左乙拉西坦的药理和临床评价

1、左乙拉西坦的药理和临床评价左乙拉西坦的药理和临床评价刘 腾 ，赵志刚（北京市天坛医院药剂科，北京 100050）摘摘 要要 左乙拉西坦为一抗癫痫新药，其生物利用度较高，药动学呈线性，蛋白结合率低，且代谢不依赖于肝细胞色素 P450 等，使其成为较安全的药物。现对起药理作用、药动学、临床评价及不良反应等做一综述。关关 键键 词词 左乙拉西坦 ；抗癫痫；药理作用；药动学；临床评价；不良反应中图分类号 R971.6；R 749.17 文献标识码 A 文章编号1003-3734（2007）Levetiracetam：pharmacology and clinical studiesLIU Teng(D

2、epartment of Pharmacy,Beijing TianTan Hospital, Beijing 100050, China )Abstract Levetiracetam is a new and effective antiepileptic drug with characteristic pharmacokinetic feature：good bioavailability,linear pharmaco kinetic,low protein binding power, and non-cytochrome metabolism, there fore it may

3、 be a safe and effective antiepileptic Key words Levetiracetam ；anti-epilepsy；pharmacology ; pharmacokinetic; clinical studie;adverse reaction左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，于 1999 年经美国 FDA批准，最初用于成人部分性癫痫发作，2005 年 6 月又批准其口服片剂和溶液剂用于 4 岁或以上儿童部分性发作的辅助治疗。其结构式见图 1。现就其

4、药理作用、药动学、临床研究、药物相互作用以及不良反应等进行综述。分子式为 C8H14N2O2 ，相对分子质量 170.21图 1 左乙拉西坦结构式1 药理作用药理作用癫痫是一种脑灰质突发局限性放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病,以突然性、暂时性、反复性发作为特点。目前常用治疗方式有 2 种： 减轻或防止中枢病灶神经元的过度放电。 提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋扩散，防止癫痫的发作。现有的抗癫痫药多以第 2 种方式发挥作用。本品是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性，其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。近年研究表明，其可以抑制海马锥体系细胞的 HVA Ca+通道1,2。该

5、通道有数个亚型，主要有 L，N，P，Q 和R。Lukyanetz 等3研究表明，本品仅选择性的抑制海马神经元中的 N 亚型 HVA Ca+通道，对其他亚型无作用。这可能为该药抗癫痫作用的分子学基础，并可以解释其与中枢神经系统的特异性结合。此外，在多种癫痫动物模型中对本品的抗癫痫作用的评估表明：对单纯癫痫发作（由电流或多种致惊剂最大刺激诱导产生）无抑制作用，但对局灶性继发的全身性发作（由毛果芸香碱和红藻氨酸诱导产生）观察到保护作用。对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。据体外、体内试验显示，本品抑制海马癫痫样突发放电，

6、而对正常神经元兴奋性无影响。提示本品可能选择性地抑制癫痫发作的传播和癫痫样突发放电的超同步性。在浓度高至 10 uM 时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示，对神经元电压门控的钠离子通道或 T-型钙电流无影响。本品并不直接易化 GABA 能神经传递，但对培养的神经元 GABA 和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了本品可饱和的及立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点鉴定和功能目前尚不明确。2 药动学药动学本品为极易溶解和具有高度渗透性的化合物。其口服绝对生物利用度接近100%，吸收程度不依赖于剂量,

7、0.6-1.3 h 内可达到血浆峰浓度(Cmax)，bid , 2 d 即可达到稳态血药浓度。进食可减慢其吸收速度,但不影响吸收程度。无论单剂量或多次给药，血药浓度与剂量呈线性关系 本品及其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(10%)，代谢率极低。大部分以原形(给药 24 h 66%以原形通过尿液排出)经乙酰胺基酶水解生成无活性的酸性代谢产物。在鼠癫痫模型中可迅速通过血-脑屏障,进入细胞外液和脑脊液,除晶状体和脂肪组织药物浓度偏低外,其他组织中的浓度接近血浆浓度,但肾脏组织中的药物浓度较高。本品在人体内部分代谢，主要是通过水解酶的乙酰胺化 (给药剂量的 24%)。药物主要从尿液中排泄，约为剂量的

8、 95%(大约 93%在 48 h 内排泄)。从粪便内排泄的药物仅占 0.3%。健康成人的半衰期为 68，老年患者约延长 40%(10-11 h)， 这与其肾功能下降有关。轻、中度肝功能受损不影响本品药动学 , 但肝功能严重受损时其半衰期明显延长.本品不经肝脏代谢 , 也不产生酶诱导作用。体内试验证实，其药动学不受其他经常联合使用的抗癫痫药（AED）影响，也不会影响其他 AED 如苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、扑米酮、拉莫三嗪或加巴喷丁的血浆浓度及口服避孕药(乙炔雌二醇、左炔诺孕酮)、地高辛、R-和 S-华法林的药动学。本品药动学个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。健康志愿者

9、和患者的药动学亦无差异。临床评价临床评价 本品主要用于成人部分性癫痫的辅助治疗。起始剂量为 500 mg/d, 分次给药,每 2 周可增加 500 mg/d, 最大推荐剂量为 3 000 mg/d。在较低剂量时亦有较好的疗效,故一般认为不必使用高剂量4。国外进行的 3 项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验5表明，本品辅助治疗成人难治性部分性癫痫有效。共纳入 904 例患者,年龄 1470 岁,平均39 岁,治疗持续 1214 周。结果在本品 1 000，2 000 和 3 000 mg 组的患者每周发作次数均明显低于安慰剂组(P0.001)，治疗有效率(发作次数较基线减少 50%以上)分别为 1

10、 000 mg 组为 37.1%(研究)和 20.8%(研究), 2 000 mg 组为35.2%(研究), 3 000 mg 组为 39.6%(研究)和 39.4%(研究), 均明显高于安慰剂组(0.001)。在北美 60 个试验中心对 4-16 岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究6，结果：本品治疗组每周部分性发作频度明显减少，整个随机治疗阶段的有效应答率明显高于安慰剂组。其中在中国的 6 个中心（上海、北京、重庆、成都）对成人及 16 岁以上青少年癫痫部分性发作患者口服本品 16 周辅助治疗的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研

11、究6。结果，16 周治疗期内本品组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组减少 26.8（95可信区间: 14.0-37.7%） （p0.001） ，疗效明显优于安慰剂。癫痫部分性发作 50的有效率为 55.9%（57/102） ，明显高于安慰剂组的 26.0%（26/100） 。与安慰剂组相比，OR 值为 3.6（95 可信区间：2.0-6.5） （p0.001） 。本品组中有 11 例（10.8%）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组 2 例（2.0%） （p0.001） 。安全性评估结果显示，本品组和安慰剂组无明显差别。另一项研究7表明，长期应用本品辅助治疗难治性部分性癫痫可获得与短期治疗

12、相似的疗效。1 422 例应用本品的难治性癫痫患者,中位治疗时间为399d(18 年)。在本品开始治疗的 3 个月,有效率为 39.2%,该比例持续到治疗的第 6 个月。随访结束时，发作次数减少 50%和 75%的比例分别为 38.6%和 20.1%。有 65 例患者在随访期间无间性发作(4.6%),随访的最后 6 个月和 12 个月时无间性发作例数分别为 167 例(11.7%)和 126 例(8.9%)。临床试验8表明, 单独应用本品 1 500 mg, bid 治疗难治性部分性癫痫有效。另有研究9表明, 其对手术治疗失败的部分性癫痫患者亦有效,尤其对颞叶癫痫手术失败者, 应早期应用本品治

13、疗。Bazil 等报道, 本品治疗部分性癫痫的有效性与癫痫开始发作的年龄有关。对药物反应良好的患者一般癫痫开始发作年龄明显高于反应不良者(515)岁 vs (273)岁, (0.05) , 且颞叶癫痫好于额叶癫痫,这还有待于大规模的前瞻性临床试验证实。药物不良反应药物不良反应 jacqueline 等系统分析了 82 个临床试验共 3347 例患者应用本品的资料,认为本品具有良好的耐受性和安全性。成人临床研究汇总的安全性数据表明，最常见的不良反应有嗜睡、乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性

14、。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲缺乏、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童 38.6%,成人 18.6%）外，总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险具有可比性。总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率:很常见10，常见 1-10，少见 0.1%-1%，罕见 0.01%-0.1%，非常罕见 0.01%，包括单独的报告。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。药物相互作用药物相互作用 癫痫治疗往往需联合用药以控制癫痫的发作，因而药物相互作用发生率较高，尤其与诱导或抑制肝药酶的药物，

15、或蛋白结合率较高的药物并用更易发生。据报道4,5,10，本品无临床显著意义的药物相互作用，此为其突出特点。其主要代谢物，既不是人体肝脏细胞色素 P450、环氧化酶水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂，也不是底物。因此，不易出现代谢性相互作用。另外，本品血浆蛋白结合率低（10%）而可以忽略，也不易产生相互作用。作者简介 刘 腾(1982-),男，药师，主要从事临床药学工作。联系电话：（010）67096855，E-mail: 参考文献参考文献 1 NIESPODZIANY I, KLITGAARD H, MARGINEANU DG. Levetiracetam: modulation of hi

16、gh voltage activated Ca2+ current in Ca1 pyramidal neurons of rat hippocampal slicesJ. Epilepsia, 2000,41(suppl 7):37.2 NIESPODZIANY I, KLITGAARD H, MARGINEANU DG. Levetiracetam inhibits the high-voltage-activated Ca(2+) current in pyramidal neurones of rat hippocampal slicesJ. Neurosci Lett, 2001，3

17、06(1-2):5-8.3 LUKYANETZ EA, SHKRYL VM, KOSTYUK PG .Selective blockade of N-type calcium channels by levetiracetamJ.Epilepsia, 2002,43(1):9-18.4 SIRVEN JI. Neurocysticercosis: nursing perspectivesJ.J Neurosci Nurs, 2002,34(5):237-241.5 GLAUSER TA, PELLOCK JM, BEBIN EM ,ET AL. Efficacy and safety of l

18、evetiracetam in children with partial seizures: an open-label trialJEpilepsia, 2002,43(5):518-524.6 左乙拉西坦片使用说明书7 PRIVITERA M. Efficacy of levetiracetam: a review of three pivotal clinical trialsJ.Epilepsia, 2001,42 (Suppl 4):31-35.8 BEN-MENACHEM E, EDRICH P, VAN VLEYMEN B,ET AL. Evidence for sustained efficacy of levetiracetam as add-on epilepsy therapyJ.Epilepsy Res, 2003 ,53(1-2):57-649 BEN-MENACHEM E, FALTER U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-select