肺癌术后辅助治疗

1、肺癌术后辅助治疗在临床工作中，经常有患者及家属问“医生我都已经做了肺癌根治手术了还需要进行治 疗吗？ "，这个问题的答案不是固定的要根据具体的病变情况，手术切除范围，术后病理分 期来具体问题具体分析。肺癌的治疗是以手术为主的综合治疗模式，有时需要术后辅助治疗，有时可以不需要。近几十年，包括筛查、诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治 疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。但是，手术仍是目前非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer, NSCLC首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然 而，残酷的现实是，只有20%左右的中早期

2、肺癌患者有手术机会。这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间(disease freesurvival, DFS)和总生存时间(overall survival , OS), 一直是临床研究的重要方向。首先我们看看第八版肺癌 TNM分期及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南的内容。(见下 图)M0亚绢NON1N2N3T1ia1, - - -T1a 1 cmledlibIlialllb1 crn-c Tib 2cmIa2Ulalllb2 cm v Tic £ 3 cmla311bIllalllbT23 cm V T2a £ 4 c

3、m照libHla,4 cmv T2b £ 5 cmIlBlib :malilbT35T3 芸 7 cmlibIllalllb翡峻:T47 cm < T4IllaIllaFllbIHgMlMiaIVaIVaIVaIVaMlbIVqIVa_ _ - 一IVaIVaWEcfVbIVb! tvb非小细胞肺癌的治疗I A. 1 B期原发性非小细胞肺癌的治疗分坦 I I密堆券 I H级维将 f 值级悔不I：. ER 适仃手术 聃制性前对切除+吃甘口 期NS(ir 患苦圾聃淋巴方清打术瞰创技第卜(阳鸵健？ 的解刮nE巾叶切除+W 门愠陶海巴鳍清旧术 ZA美征锻军适宜手 在体过门.放射;台疗术

4、出井t SKB1VSAUH )»以宪证押;)0*1”；rw创核末f t机器入阴r 号与手衣比书一 题)的解制性肺珊切除 体数间放时治疗 + M门孤附淋巴抽音扫的也喋诂无术(2A塞比据',(3类证据"加段叮钟可切除1 w.Tun切除比稣 的临床试验(.1.的酊1M然用存和先进映序技术 安处二体定商放并奘讦拼;TX-7DAS U B期原发性非小细胞肺癌的治疗分期分层 |I级推荐I II级推荐IB级推荐II A、DB期 XSCLC罡五手术 急者解剖性加切除（帅叶/全肺+肺I队隔淋巴结:4| （1类证据）：软创技术F （胸腔镜）的解剖性 肺切除+肺门纵隔淋巴结清打术 （2A

5、类证据）；UB期：含钻汉药方案辅助化疗（1类证据）做创技术卜（机界人 辅助）的解剖性郭切 除作门纵隔淋巴结 清扫术（2 A类（秀）UA期：含 销双药方案 辅助化疗 （2A类计 据）*不适宜手 术患者放疔后含锦双药方 案上疗（2A类亚娓: 如无淋巴结转移.2B 类证据）,，二3放射治疗（2A类证据u；22 "； 同步化放疗（组适心放疗/适 形圜剪成疔+化疗）（2A类iF 泥）0可手术DIA或HIB （T3N2AA0）期原发性非小细胞肺癌的治疗分期1分层 11级推荐II级推荐1III级推荐临床m a 和HB期 （TX2M0） NSCLC （经 PET/CT. EBIS/EUS 或纵隔镜

6、迸行淋巴 结分期）T3YN1.或F4N0非肺匕沟 临（侵犯胸壁 主支气管或纵 隔,手术（21类证据）+ 恒助化疗 3类证据）2 根治性放化疗 （2A类此推）S新辅助化疗土放疔回” + 手术（2B类证兆）TW1杜卜沟疝新徜的放化疗+手术+ 辆助化疗 （2A类证据）3根治性放化疗（2A类证据）1J*同一肺叶内T3 或同州就不同 肺叶内T4手术（Z*类证据）+ 辅助匕疔 （1类证据）可手术0 A或H B （ T3N2MO助原发性非小细胞肺癌的治疗（续表）分明分层I级推荐II级推荐川级推暮临床N2单站纵隔淋巴 结非巨块型黄 移（淋巴结短 径<2<m ）.斓 期可完全切除手术切除（2A类证

7、据），洎助化疗（I 类证据）I 土术 片放疗卜（2B类证据）吏治件同步放化 疗3（1类证据）新括助化疗士放疔 ，7 ，手术士转助化疗士术后 我疗ab（2B类讦据）对于EGFR突变阳性患 考.手术+辅助EGFR- TKI朝向旨疗立” （1B 类证据）寸术后放疗-2B 类证抠）"J隘床N2 根治性同步放化培菊助化疗士放行多站纵隔淋巴 疗工；（1类证据）+手术士陶助化片上术后 结转移、预期放疗（谓类证据）3,可诙完全切除对于直接手术并且术后检测为ECFR突变俄性患 者,术后浦助ECFR-TK1 杞向治疗划为（IR类证 据）±术后放疗，（2B类 证据）5可手术III A或in B

8、（ T3N2MO 期原发性非小纸孤布鹿的治疗（续去）'苦术前未行新辅助放疗，术后可考至葩肋放疗，,术后柯理、2可以考虑术后放疗（2B类证见）或加入术后放疗随机分翅研究 "*该组患者的信部区域史发网险较单站N2淋巴结转移患者进一步升位.术后柯理、2可以考忠术后放疔（211 类比宪）lXU2°o，参考“不w手术iia、ihb. me期原发性非小姐胆肺感的治疗“部分，目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。接下来 赘述：含钳双药化疗IALT研究：第一个证明NSCLC院全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入 了 1867例完整手术切除

9、的I -m期NSCLC思者，中位随访时间 56个月，结果显示：与对照 组相比，含钳两药化疗组 5年OS率提高4% ( PV 0.03) 。 2008年ASCO年会公布了 IALT研 究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低( P=0.01)。化疗的累 积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。含粕术后辅助化疗和术后观察在IA-IIIA期NSCLC中的随机对照研究(IALT)DDRDDPDDP8。mg/m2每3周x 4或者 1G0 mg/m2 每4周 x 3*4 或者 120 mg/m2 年4周 x 3f期-UI期完全手术切除6。天

10、VPT6 loo mg；m3 x 3 天成 长春瑞滨30每冏 或氏春花碱4 mg/ma每周 或 长春地辛3 mg m2期周不化疗观察£ngl J Mud R的耳；350-60含粕术后辅助化疗和术后观察在IATHA期NSCLC中的对照研究(IALT)一.矽p<0.03含销术后辅助化疗术后观察ZOB接受的类为基础的化疗 后明显获益关于NSCLC辅助化疗的研究：IALT化疗方案为随机分配VmdesineVinblasxincVin ordbineLtoposideTctilnsb" cfpatH：f9t80 mg/mJ of body>3url«ce Mea

11、 lor 4 cyclo410$124乂32；JOO mg/m,for 3 cycles19343US4”$15100 mg/m for 4 cyclei057484M541120 rng/m,for 3 cydcs1014340114Tot il108205581054U67Table 3. DhtrUxHionof P/ients ” Suaified According to the Gernotheripy Optionk OioMfi Iwfoce RKbrnizilbn.Dose of CisplatinDrug Coni)ined with CisplatinU inlciuaU

12、vtLil Adjuvant Luug Cancer I,nal CuftlalxM4li、c Gtvup NUM anuat，22 2004. 35I-5W关于NSCLC辅助化疗的研究：IALT74%的患者接受顺粕的 剂量至少240 mg/ni2毒性致死:0.8%研究估计需要入组3000 例患者，得到阳性结果后 提前终止The IntcinaiKMui Adjuam Lung Cojku Tiud CoUabxauvc Uruup NUM 22 2OU4. 351-3W2008年 ASCOJALT 2008年LeChev疝ed'l继续报道了LLT在手术5年以后的随访结果，显示辅 助化

13、疗与单独手术比较,能够提高OS (HR:0.91;0.81 1.02. P = 0.1)和PFS (HR:0.88).78-0.98. P = 0.02),但是改善程度演距手术时间的长短而变 化。 在手术后5年，患者OS和PFS的得益均明显差于手术后不到5年的患者， OS的HR分别为1.45 , 0.86, P值分别为001： 0.006： PFS的HR分别为1.33 ,0.85, P值分别为0.006； 0.04。整个研究期间非肺癌死亡的风险比为 1.34 (0.99-1.81, P = 0.06)。 该结果脸证了辅助化疗的生存优势见于完全性手术切除的5年内，5年以 后治疗得益减弱提示辅助化

14、疗可能增加患者的远期死亡率。T. Le Ctievaber, A. J Cbn Oncol 26:2008 (May 20 sjppi. at>st/ 75O7J.JBR.10研究：482例I b期（T2N0）或H期（T1N1或T2N1） NSCLC患者，随机分为长 春瑞滨+顺钳组和对照组。术后6周内均开始辅助化疗，中位随访时间5年。试验结果令人振奋：与对照组相比，辅助化疗组的毒副作用可耐受，化疗组的依从性较好，治疗相关死亡率并未增加；9年随访数据显示辅助化疗仅能使n期患者获益（P= 0.01）,化疗组和对照组的中位OS分别为6.8年和3.6年。这是第1项对所有患者舍弃术后放疗、采用第

15、3代化 疗对比观察组的临床试验，也是迄今辅助化疗提高生存率最显著的报道。关于NSCLC辅助化疗的研究:JBR 10随机、III期临床研究，首要研究目标;生存期观察4a2 r楣患者 /、4周期顺拍，5，每4周1次i NVB每周周（伯例患者初始利量为患者唇后 IB- 45%, IIA用利0%,布叶雌牛%鼠肺叶切除8%尘肺切除23%产座53%而受性 把蔚青岷乏（73%如谒e 347%电家境滕欷空性；M%接受2电增，58%磋生3厘制,48%度至4圈明用7班4 sm 版（ 3 3 2MJ.72;1空网潮JBR.10 -化疗-药物剂量 65 %的患者较3-桐娜疗,巾位陆撼为欧 所有艘恸的睹至少一瓶量舱醋m

16、s期 77%的更者至少一颇量被量 74%的第由例8胞缺乏而剂量减量 t9 A M .” n> 第一宾1先发组现代M可以大黑者镯W 但主要也!期里者总体兼益:RTS关于NSCLC辅助化疗的研究:JBR 10OS (MST 94月vs 73 月)仅H期患者始(+20*15Y)IB期患者未露鼠+7%>t 5y)分子生物翔阮&，蚊的患者与好生皇& 诸也化疗中便。Rn史，片 治"结果之闰的交换检验NSCLC辅助化疗-生活质量JBR.1O EORTC QLQ C30 问卷(#P7585)基砥QOL问卷突成情况：化疗组：186/242(76.9%) ?观覆组: 173/

17、240 (72.1%)-整个研究人群的数据未有明显差异与现察组相比,化疗组在术后16月发生乏力，纳差，落头发,恶 心与口区吐的比例明显熠加斫0.002；第9个月，问卷显示化疗组与蜘察殂发生上述症状的情况相似术后行NP化疗与双取组相比,生活而虽未育明日差异NSCLC辅助化疗-预后因素药物基因组学 JBR - P53 亚型分析(#P7577) P53过度表达提示生存按差 P53过度表达提示接受辅助化疗后将益 P53基因突变既不提示预后，也与是否接受辅助化疗后 得益无关ASCO07 NSCLC Neo/Adj - PFO MACALGB9633研究：评估紫杉醇+卡钳?B疗T2N0M0、I b期患者术

18、后辅助化疗，纳入344例患者随机分为化疗组或术后观察组(手术切除的4-8周内)。最终两组间 OS并无统计学差异，亚组分析显示，化疗能延长肿块直径4cm的患者的 OS (P= 0.043)。尽管缺乏其他数据，紫杉醇联合卡钳作为NSCLCt后辅助治疗得到广泛应用，尤其高龄患者更为常用。关于NSCLC辅助化疗的研疣：CALGB9633随机、ill期临床研尢，首要研究目标士生存期 观察344例术后患者Closed early(384)、4 周期 泰素 ZOOmg/m?卡笛 AUC=6 Q 3w患者情况s* IB期-89%：巾叶切隆 39%耐受性(n=149/173)： 34度粒细胞缺乏38%r无毒性致

19、死眦质性(匕=124*73)： 4周期，85%, 55%接受完整剂量伊加124)ShiuEN fl ASCD JCKHCALGB9633:总体生存adjuvani ctiemocontrolP vlue - Huard 双血中(fiO% Clpopulation173nidied from any causa&4 (37.0%)73 427%)0.100.800,60-1,071-year survival04%犀1尤，百7)94%国工,W%"J石M"2-year survival90% (ae%.94%)84%(79X,哂0.0503-year surYival7

20、0%(74% ,84%)71%(65%. 77%)Q.Q434-year survival£9% (63%r75%J61% 陋工，M%0.0Q15-year survival59%57% 倒 64%)0.375CALGB 9633:无疾病生存adjuvant chemocontrolP valueHazard Ratio 90% Clpopulation173171|recurrence or death而 (42.8%)89 (52.0%)0.0300.74 0.57-0.961-year FFS85% (80%. 89%)81% (76%. 86%)一2-year FFS75%

21、(70%. 81%)69% (03%. 75%)0.123-year FFS66% (60%, 72%)57% (51%, 64%)0.0474-year FFS61% (51%. 67%)(46%, 59%)0.075-yoar FFS52% (45% 59%)48% (41%. 55%)二21总体生存状况HR=0.62; 90% Cl: 0.44- 0.89 p=0.01HR=0.8D; 90% Cl: 0.60-1.07 p=0.10ASCO: 2004ASCO: 2006无疾病生存HR=0.74； 90% Cl： 0.57-0.96 p=0.03HR=0.69； 90% Cl： 0.5

22、1 0.92 p-0.02ASCO: 2004ASCO: 2006Survival: Patients with Tumor > 4.0 cmHR=0.66; 90% Cl: 0.45-0.97; p=0.04vival TimDFS: Patients with Tumor > 4.0 cmHR=0.62; 90% Cl: 0.44-0.89; p=0.01ANITA研究：纳入了 840例完整手术切除的I b-nia期NSCLC患者，随机分为长春瑞滨+ 顺钳辅助化疗组和对照组。与JBR10试验结果相似，化疗组能够耐受化疗药物的毒性反应，中位随访76个月，化疗组和对照组的中位 OS

23、为65.7和43.7个月。辅助化疗可明显提高 NSCLC 根治术后H期和ma期患者的7年生存率(8.4%, P= 0.013),但I期患者无法从化疗中获 益。AN ITA长春瑞滨十顺留用于非小细胞肺癌患者完整手术后辅助化疗的前瞻性随机临床研究On Behal I of tlie Adjuvain Navelbine Intemalional frialisl Asuociaikm .Ir. Dani Hard1 T R.VL D。Lcna- LcInrrc是否放疗由不同的中心自三选择', M Carp。即研究设计开放，多中心，随机研究(1:1).口手术后根据不同的研究中心、分期、病理资

24、料分层预计入组800例患者3 A【pha= 5%+ 1比岫=1。%. Powcr= 90 %单测检验根据Delta预计2年生存率：10%U估计死亡人数：466例患者 *A组R组观察(OHS)NVB: 30m/nPLV. Weekly x 1690CDDP: 100mg/in2LV DI, D29, D57, D85治疗顺应性NVB n = 368CDDP n = 367理论剂量30 mg/nf/w100 mgin216 adm/20wDI every4w中位给药次数10 1-174 1-4中位剂量强度/理论值(m0m2/周)17.6/3022.2/25中位相关剂量强度(%)58.6%88.9%

25、占预计剂量的百分比56.3%76.1%ANITA生存期OBS.NVB + CDDPMedian months43765.7P value0017Hazard Rntio0.80 0,66 - 0.96观察120+ 8.6% at 5 vears3NVB + CDDP10080604020i L o 0 5 0 5 0 (X7 5 2 1 一卯。1|=£ UO 二-?olz_二 B>_AJ<MST （月）1 年生存率2-年生存率5-年生存率7-年生存率ANITA观察组NVB + CDDP43.865.8+ 3.1%+ 5.1% 8.6%+ 8.4%80.4%83.5%62.

26、8%67.9%42.6%51.2%36.8%45.2%logrank p value = 0.017Douilhrd JYet al ASCO 2005 Aba 7013无病生存期二。一2二3二*$中位时间（月）P-valuc judusUd on iiA*e & hx»k>k>HR 95% CI|,Obsen ation观察组化疗组20,7J 35,8 0.00161.32 Ml. ”可NVB + Pn"o<iminM Ulf砰 GMI； iULi21电，畋.T "10ANITA :生存期：COX多因素分析BetterSurvivalp

27、 < 0.001ib/ii 期年龄V 55 yNVB + PDojillardJYclal ASC02005 Alnt 7013p < 0.001p = 0.008p = 0.003ANITA研究中期患者总的生存期观察组NVB + P113I期患者观察组 n=155化疗组 n=146%5y.S63.561.9Median99,7Not reachedmonths5年生存率无明显差异.HR L10 (0.76- 1.57)(niM:Nii.nir wuiip*IMF. k II Ifiuill II". nil*UR)外IIIin»nii if mi nil la

28、xiibIIINVB + CDDPHR 0.71 (0.49 -1.03)ANITA研究中-NO患者总的生存期NO观察组 NVB + CDDP观察组 WB + CDDPHR 1.14 (0.83 -1.57)DoulUrd JY et al ASCO 200S Abac 7013ANITA总的生存期-H期患者Do jdlAfd JYetal ASCO 2005 Abft 701310MII0IBANITA研究中- N1患者总的生存期N1观察组n= 136NVB + CDDP n=107死亡8754MST(月)31.265.7NVB + CDDPHR 0.67 (0R7-7.94)Doilhrd

29、lYctal ASCO 20057013III A期患者-总的生存期M<»UHI A期OBS. n=159CT n=1665年生存率25.7%421%MST(月). ,24,1438,6HR 0.69 (0R3 - 0-90)10INuui ii img ii【两 ettHBH lOf.i-W P IIANITA研究中-N2患者总的生存期观察组. n=W6NVB + CDDP n=U8死亡1 MST(月)|20.032.6观察组NVB + CDDPH R 0.6。(0.44 - 0.82)DowllmUYetal ASCO 2005 Abst. 813uiiiiaidIIIHI

30、II |F SHHIM ggDogllwl JYct al ASCO 2005 Abrt 7013关于NSCLC辅助化疗的研究:ANITA结论 长春瑞滨/顺粕的辅助化疗可以明显延长生存 II期与IIIA期患者获益，但是IB期患者未见到获益 需要进行随机临床研究，了解N2的患者是否应该 术后行化疗联合放疗一项meta分析（LACE）:包括了 5项随机对照试验共 4584例患者，结果显示，顺钳 为主的辅助化疗显著延长了患者的OS （5年OS率提高了 5.4%）,获益程度与肿瘤分期有关：其中n期和ma期患者获益最大；而I a期患者不能从中获益；I b期患者有改善的趋 势，但没有统计学意义。此外，辅助

31、化疗疗效与和顺钳联合的药物（长春瑞滨、依托泊昔或 其他）无相关性。长春瑞滨 +顺钳是其中最受肯定的方案，但其毒性反应尤其是严重的粒细 胞减少限制其在临床中广泛应用。顺的用于肺癌辅助化疗评估（LACE）5项随机研究共4,584例患者的资料进行分析入选标准- 完整手术切除的NSCLC患者- 以顺铀为基础的化疗vs.未化疔或- 以顺的为基础的化疗+术后放疗（PORT） vs.术后放疗-主要研究目的-氏顺粕为基础化疗后的生存期2006年关于以顺用为基础辅助化疗的meta 分析冷卯, ASCO 玷LACE:生存情况研究死亡人数,人组人数Hazard ratio（化疔组/对照组）HR 95% ClALPI

32、ANITABLTIALTJBR10Total569/ 1068458/840152/307980/1867197/ 4822356 / 45844 iQil0.95 0.81 ;1.120.82 p.68；0.981.00(0.72:1,380.91 0.80;k030.71 0.54:0.940.89 0.82；0.960.00.5101.52.0白py better | Control betterlest for heterogeneity: p -0 34化疗刈生存期有明显影响p=0.004LACE:生存曲线20O %012345> 6Time from randomizatio

33、n (Years)Bgnoo, ASCO 20065年绝对生存获益：5.3%LACE:化疗疗效与相关药物化疗方案死亡人数/入组人数Hazard ratio（化疗组/对照组）HR 95% C顺钳+长春瑞滨顺钳+1其他药物Cisplatin + 2其他药物929 /888) 守 <080 0.70;0911>741 /1373-P-0.93 0.80; 1.07j686 /1323 J 0.98 0.84;1.14 4 I I 10.51.01.5Chemotherapy better | Control better异度性检验.p = 0.104Pynon. ASCQ2006长春瑞滨

34、+顺德略优于其他联合化疗(p= 0.04, post-hoc analysis)LACE:化疗疗效与分期期别死亡人数/入组人数Hazard ratio（化疗组/对照组）HR 95% ClIA102 / 3471111111IB509/13711 T1*II880/1616目 1III865/124741 11.41 0.96;2.090.92 0.78;1.100.83 0 73;0,950.83 0.73；0.952.5Ptgnon. ASCO 20060.51.01.52.0Chemotherapy better | Control better 趋势检验:p = 0.051LACE me

35、ta分析表明II期与III期的患者可以获益NSCLC辅助化疗Meta分析：老年患者SCE研究中关于年龄的Meta分析（Fuh#O7553）耐受性剂量年龄<65 岁65-69 岁> 70 岁P-值顺钻剂量 （mg/m2）<65岁6569岁> 70岁Grade 0-366%64%59%0.13< 17519%24%41%175 - 27416%17%16%Grade 4-534%36%41%一275 - 37444%42%32%> 37521%17%10%毒性致死0.7%1.7%1.9%0.21> 3 cycles77%73%59%Pts > 70

36、yrs: No of cycles given p < 0.0001 - Total CDDP dose (mg/m2) p < 0.0001不同年龄组患者的毒性类似,但是70岁患者接受化疗周期数较少ASCO07 NSCLC Neo Adj 一 PFO MANSCLC辅助化疗Meta分析:老年患者LACE研究中关于年龄的Me匕分析(Fruh#O7553)Ptgnoa ASCO 2006不同治疗手段的DFS (CT vs Obs)不同治疗手段的OS (CT vs Obs)AgeHR95%CI<65岁0.820.75-0.9065-69岁0.900.76-1.062 70岁0.9

37、00.68-1.11DFS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.76 lest for Interaction : P = 0.63 Test for Trend : P = 0.42AgeHR95%CI<65岁6569岁N70岁0.861.010.900.78-0.940.85-1.210.704.16OS by Treatment Arm and Age Test for Heterogeneity : P = 0.51 lest for Interaction : P = 0.26 Test for Tre

38、nd : P = 0.293个不同年龄组的患者从化疗中得到生存获益无明显差异ASCO07 NSCLC Neo/Adj - PFO MALACE:结论以铛类为基础的辅助化疗可以延长患者总的 生存期以及无疾病生存期(disease-free survivals )以伯类为基础的辅助化疗对于II&III期的患者TREATS究（早期非小细胞肺癌的辅助治疗）：比较培美曲塞+顺钳与长春瑞滨+顺钳辅助治疗NSCLC的H期研究，接受培美曲塞联合顺钳治疗的患者，其耐受性明显优于长春瑞 滨联合顺钳的患者；目前最新的3年生存资料未发现两组在 OS局部复发率和远处转移率等次要终点上存在统计学意义。总结根据上述

39、循证医学证据，目前已经达成的共识：I a期NSCLCt者不推荐进行术后辅助化疗，而H及出期 R0切除的NSCLC患者推荐术后辅助化疗（长春瑞滨+顺钳）。但仍有问题尚需更多的循证医学证据作出解答：（1）对于I b期外科R0切除、具有危险因素的患者是否进行辅助化疗尚存在争议；（2）基于顺铂的两药联合方案中具体的药物选择，在术后辅助治疗中的有效性和安全性还需要进一步的验证；（3）能够预测疗效的可靠的分子生物学标志物的应用也存在争议。辅助化疗：基本模式，获益少毒性大瓶颈对于非小细胞肺癌辅助化疗的效果，国内外医疗界争论已久。2003 年，一项来自ALPI的研究报告显示，非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗不

40、能提高患者生存率。而2004 年的IALT的一项研究推翻了之前的结果，研究显示非小细胞肺癌完全切除术后辅助化疗的生存率 提高了4.1%。到2005 年，辅助化疗的云雾散开，学者之间的争论结束，并得出结论：对于ps 评分好，完全手术后的非小细胞肺癌患者，推荐采用以铂类为基础的辅助化疗。2008年，在LACE荟萃分析纳入5项研究，共4 584例非小细胞肺癌患者，中位随访时 间达5.2年，研究显示，顺钳/长春瑞滨方案在出期获益最大，5年生存率改善5%,其次为期，I期没有显著获益。基于这些研究结果，学者们在过去十年对非小细胞肺癌的辅助化疗进行了探索。IB期，是否辅助化疗？ CALGB963硼究显示，随

41、访74个月时，肿瘤大小A 4.0cm的患者亚组 OS 有获益。中位随访时间9.3 年时，化疗组有获益趋势但是未达到统计学差异（ p=0.079）。在JBR10临床试验中，对肿瘤大小A 4.0cm患者的9.3年长期随访发现，化疗组总生存率并未显著改善。两个临床的亚组分析发现，术后辅助化疗可能提高IB期（肿瘤直径A 4.0cm）患者的总生存率，然而，长期随访结果并未达到统计学差异。CSCO原发性肺癌指南（2018版）也提示，I B期非小细胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高级别的证据支持，一般不推荐辅助化疗。化疗联合贝伐珠单抗：2017年的一项出期临床研究表明，患者术后应用化疗联合贝伐珠单抗

42、的辅助治疗的结果为隐形，该治疗方案并未提高患者的OS。培美曲塞辅助化疗：在 2008年JMDB的一项NSCLGE劣性大型出期随机对照研究中， 将培美曲塞+顺钳（CP）和吉西他滨+顺钳（CG）的疗效进行了对比，1725例niB-IV期的非 小细胞肺癌患者参与了研究。结果显示，在整个受试者中，CP疗效不逊色于 CG,患者中位生存期都为10.3 个月，无进展生存期为5.1 个月和 4.8 个月，但是CP 的血液学毒性更低。对于腺癌和大细胞癌患者而言，CP 疗效更好，腺癌患者的中位生存期为12.6 个月和 10.9 个月， 大细胞癌患者的中位生存期为10.4 个月和 6.7 个月。 但是对于鳞癌患者来

43、说，这个结果刚好相反，CG的疗效更佳，中位生存期为 9.4个月和10.8个月。在2009年，“培美曲塞/顺钳用于晚期非鳞状细胞癌的一线化疗”被写入了NCCN指南中。 2010 年 nccn 指南提示：辅助化疗方案中增加培美曲塞/顺铂方案用于腺癌、大细胞癌和NSCLC NOS组织学类型不明确）。2013年的TREAT研究将培美曲塞/顺钳和长春瑞滨/顺钳方案进行了对比，研究结果显示，培美曲塞/顺铂方案毒性更低，患者耐受性更好，安全性更高，并能显著延长治疗失败的时间。因此，在2014年NCCN指南中，培美曲塞/顺钳成为了非鳞癌患者辅助化疗的推荐、4 ）: 方案。目前，NCCN指南（2018版）对于非

44、小细胞辅助化疗的推荐为：对于I B期含有高危因 素患者，NCCN推荐化疗，但没有高级别证据。CSCOM发性肺癌指南（2019版）提示：n A期非小细胞肺癌术后：含钳双药辅助化疗（2A类证据）；n B期非小细胞肺癌术后：含钳双药辅助化疗（1类证据）；m A （N2）期非小细胞肺癌术后：含铂双药辅助化疗（1 类证据）。靶向治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-T4在晚期NSCLC取得了巨大的成就。EGFRa感突变的NSCLCt者接受TKIs治疗后的无进展生存时间比接受标准化疗的患者长一 倍。在一些以往的研究中发现早期和晚期肺癌的生物学行为有很大不同，目前相关的研究正在如火如荼的进行中，从

45、初步研究的阴性结果，到挑选更佳受益人群再次起航的有意义的结 果，到我们众人期待的可能改写指南的研究，一步一步走过来。EGFR TKH甫助治疗的研究历史2002年2005年前11年批递2014“搬道m酢曲机研究 未选择人陶 503例字者76里EGFR突变 40例化疗,36例 泰南尼,中位治 疗时间5月 PFS和OS现异I J JE期阻机研兖EGFR FISH阳藤人群：7列度者161例EGF嚎变5酹匠慰莉,1 02例厄罗苜尼r治疗时可理PFS和。S无老舁回后眦分析EGFR双入第：1 67ffij I B交看了咯的化疗，33%日G治疗，2年OFS 89% 8 72%p-0 Ofi2年。S无疝异口期触

46、机研究EGFR突受人群100例慝者厄尊曹尼治疗咻89%I.Qass 树皿 JCO 加 1331 (27) ?. 2OU A&CO 乃63.Jan|*gian. JO.2011 田同:M9 4, 2014 ASCO # '卬由后法以下因素打左：ra/uffi «. HA H吉非普足为n ="I.划叫月”年2M) nV/d G 年随机分配HK IM 95,CL 0,94-LM田氯M卜1=11 HS+ffBfli,:如H制;ftHR I.电 U.F.I U9l- M Lcf：-nzik P=OJ3 然占什科尼维-一女想鼎SE 0 1Q1L012345片网(年KVI

47、I4I Hl1A4I 拿I1 制10*17自笄传曷笈止11B1149m'M»BR19试验：2002年启动的一项大型出期随机对照临床研究，所有患者均为根治术后的lb-ma期NSCLC部分患者接受了辅助化疗。由于吉非替尼对比最佳支持治疗对既往治疗过的难治性晚期 NSCLC勺随机对口研究（ISEL得到阴性结果，本研究就提前结束，仅入组了 503例（251例入吉非替尼组，252例入安慰剂组），中位治疗时间V5个月。作为首要研究终点的OS,两组之间无统计学差异。 其中，344例患者为EGFR予生型，只有15例（4%） 为EGFR敏感突变型。这 15例突变患者未发现吉非替尼能改善DFS

48、（ HR= 1.84, P= 0.40）和OS （HR= 3.16, P= 0.15）。很遗憾的是，该项研究作为早期NSCLC1助治疗的结果是阴性的。心】病理；雏第一步婚解 。性别；身f女 41辆珈放疔；有4P无、知崎助航行：市门无013146时舸(*F)僵胤翁1|2A2*19l-W171I3BM4rlt MJEill 密 IZI7IAAffi13142Z国2 总人牌中含芈善圮虫和虫£刻出的XMFlA祖壮：山比值m （年）吃何（年）HR » l<». “*1 <。C” 一 b R-0 KA «布圮31安削也<(*««

49、» B 76 i 20，64，1。贯射到仙 0344 J内非帏产研76s a 211 4 两迫EGFR 19和2!外显子突变患者的DFS（、阳。S （B）比较女第别制 17R157144 IK 973A3% 叱iH IX X 123SO6KQ3fl2ffi 3 两组ECiFR野生型志泉的总生存期BR.19 :研究失败的原因分析入组病例数较研究设计时大大减少计划入组1050例；但实际入组503例 J归76立EGFR突耳，但突变亚组的数据结果只来源于15位突变 惠者的数据分析.导致突©人群统计学分析效能不足.易瑞沙给药疗程不足.研究设计给药2年.由于BR.19提前.加4.8个月

50、（ld-25m）GOM GO. el - ASCO 2010. Atetracl LBA7005.RADIANT研究：2007年启动，选择性入组 EGFRIHC/FISH阳性白B I B-mA期NSCLC病 例，厄洛替尼辅助治疗 2年。研究共随机入组 973例患者。2014年ASCO报告显示,厄洛 替尼辅助治疗并不能延长总体患者的DFS分析显示 EGFR IHC/FISH和KRAS对于OS和DFS均无预测作用。针对 EGFR基因突变（19 del和L858R） （ EGFRM+）的161例患者 的亚组分析显示，厄洛替尼组的中位 DFS （46.4个月vs. 28.5个月）更优。中位 OS目前 仍未达到。RADIANT研究提示EGFR IHC/FISH阳性并非 EGFR-TKI有效的预测因子，低效的 预测方法导致所选择的人群 EGFR-TKI治疗效率低，最终RADIANT研究得到阴性结果。RADIANT :迄今为止最大样本的术后辅助靶向III期临床随机、双盲、山期研究牌痛样本EGFR HC + 曲或 EGFR FISH +IR-HTA 期NSCLC完全手术切除4周含的两药 化防案短 ,，（n=573）分层因