中药制药工程技术及工艺问题分析

1、医药工业是体现一个国家综合实力的高科技产业 ,而中药制造业是我国医药行业中具有国际 竞争力并拥有自主知识产权的朝阳工业 ,因此有望成为中国制药界的最重要支柱。然而 ,目前 我国中药制造业的技术水平与国外相比已日显落后 ,其最主要差距表现在制药工程方法、生 产工艺以及装备技术等方面 ,特别是在制药过程参数检测和质量控制上缺乏技术手段 ,无法保 证中成药产品的化学组成均一和质量稳定性。为使我国制药工业实现由引进、开发为主转 向自主创新为主的战略目标 ,提高科技进步对医药经济增长的贡献率 ,迫切需要运用高新技术 改造中药产品的传统制造方式 ,重视发展中药制造工程技术 ,提升中药产品的技术含量 ,努力

2、 建立中药质量保证体系 ,实现中药制造业的跨越式发展 ,进而为中药冲出国门走向世界铺平道 路。 1. 中药制药工程学的领域问题分析 中药制药工程学研究的首要目标是运用先进的系统设计理念和工程技术手段制造安全、有 效和可靠的中药产品 ,这从中药物质基础的角度可归结为研发确保中药产品化学组成稳定和 均一的制药技术。据此 ,中药制药工程学当前急需研究的重大关键技术是 :快速有效的过程参 数检测和化学物质在线分析手段 ;高效稳健的中药生产工艺 ;先进适用的过程优化控制方法和 制药装备 ;科学可靠的全过程质量控制方法。 中药制药工程学的研发任务表明 ,它涉及药物分析与质量评价、过程分析化学、化学工程与

3、J 工艺、过程装备与控制、工业仪表与自动控制、计算机应用、工业系统工程等众多学科 ,既 需要研发各类先进的制药工程方法、工艺和设备 ;又必须研究中药质控方法和仪器分析技术 ; 还需开发与中药制造过程相关的信号检测技术、数据处理和分析技术、自动控制技术以及 各类综合性计算机信息管理系统等。 2. 中药制药工程技术及工艺问题分析 目前我国中药生产过程依然是粗放型制造模式 ,在制药工程方法和制药工艺方面存在一系列 关键共性技术问题急待攻克。例如 ,现有的中药提取和精制工艺不够精细和科学。煎煮法、 浸渍法、渗漉法、 水蒸气蒸馏法、 回流提取法仍是常用的浸提方法 ,其中煎煮法比例最高 ,占 到 中国药典

4、 1995 年版一部收载的 398 种中成药的 25.1%1。在长期的生产实践中 ,这些 传统提取方法暴露出如下缺点 :提取时间长 ,溶剂消耗大 ,有效成分提取不完全 ,夹带提取的杂 J J J 质多 ,工艺条件不稳定 ,提取物质量波动大等。“水煮醇沉”和“醇提水沉”工艺是目前应用 较广泛的精制方法 ,但乙醇消耗量大 ,生产成本高 ,安全生产系数低 ,生物碱、苷类、有机酸等 有效成分均有不同程度的损失 ,而多糖和微量元素的损失尤为明显 ,不利于保证和提高中成药 的质量。 在中药提取、分离、浓缩、干燥、制剂、灭菌等制药全过程中 ,各步单元制药设备独立运行 操作模式仍较为普遍 ,尚未达到各单元制药

5、设备间的集成联用与智能化控制 ,导致物料转运过 程损失、生产效率低等一系列问题 ;并且因敞口暴露时间较长 ,增加了物料污染及有效成分损 J J 失等可能性。 此外 ,由于影响产品质量的制药工艺参数和质控指标 （如温度、时间、压力、体积、流量、 湿度、密度、粒度、 pH 值、有效成分的浓度、混和均匀度、硬度、包衣均匀性、残留溶剂 等）缺乏在线检测和分析设备 ,没有实现全过程监控 ,人工操作的波动因素得不到有效控制 ,制 药过程参数难以优化 ,形成中药质量控制方面的技术盲点 ,导致不同生产批次药品间的化学组 成差异较大 ,质量达不到稳定均一 ,这使中药无法得到国际认同 ,成为制约中药产品出口的重

6、要因素之一。 3. 中药工业的装备技术问题分析 3.1 粉碎设备 粉碎的目的是促进药材里的有效物质容易溶出或浸出 ,并为制备混悬剂、散剂、丸剂、胶囊 剂等剂型奠定基础。传统的“水飞”、“捣”等粉碎方法 ,主要应用于矿物药、贵重药和特殊 性质的中药 ,处理量极少 ,不适合大规模工业化生产。目前较普遍采用的锤击式、球磨式、万 能磨粉式、流动式、截切式、滚筒式等传统粉碎机械设备在粉末粒度、出粉率、有效成分 保存等方面均存某些缺陷 ,这类非密闭制粉方式不仅粉尘泄漏大、耗能高、噪音重、收粉率 不高 ;而且易造成局部过热 ,难以用于加工热敏性、低融点、成分易破坏的药材。此外 ,这类 传统粉碎方法所得的颗粒

7、粒径较大 ,粒径分布宽 ,不利于下游工艺 ,影响药物的生物利用度。 3.2 提取设备 中药提取过程主要包括浸提、分离除杂、浓缩、蒸馏等 ,是中成药的原料生产阶段和首要环 节。 GMP 虽然明确表示该规范也适用于原料药生产中影响成品质量的各关键工艺 药品生 产质量管理规范 (GMP)(1998 年修订 )第一章第二条 ,但目前诸多中药厂在进行 GMP 改造时往 往只注重制剂车间 ,而对提取车间重视不够。大多数中药厂的提取车间存在生产设备落后、 未实现全封闭生产、车间阴暗潮湿、人流物流交叉混乱、生产流程工段划分不明晰及车间 布局不当等问题 ,大大增加了中间 产品受污染、质量发生波动等可能性。 3.

8、2.1 浸提设备 浸提是利用溶剂将中药材里的有效成分提取出来的传质过程 ,它关系到 3 个问题 ,其一是能否 最大限度地从药材中获取有用的成分 ;其二是在最大限度地获取有用成分的同时 ,无用物质是 J J 否能不被转移到提取液中 ;其三是能否尽量使提取物相对均一。这 3 个问题分别涉及到浸提 的产率、效率和工艺条件的稳定性。如果能有效地解决了这些问题 ,就为后续生产环节制成 高质量的中药产品创造了条件。 目前 ,中药浸提设备仍较落后 ,全国大多数中药厂还在使用沿用了近千年的水液煎煮锅 ,只是 增加了夹套和用盘管加热而已。采用不锈钢制造的多能提取罐已较为常见 ,可进行水提或者 醇提 ;在顶盖加装

9、搅拌系统后能进行动态提取 ,强化浸提过程的传质 ;若增加换热器回路则能 进行回流浸提操作。 从其结构和功能看 ,多能提取罐优于煎煮锅 ,但基本保留着传统煎煮工艺的特点 ,存在浸出出 液系数大、杂质含量高、能耗大、收率低、浸提不够彻底、清洗不方便、上清液分离困难 等一系列问题。由于这类设备的加料、出料及整个浸提过程控制至今仍以人工操作为主 ,药 液质量受人为因素影响较大 ,难以保证中药产品质量。渗漉浸提相比于多能提取罐 ,又要进步 一些。它可在室温下操作 ,但操作周期长、溶剂用量大、生产成本高 ,并依然存在传统浸提工 艺的根本性弱点。此外 ,绝大多数中药厂的生产是小批量多品种 ,采用间歇操作方式

10、浸提 ,生 产设备频繁周转 ,清洗设备方法简单 ,清洗效果缺乏必要的检测标准 ,交叉污染的可能性很大。 3.2.2 药液回流设备 药液回流设备主要为列管式冷凝器及蛇管式冷却器。在使用中受水质影响易结垢 ,影响传热 效果 ,且冷却水的进出温度和流量无法自控 ,冷却效果不稳定 ,受人为因素制约。 3.2.3 提取芳香油水的分离 芳香油水分离使用自然静置分离法 ,目测取油 ,随意性大 ,收得率低。 3.2.4 药液分离设备 药液分离方法主要有自然沉淀法或机械分离法两大类。自然沉淀法存在占用面积大 ,沉淀周 期长、易污染、杂质去除不完全等缺点。三足式离心机是传统和古老的机械分离设备 ,应当 淘汰或改进

11、 ,但部分中药厂至今仍在使用。这种离心机采用敞口操作 ,易污染物料 ;由于它没 有气体抽出装置 ,设备运行时 ,挥发性气体溢出 ,对环境造成污染。蝶片式离心机弥补了三足 式离心机的一些缺陷 ,是目前常用的机械分离方式 ,但当药液为热态时 ,分离效果差 ,且存在排 渣困难和清洗不方便等缺点。 3.2.5 药液浓缩设备 目前常用的浓缩设备有可倾式反应锅、真空浓缩反应锅、薄膜浓缩蒸发设备、双效及三效 外循环浓缩蒸发设备等。因中药提取液中粘性物质较多 ,最后浓缩收膏一般常用可倾式反应 锅。这种锅蒸发温度高 ,物料受热时间长 ,热敏性成分容易结焦 ,蒸发出的大量水汽易使厂房 和设备滋生霉菌 ,严重影响药

12、品生产环境的卫生。而薄膜浓缩蒸发设备因蒸发温度较高 ,且蒸 发温度及进料量无法自动控制 ,常有结焦现象。双效及三效外循环浓缩蒸发设备目前较为常 用,具有蒸发速度快、能得到较大密度浸膏等优点 ,其缺点是 :各效的密度无法自动检测 ,进出 料均需人工操作 ,无温度、压力和真空自动控制系统 ,真空及冷凝系统能耗大 ,设备清洗不方 便等。 3.3 制剂设备 3.3.1 制粒设备 制粒主要有湿法制粒、干法制粒、沸腾制粒 （一步制粒 ）等。对片剂、胶囊剂和冲剂生产来 说,制粒是一个极为重要的生产过程 ,它所制备的半成品质量直接影响到后续工序所生产的药 品质量。 目前中药行业中用得较多的是湿法制粒 ,常用设

13、备为摇摆颗粒机。在湿法制粒中 ,乙醇用量及 浓度直接影响到制粒质量 ,摇摆制粒机的筛网易堵塞且极易破损 ,导致制粒困难和产品质量不 稳定。一步制粒机是较为理想的制粒设备 ,国产一步制粒机存在的主要问题有 :易发生塌床 , J J 进、出风口的温度、进风口湿度及蒸发室内真空度不能自动调节 ,喷头的进料量及雾化度对 产品质量影响较大 ,但无法自动控制。 3.3.2 干燥设备 目前使用较多的干燥设备有真空干燥箱、热风循环烘箱、沸腾干燥床等。真空干燥箱和热 风循环烘箱的干燥效果不理想 ,不仅干燥不均匀、易结块、效率低和干燥时间长 ,而且进出料 均需人工操作、易受污染、操作环境恶劣。沸腾干燥床干燥效率高

14、 ,但易结块且噪声大。喷 雾干燥是目前较先进的干燥装备 ,但设备结构复杂、占地面积大、造价高 ,另外还存在以下缺 陷:难于处理粘度较大的浸膏、体积传热系数小、干燥强度低、返料比较大等。 3.3.3 混合设备 颗粒混合是一个较复杂的随机过程 ,涉及混合物料的物性、混合设备及混合过程中的随机因 J 素等。目前国内较常用的混合设备有槽型混合机、 V 型混合机及三维混合设备。 槽型混合机是目前较常用的混合设备 ,进出料均为人工操作 ,混合的均匀性差 ,且为敞口混合 , 易引起污染 ,不符合 GMP 要求。 V 型混合机密封性好 ,混合效果较槽型混合机佳 ,但清洗不方 便。三维混合设备的性能较为理想 ,

15、但有些方面还需改进 :如增加自动进出料装置和自动清洗 装置等。 3.3.4 压片、胶囊填充和颗粒灌装设备 压片是片剂生产过程中的一个重要工序 ,压片前的半成品质量 （颗粒质量 ）、压片机的机械性 能及自动控制系统等是影响压片质量的主要因素。国产压片机的性能已能满足制药工艺的 基本要求 ,压片质量也较理想。国外先进的压片机由于具有预压系统 ,能有效地减少裂片 ,并 根据压力大小自动剔除废片 ,较国产设备更先进可靠。 国产胶囊填充机的性能已较理想 ,但填充流动性差的物料时会出现装量差异。若能增加重量 检测装置并控制各种物料的填充 ,则可使整机性能进一步提高。国产颗粒灌装机的质量也已 较佳 ,但需作

16、下改进 :由容积式灌装方式改为重量式灌装方式 ,解决装量差异问题 ;增加自动加 料及除尘系统 ;解决封口温度的自动调节和异物检测手段问题。 3.3.5 制剂的洗、灌、封设备 不少中药厂已用国产的洗、灌、封 （轧盖 ）联动线生产口服液与水针剂 ,但也有用单机布水机、 甩水机、隧道烘箱、拉丝灌轧机组成的生产线。联动线比单机方式有较大进步 ,但仍因装备 J 制造工艺粗糙 ,存在不少缺陷 ,如易轧瓶、除玻屑难、“炭化”比例高、轧瓶压力控制难、成 品的完好率低等。 4. 发展中药制药工程技术的若干建议 为建立强大的现代化中药制造工业必须依靠高新技术获得跨越式发展的动力 ,以适应自身产 业的发展要求和直面

17、入世后激烈的国内外市场竞争。中药制药工程是一门边缘交叉性学科 , 和中药产业的发展息息相关。当前应加速发展该学科 ,以解决制约中药工业发展的关键技术 问题。 4.1 研发和推广中药制药新技术与新工艺 传统中药工业迫切需要采用现代制药工程技术 ,进行第二次制药技术革命。可喜的是 ,中药制 药单元工艺已在不断地引进一些高新技术 ,如 :超微粉碎技术、超临界萃取技术、逆流提取技 术、大孔树脂吸附分离纯化技术、膜分离技术、絮凝澄清技术、高速离心分离技术、低压 无氧干燥技术、微波灭菌技术等。在引进这些高新技术 ,研发新的中药单元制药设备时 ,应当 重视采用数字化检测与控制技术 ,提高中药制药装备的自动化

18、水平 ,发展形成具有自主知识产 权的中药制药设备设计与制造成套技术。 为抢占技术制高点 ,中药科研和生产企业应在新药研发过程中大胆应用高新技术 ,加速发展中 药制药新工艺。 4.2 研发制药过程全程质量控制技术 中药质量控制技术是中药冲出国门、走向国际市场的关键技术之一 ,所以应尽快研发制药过 程全程质量控制技术。中药制药过程包括提取、分离、浓缩、制剂等 ,其中的每一个环节都 对中药质量产生影响。因此 ,应研究中药生产关键工艺参数与产品质量的相关性 ,确定关键环 节并建立质控方法 ,严格控制关键工艺参数 ,在线检测和监控生产过程 ,以保证产品的稳定和 均一。要实现中药制药过程全程质量控制 ,必须研发以下几个方面的关键技术 :一是原料药材 的质量控制技术 ,利用指纹图谱分析技术和模式识别技术 ,对药材质量进行监控 ,保证投料的 均一性 ;二是生产过程的质量控制技术 ,综合利用在线检测技术、软测量技术、自动控制技术 及统计过程控制技术 ,对生产过程涉及的温度、压力、浓度、流量、 PH 值等众多