微转移灶的放射免疫治疗—超越实体瘤治疗的障碍

1、微转移灶的放射免疫治疗超越实体瘤治疗的障碍中分类号 R730.58 文献标识码 A肿瘤是危害人类生存的主要疾病之一。以乳腺癌为例在美国每年新发生病 例达到 182，000例， 46，000 人死于乳腺癌。患癌致死已成为第二位死亡原因 1。早期肿瘤在没有发生转移的情况下通过手术和局部放疗可以治愈。但是由 于肿瘤早期诊断困难及易转移的特性，肿瘤患者经常是在就诊时已经发生邻近 或远处的转移，使用传统的治疗手段难以根治，因此，必须寻找新的系统治疗 方法来对付化疗无效的转移疾病。以头颈鳞状细胞癌 （HNSCC为例，早期局部治 疗后仍有许多小的残留，三期和四期患者经手术和 / 或局部放疗后局部复发率为 5

2、0%- 60% 15%- 25滋生远处转移，尸检报告远处转移高达 4047%彳。传统 治疗并不能明显提高 5 年生存率。必须寻找新的治疗手段来解决肿瘤转移的治 疗问题。自 Kohler 和 Milstein 发明单克隆抗体技术，放射免疫治疗作为一种系统 的特异靶向性的肿瘤治疗手段，具有优于放疗和化疗对肿瘤细胞选择性杀伤的 特点，正受到人们的重视。科学家们一直在努力以提高放射免疫治疗对肿瘤细 胞和正常组织损伤之间的“治疗窗”。放射免疫治疗对淋巴瘤及其它造血系统 肿瘤已经取得了较好的效果，但对实体瘤治疗疗效并不理想。这主要是由于实 体瘤的放射性吸收剂量低、肿瘤细胞不能取得有效的肿瘤杀灭剂量的缘故。

3、然 而，对于体积较小的肿瘤病灶 （直径小于 3厘米）或者微小转移灶 （直径数百微米 到数毫米 ）对放射药物的摄取明显高于大体积肿瘤灶。因此放射免疫治疗对于实 体瘤其微小转移灶的治疗潜能正在被人们所认识。并成为实体瘤治疗的突破 口。Sharkey等用GW-3狄类肠癌细胞株制成的单细胞悬液通过静脉注射于裸 鼠体内建立的裸鼠肺部的多发微转移模型（13mn直径），比较RIT与化疗的作 用发现RIT治疗明显优于化疗3。Juweid等在RIT的临床应用中报告多种标记 抗体在人类肠癌的微小转移灶内的摄取率比以往的RIT在实体瘤内的摄取率明显增高 4。放射免疫治疗针对小体积肿瘤组织有效，其主要依据为：一、化疗

4、中发生转移的部分原因是由于一个或多个耐药的肿瘤细胞克隆形 成，期待化疗对耐药的转移灶施行有效杀灭并不现实，但是放射免疫治疗时耐 药的肿瘤细胞克隆对射线不存在耐照射抵抗 5。二、放射免疫治疗失败与耐药的肿瘤细胞克隆无关、而是与沉积在肿瘤部 位放射剂量不充分有关。许多作者证实在较大的实体瘤内放射性核素标记抗体 肿瘤摄取率大约为0.0010.01%ID/g。但是，由于体积小的肿瘤组织的抗原调 变小、肿瘤内血流相对丰富、瘤区内压力小等原因，近来科学家们发现瘤体大 小与标记抗体的摄取率成反比关系，即随瘤体体积变小对标记抗体的摄取率增 高6。 Sall J. 报告 90-Y-BrE-3 在进展期乳腺癌患者

5、的转移灶的瘤灶摄取率为0.040. 28%ID/g。Siegel等报道对于最大直径小于2厘米的病灶其摄取率 可高达1%ID/g8理论上这种病灶比体积相对较大的原发病灶或转移灶更能吸收到足以杀灭肿瘤细胞的肿瘤灭绝剂量。Robert M.使用2mm勺微珠（内含1.15卩Ci1311）置于1200ml的肝模内（3mCi）相当于肿瘤组织的放射剂量的吸收 为0.3%ID/g假如100mci标记抗体被使用，该病灶内放射性吸收剂量大约为 6200cGy,平均剂量率大约为89.5cGy/hr 。假如我们假定人类肿瘤细胞快速 增殖的倍增时间为2天且该肿瘤细胞的放射敏感性最低（A=0.1Gy r ）达到肿瘤 控制

6、相对应的剂量率为14cGy/hr，然而对中度敏感的瘤细胞当 A=0.20.4Gy - 1时相应的剂量率为 3.67cGy/hr ；如果细胞倍增时间为 5天则肿瘤控制的相应 剂量率为 1.42.9cGy/hr 这说明即使在当前较大实体肿瘤摄取率偏低的情况下 也可以产生肿瘤的控制效应 10。 Shipley 等报道： 82cGy/hr 的连续低剂量率照 射下CHO V79细胞存活在经历一个高原期后发生细胞突然死亡11。此外小体积的肿瘤组织内相对富氧，其肿瘤细胞放射敏感性亦较高。基于上述理由可以 得出：放射免疫治疗在肿瘤微小病灶的治疗时微小转移灶可以获得肿瘤细胞的 灭活剂量，因此放射免疫治疗对肿瘤微

7、小病灶的治疗的潜能使我们看到实体瘤 放射免疫治疗的曙光。提高微小转移灶的放射剂量主要应兼顾以下关系：一、核素的物理特性与瘤灶大小：放射性核素的物理特性主要由其物理半 衰期、射程、粒子的能量决定。对于某种核素要取得肿瘤治愈要求肿瘤大小与之相适应即所谓“肿瘤最适直径”。J.A.O Donoghue等给出了 22种常用粒子 核素的“肿瘤最适直径”。最适直径的变化范围从小于1mm如短射程核素P33、Au198等）到数厘米（如长射程核素Y90、Re188）。其每一衰变所产生的平均能量值可 以用来预测核素治疗的“肿瘤最适直径”。总的来说：核素治疗的“肿瘤最适 直径”与核素的能量、半衰期、射程成正比关系 6

8、。依据所要靶向的瘤灶的大 小不同，可选用一种或几种针对不同直径肿瘤的核素来标记抗体以取得杀灭不 同体积瘤灶。粒子具有较短的射程（509011 m）;很高的LET;相对独立的剂量 率和氧效应。因而能取得很好的生物学效应和正常细胞的保护作用。a 粒子核 素的缺点是测量或模拟活性的时间和空间分布困难。由于a粒子核素的射程短与肿瘤细胞的直径在同一数量级以细胞核作为靶。一般对于毫米级直径的肿瘤 灶 a 粒子核素比其他核素更为适合 12。二、抗体的特性与瘤灶摄取率：抗体的特性主要包括抗体的分子量、结构、亲和力等。抗体分子量越小越有利于抗体在肿瘤内的均匀分布，抗体片段 在循环系统的清除比完整的抗体快，在初始

9、剂量相同的情况下其肿瘤的吸收剂 量则相对较小、取得的治疗效果亦较差。但是抗体片段标记的核素所产生的瘤 / 非瘤比则相对较高，因而它所造成的正常组织及敏感组织（红骨髓）的损伤较小。有利于加大初始给药量来提高治疗效果。抗体片段比完整抗体免疫原性较弱，产生HAMA勺强度较小。同样人化抗体或经改构后的嵌合体抗体、重构抗 体、单链抗体（scFv）、Fab段抗体等基因工程抗体则不易产生 HAMA可以多次 给药以提高疗效。一般来说抗体的亲和力愈大瘤组织对标记抗体的摄取愈高。 亲和力太小不利于抗体与肿瘤细胞的结合，而亲和力太高则不利于抗体的清除 造成对正常组织的较大损伤。通常抗体亲和力以1091013为宜13

10、。同样，抗体的亲和力必须与抗体分子的大小相适应。双特异性抗体的使用，将制备的双 特异性抗体（BsAb）的一个臂与效应物如前药、效应细胞（LAK细胞等）结合，另 一个臂与肿瘤组织细胞的抗原结合从而避免了抗体直接与药物或核素铰链产生对抗体的结合位点及效应物活性的损坏，因而有利于提高肿瘤组织的摄取和药 物的效用。14。最佳抗体剂、给药方案与肿瘤治疗的最佳疗效：系统给药或全身给药，某些肿瘤， 如卵巢癌转移多局限于盆腔和 / 或腹膜腔，对于这类肿瘤盆腔和 / 或腹膜腔局部 灌注给药可以加大放射剂量且多次给药有利于获得满意的疗效 量由抗体亲和力和抗体分子大小决定。血清循环抗原的水平亦对抗体用量产生 影响。

11、较大的抗体剂量和具有高亲和力的抗体片段决定了较高的肿瘤/ 非肿瘤组织摄取比率循环 15。抗体的蛋白剂量增大可能提高肿瘤的显像，但却对治疗产 生不利的影响。可能是因为抗原结合位点的饱和以及增加了血液的吸收和清除 时间导致对骨髓和造血系统的毒性，降低了放免治疗的效果16。因此抗体剂量选择要适中。分次治疗在初始剂量(R0)相同的情况下，依据TDF=0.122Rre通过 增加标记抗体在瘤组织内的有效滞留时间(Te)来增加总的有效剂量率(TDF)。但 是HAMA勺产生妨碍多次给药，使用人源化抗体或嵌合体抗体可以避免或减少 HAMA勺产生。此外，在给予标记抗体之前给予一定的非标记抗体即所谓的预靶 向技术亦

12、能提高肿瘤组织的摄取率。RIT的治疗计划：放射免疫治疗应用于临床肿瘤微小病灶的治疗取得疗效 取决于肿瘤细胞的放射敏感性、再修复、再增殖、再充氧以及肿瘤组织的放射 剂量的再分布。要取得最佳 RIT疗效，须在综合考虑上述各种关系的基础上制 定具体的RIT治疗方案。RIT的治疗计划的目的是在临床治疗之前收集不同患 者的特异信息如剂量分布、放射活性的存留时间等利用这些信息制定不同个体 的治疗方案。具体是决定标记抗体在体内的时间及空间分布；计算瘤组织和关 键器官的放射性吸收剂量；用 CT MR、SPECT PET等方法决定瘤体和关键器 官的体积。从诊断或治疗前的小剂量的标记抗体实验获取的信息可以预见肿瘤

13、 组织或器官的吸收剂量以及肿瘤治疗反应和关键器官的放射毒性17。进一步指导RIT治疗。综上所述，放射免疫治疗当前存在的问题任然是提高肿瘤的摄取率、增加 瘤与非瘤比。RIT瞄准目标从一般的实体瘤转向肿瘤微小转移灶以超越实体瘤 治疗的障碍，具有获得最大疗效的可能性和现实性。相信经过进一步的研究一 定能够在肿瘤治疗、预防和控制转移的临床实践中发挥重要的作用。湖南常德人，博士，主治医师。从事肿瘤核医学北京 100853)北京 100853)作者简介：丁勇 (1965-) ，男， 专业。丁勇( 解放军总医院核医学科 田嘉禾 (解放军总医院核医学科参考文献1，Wingo P.A.,Tong T.,Bold

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