病毒耐药的时机。意改换药物、不按时服药或随意停药，就会添加病毒耐药的时机。3坚持治疗中的随访与监测，预估耐药发生的能够性坚持治疗中的随访与监测，预估耐药发生的能够性 从病毒发生基因变异，到病毒学反弹，产生耐药，直至出现肝功能升高和疾从病毒发生基因变异，到病毒学反弹，产生耐药，直至出现肝功能升高和疾病加重，是一个逐渐发生的过程。因此在治疗过程中要定期监测病加重，是一个逐渐发生的过程。因此在治疗过程中要定期监测ALT和血清和血清HBV DNA，最好每，最好每3个月个月(12周周)随访一

19、次。假设病人在医生的指点下定期监随访一次。假设病人在医生的指点下定期监测，及时发现测，及时发现HBV DNA升高和肝功能异常，改用其他抗病毒药物，完全可以升高和肝功能异常，改用其他抗病毒药物，完全可以防止病毒变异对病人安康的影响。定期监测还有助于判别预后，治疗半年内防止病毒变异对病人安康的影响。定期监测还有助于判别预后，治疗半年内HBV DNA阴转者耐药发生率低，预后良好。阴转者耐药发生率低，预后良好。 4思索结合治疗或剂量加倍方案思索结合治疗或剂量加倍方案在在HIV感染的治疗中，感染的治疗中，“鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法(三种抗病毒药物结合治疗三种抗病毒药物结合治疗)明显减少的明显减少的HIV的耐药率，提高了抗的耐药率，提高了抗HIV的疗效。但在抗的疗效。但在抗HBV治疗的研讨中，结合治疗可治疗的研讨中，结合治疗可以减少耐药的发生，但没有明显地提高以减少耐药的发生，但没有明显地提高e抗原血清转换率，因此对于没有耐药抗原血清转换率，因此对于没有耐药的初治患者能否结合治疗尚有争论。但是，对