药物制剂分类总论

1、药物制剂的分类按形态分类1液体剂型（如 溶液剂 、注射剂等） 2固体剂型（如片剂、胶囊剂等） 3半固体剂型（如 软膏剂 、凝胶剂等） 4气体 剂型（如气雾剂、喷雾剂等）按分散系统分类1.溶液型2.胶体溶液型3.乳状液型4.混悬液型5.气体分散型6.固体分散型按给药途径分类1.经胃肠道给药的剂型2. 不经胃肠道给药的剂型（ 1）注射给药 如静脉注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射等。（ 2）呼吸道给药 如吸入剂、喷雾剂、气雾剂等。（3）皮肤给药 如外用溶液剂、 洗剂 、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。 （ 4）粘膜给药 如 滴眼剂 、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂、栓剂、 膜剂等。一般把直肠给药也归于粘膜给

2、药一类，如灌肠剂、栓剂、直肠用 胶囊栓等。 1药物制剂化学分解与稳定药物在制剂中的化学分解有氧化，水解异构化、脱羧、裂环或环重排， 聚合等分解途径，其中以 氧化 和水解最为常见。水解（一）水解反应引起的 药物稳定性水解反应可分为 离子 型水解和分子 型水解两大类，离了型水解是强酸一弱碱型盐或强碱一弱酸盐等具有离子 键的药物与水的瞬时反应速度一般比较缓慢，在H+或 OH催化下，反庆加速并趋于完全。分子型水引起分子结构的断裂，可使药物失效或减效。例 如（用通式表示）1、酯类药物的分解；很多含有酯的药物，在溶液中容易被水解生成有 机羧酸和醇的混俣物。这种水解主要是 碳原子和氧原子之间即酰一氧键之 间

3、的共价键的。虽然个别酯类（主要是低分子量的伯醇酯类药物）在单纯 的水中也能产生明显的水解，但大多数酯?解酶）的催化下才能加速其反庆，使反太进行完全。酯的酸或碱催化水解的动力学方程式通式：d【酯】 /dt=-k 【酯】【 H+】d【酯】 /dt=-k 【酯】 O【H】故为二级反应。但如【 H】或【 OH+】 【酯】，或用缓冲盐保持【 H 】或【 OH+】于几乎不变，则： d【酯】 /dt=-k 【酯】【酯】故为伪一级 反应。酯的水解常为一级或伪一级动力学反庆但有时是二级反应。琥珀酰 氯化胆碱较氯化乙酰胆碱稳定，注射液（PH3 5）可以 981000，30 分钟灭菌粉剂安瓿为宜。琥珀酰氯化胆碱溶液

4、在 PH3.7 左右时最为稳定，在 P0.9-8.5 不解反应是一级反应，反应速度常数可用嗵式K=1.3610”exp（ 17230/RT ）计算。本品水解酸一碱催化，例如醋酸盐缓冲液（600，离子强度 =0.2 ， PH=4.69,3.98 ）分解为二级反应，反应速度数为510（升 /克分子小时）。故该注射液不应含有缓冲剂；。羧酸酯（R-C-OR）的水解程度与 R的结构关系很大， R基愈大或碳上的烷基或其他基团占据的间愈大， 则阻碍 H或 OH对酯寒攻的作用愈大，故该酯尖药物愈不易被水解所以溴本 辛、普鲁本辛就比较稳定，但要制成可以以久使用的水溶液还是困难的， 制成片剂时水分也应注意，普鲁本

5、辛片剂的水份如果超过3%，贮藏一年以后咕吨酸的含量将超过药典规定（2%）。2、酰胺类药物的水解本类药物比相应的酯类药物可稳定，例如盐普鲁 卡因胺比盐酸普鲁卡因要稳定。但有些酰胺药物，由于结构上的特殊原因。 也比较容易被水解。现举常见的几种药物为例子以说明： 青霉素类药物：青霉素类药物分屯结构中的B内酰胺环是四节环，内部存在张力，在 H、OH影响下易于裂环而失效。例如青霉素G钾，水溶液室温贮藏 7 天，效从下降 80%左右，因此只能制成灭粉针安瓿。根据实验 青霉素 G钾在 PH6.5 时最稳定。用枸椽酸盐缓冲液（ PH6.5）制成的溶液至 多也只能用三天。 PH2，24时的半衰期仅 18.5 分

6、钟，故不可口服。 巴比妥类钠：巴比妥类是六节不的酰胺类药物，不易水 . 在溶解度 小，通常用钠盐作注射液可被空气中的CO2作巴比妥类分子结构中的亚酰基酸的性比碳酸还弱，故其钠墁溶液可空气中的CO2作用生成巴比肝的沉淀，故灭菌粉针宜用无 CO2的注射用水溶解。钠盐水溶液（灌注于安瓿中， 无 CO2）在加温（灭菌时的湿度）或室温贮藏一个朋，约有22%分解。用 60%的丙的二醇为溶剂电的注射泫则甚为稳定，至少可用一年。 氯霉素：氯霉素的化学性质比较，干燥粉末闭密保存二年，其抗菌 效力几乎不变。溶液（水中溶解度：1： 400）煮沸五小时，效价几首无显著变化。在显著碱性（ PH8）时或酸性时水解较。氯霉

7、在 PH=6时最稳定 .盐，枸橼酸及其缓冲液可促使氯霉素水解（一般酸一碱催化）。本品滴眼 液通常用硼酸一硼酸钠缓冲液（ PH约 7），室温使用期为三个朋，贮藏于 2 8中为 17 个月。氯霉素在 PH17的上缓冲液的分解服从一级反应。国内药 厂生产 氯霉素滴眼液 采用增加设料量的方法，但使用仍不到一年。硼砂可 增加氯霉素的溶解度（可能是硼与氯霉素分子中两个羟基形成了络合盐）， 过去常认为硼砂可增加氯霉素的稳定性，其实不然。3、延缓药物水解速度的方法： 调节 PH：以上许多实例说明药物的水解速度与溶液的PH 直接有关。在较低的 PH值范围内，以 H催化为主，在较高 PH范围时以 OH+论为主，

8、在中间的 PH范围，水解反庆能与 PH无关或由 H或 OH共同催化。为了肯 定 P 具体药物水解的可以测定几个P 药物的水解情况，用反应速度常数K的对数对 PH作图，从贡线的最低点（转折点）可求出该药物最稳定时的PH值。实验可在料高的湿度（恒温）下进行，以但在较短的时间内取得结果。 这样得到转折点以温时得到的有些不同但通常不大，可以用酸或碱缓冲溶 液被所用的缓冲盐所催化（一般酸一碱催化），则级盐应保值最低的浓度。 选用适当的溶剂：用介电常数较低的溶剂如乙醇、甘油，丙二醇、 聚乙烯二醇、 N， N一甲基乙酰等部分或全瓿代替水作为溶剂，可使药物的 水解速度降低。但是对于个别药物却是例外，如环乙酸（

9、 C-yclamicacid ） 在水溶液中水解慢，在乙醇液中却显著变快。氯霉素在50%二醇溶液的水解速度也稍有增加。因此对具体药物应通过实验才能得出符合的结论。 制成维溶性盐或酯：一般而言，溶液中溶解的那部分药物才水解反 应。将容易水解的药物制成难溶性的酯类衍生物，其稳定性将显著增加。 水溶性愈低往往愈稳定。例如青素G钾盐、在水中溶解的而破坏已如前述 ,只是 普鲁卡因青霉素 G（水中溶解度为 1：250）就 7 较稳定，其混悬液中 鐾光并低于 20 处贮藏，可以保持效价至少 18 个月。三乙酰竹桃霉素 （ Friacetyloleandomycinum ）。红霉素硬脂酸酯等维溶性药物，不仅化

10、学 稳定性优于母体药物，而且无味、耐胃酸；口服后比母体药物更好。 形成络合物：加入一种 化合物 ，使它与药物形成水中可溶并且对药 物有保护作用的络合物，这络合物所以对药物有保护作用可能有空间障碍 和极性效庆二种原因。 加入 表面活性剂 ：在脂或酰类药物【溶液中加入适当表面活性剂， 有时可以增加某些药物的稳定性，例如苯佐卡因含 5%月桂酥醇硫酸钠（阴 离子型表面活性剂）的溶液，可使苯佐卡因的半衰期半增中 18 倍，这可能 是月桂醇酸钠与苯佐卡因形成胶团，苯佐卡因藏在胶团内部，减少了 OH- 对苯佐卡因分子中酯键的攻击。 改变药物的分子结构在脂类药物 （ RCOOR）和酰类药物 （R COOR）

11、的 a 一碳原了上引入其它基团或侧链或增加R 或 R碳逻的长度以增加空间效应可极性效应，可以有效地降低这些药物水解速度。 制成 固体 制剂：将药物制成固体制剂稳定性可以大大提高。 控制湿度：湿度升高，水解反应速度随之增加。氧化（二）由于氧化所引起的药物不稳定氧化反应是药物分解失效的重要 原因之一。维生素 C、吗啡、肾上腺一素、盐酸硫胺等，都是熟知的例子。1、容易氧化的药物药物氧化分解的结果，使药物失效、颜色变深、颜 色变深、形成沉淀或产生有毒物质（如新胂凡纳明暴露于空气中，易氧化 变质，毒性显著增加而不能供药用）。有些注射剂其中药物虽仅极少一部 分氧化，但颜色变深，以致可能成为废品。药物的氧化

12、过程比水解不要复 杂，往往不易用明反应式完整的表达。本节列举的某些药物的氧化反庆， 可能是水解过程中主要的反应。 酚类药物：分子结构中具有酚羟基的药物如肾上腺素、多巴胺、吗 啡、水吗啡、水杨酸钠等，在氯金属离子、光线、湿度等的下，均易氧化 变质。酚类药物被氧化，大多因为酚羟基变成醌式结构顺而呈黄棕等色。 维生素 C 的分子结构不存在酚羟基，但有醇结构，很易氧化生成一系列有 色的无效物质。维生素 C的氧化分解已有过广泛、深入的研究，资料 累积很大，但它的自氧化反太机理还是很不清楚。在无空气的情况下，维生素 C 降解后生成糠醛和二氧化碳。糠醛很易氧化，聚合生成有色物质，此可能 是本品晶体表面存在黄

13、色的一个原因。空氯中的氧可氧化维生素 C 为去氢 维生素 C，中还原剂存在下，后者仍可转变为维生素 C。去氢维生素 C 很不 稳定，迅速生成 2， 3 一二酮基古罗酸（钠）等分解物，溶液由于黄色以变 为橙红色、维生素 C 溶液中如果没有金属离子，只在在PH9以上时才不较明显的氧化反应产生，但如有 铜离子 在，即使 PH=6.5 ，氧化反应极为迅速。 铜对维生素 C是极强的氧化催化剂，只要 210 4M/L 的浓度，就能使维 生素 C 一价阴离子的氧化反应速度增大 10000 倍。铁、铝等离子也可使维 生素 C分解。维生素 C 溶液最稳定的 PH值为 5.4 。需加焦亚硫酸钠用抗氧 剂。溶液通过

14、二氧化碳比通氮好。氯化钠、丙二醇、甘油、蔗糖、螯合剂 对维生素 C 都有稳定作用。 芳胺类药物：如磺胺类钠盐、 盐酸普鲁卡因胺 、对氨基水杨酸钠等 芳午药物，也比较容易氧化。与酚类药物一样，多数芳胺类药物的氧化反 应过程都异常杂，很多还不够明了。 其他类型药物 : 吡唑酮类药物例如氨基比林、安乃近的水溶液，也 比较容易氧化，生成黄色。一般认为是吡唑酮环上的不饱和键被氧化。噻 类药物如盐酸异丙嗪。盐酸氯丙嗪等，在光、金属离子、氧等作用下，极 易氧化变色，注射注 0 常用焦亚硫钠，维生素 C、 EDTANa2等为稳定剂， 以减缓氧化。 含有不饱和宾药物， 能常也很易氧化例如维生素 A、维生素 D、

15、 油脂，在光线、氧、水份、金属防子以及微生物等影响下，都能产生氧化拓应而分解。挥发油中含有的 成分 萜烯、蒎烯、氧化后有醛、酮形成，所 以有特殊味。萜烯和蒎烯等氧化后尚可聚合生成树脂状物。盐酸硫胺可被 空气中的氧氧化生成无效的充色素，但不用亚硫酸为抗氧剂。因后者可使 盐胺安全断裂、失效。2影响物质氧化速度的因素： 有机药物不饱和程度：双键较钦的药物通常均容易氧化。 游离脂肪酸：有机羧酸或醇类药物比它们相应的酯容易产生自氧化 反应。 与金属离子：金属特别是二价以上的金属离子Cu+、 Fe+、 Pb+、Ni+等），可以促进反的，是药物分解的催化剂。 易氧化的药物的物理状态：通常固体脂肪要比液体脂肪

16、不易发生自 氧化反应。这可能是氧在固化脂肪中不易扩散的缘故。 氧的含量 ? 应。有时仅需痕量的氧就可以引起这种反应。一旦反应 进行，氧的含量便不重要了。 湿度：一般而言，湿度增加，氧化反应的速度加速。但湿度增加时 氧在水中的溶解度减低。3延缓药物氧化分解的方法： 除去氧气； 加入抗氧剂； 调节 PH 值。由于其他反应引起的不稳定性1、异构化异构化分为光异构化和几何构化二种，前者又分为消旋化和 差向异构化。 光学异构化：甲、外消旋化：具有光学活性的药物在溶液中受H+、 OH或其他催化剂及温度等的影响下转变成它的对映体的过程，这个反应过 程一直进行到生成等量的二种对映体为止，因此最后得到 1/2

17、量的左旋体 和 1/2 量的右旋体混合物，结果这个药物溶液的旋光度等于零。级大多数 药物的左旋体的生理活性大于右旋体（泛酸钙和乙胺乙醇例外0，但右旋体往往也有一定的生理活性，故外消旋药物的生理活性一般超过纯粹左旋体 的一半多一些。外消旋反应的与否道德决定于 不对称碳原子 上的联着的基 因，不对称碳原子联接有度香或具有苄醇的结构，则外消旋反应较易进行。 因此左旋明上腺素和左旋莨蓉碱都容易外消旋化。外消旋反应与OH、 H+等的催化剂、温度、光线等有关。外消旋反庆的学研究，在方法上与水解 反庆相似。一般外消旋反应是按一级反就进行的。乙 . 差向异构化；某些具 有多个不对我碳原子的药，其中一个不对儿碳

18、原子上的基因发生立体异构 化，称为差向异构化。差向异构化反应达到平衡时，二个差向异构体的是 一不盯等，故其光学活性不等于零，这点与外消旋化不同。 几何异构：含有双健的有机药物，顺式几何异柢体与反式向何异构 体的生量活性往往是不相同的。维生素A 分子中有五个共轭的双键，理论上有 16 个几何异构体，各异构体的生理活性互有不同，其中以全反式的异 构体为最高。在 PH较低的水中，可生成 Retro 维生素 A 及支水维生素 A， 前者的生理活性仅为反式维生素A的 12%后者则无生理活性。 维生素 A 棕榈酸脂与其他维生素制成的复合维生素混悬剂 (助悬剂为吐温 80，PH=5.3)， 经过一年左右的贮

19、藏以后，除了因氧化而分解外，还有 10- 顺式和 10， 15 二顺式二种异构体生成，这两种异构体的生理活性很弱。2、由于聚合作用而产生的药物变质，二个以上相同的药物分聚合而使 药物变质的实例不多，比较熟知的是甲醛溶液中加入可10% 15%甲醇可以减缓其聚合。药物本身由于聚合作用而出现沉淀，变色等现象比较常见。 例如 葡萄糖注射液 热压灭后不少量 5羟甲基呋喃甲醛形成， 后者聚合生成 有颜色的聚合物，因而使注射液微湿黄色。3、由于脱反应而引起的分解，由于药物分子结构中的羧基脱裂而引起 药物分解的情况，有时可能遇到。对氨基不杨酸钠注射液因为对氮基水杨 酸分解，脱去羧基生成间氨基苯酚而易使颜色变深

20、。对氨基水杨酸钠的脱 羧反应与溶液的 PH很有在系，偏碱性时比稳定， PH6.3 开始明显产生脱羧， PH2.7 时达最高峰。本品 20%溶液三个月，约有 2.5 因脱羧而分解。 1150、 30 分钟则有 15%分解，故本品以制成来菌粉末安瓿为宜。4、吸收二氧化碳引起的药物分解有些碱性药物，可因吸收空气中的 CO2作用失去相应的碳酸盐而改变药物原来的性质。如丙环乙( PropyLHexedrinum )是一种有挥发性的液体按类药物，制成吸入剂吸入 鼻腔以收缩局部血管，丙环乙胺能吸收空气中的CO2生成碳酸盐而减弱其的挥发性，从而影响其疗效。巴比妥类钠盐溶液遇 CO2可能生成巴比妥类 沉淀。5、

21、药物之间互相作用将两种或两种以上药物配合使用，如果不了解药 物的理化、药理等方面的性质，不明白药物在临床上的使用要求而盲目的 混合使用，往往不但不能达到医疗上的预期目的，而且有时还可能产生不 良后果甚至危及患者生命。药物制剂生产液体制剂 内服或 外用液体制剂 将固体或液体药物在一定条件下溶解或分 散在水、醇、脂肪油或 甘油 中，有时加入添加剂以增加药物的溶解度、分 散度，增加产品的稳定性或改进其不良气味。对于这类液体制剂的一般要 求是：溶液应澄明；乳剂或混悬剂应保证其分散相小而均匀；有效成分的 浓度应准确、稳定；制剂应适口，无刺激性；包装容器应清洁或灭菌。 注射剂 也称针剂，是专供注入人体内的

22、一种剂型，包括灭菌或无 菌溶液、混悬剂、乳浊液或于临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。生产方法通常是将 原料药 溶于注射用水（或注射用油，或其他适当的溶剂）配 成所需的浓度， 用滤棒或微孔滤膜过滤， 经灌封机灌注入安瓿 （或输液瓶） ， 封口后，通过高温灭菌、检漏、容量检查，再用灯检机检查澄明度，最后 进行无菌检查，印字 （ 或贴检签 ）和包装。容易氧化的药物于灌封时，需通 入惰性气体（氮、二氧化碳）以置换安瓿空间的空气。有些注射剂在配制 时，需加入添加剂如增溶剂、抗氧剂、稳定剂、缓冲剂或抑菌剂等。对于 溶液不稳定的药物，可将灭菌后的粉状药物与辅料用分装机装于安瓿或其 他容器中（称为粉针），临用

23、前以注射用水或其他的溶剂溶解。有些药物 如酶制剂采用冷冻干燥法，将灌注入安瓿中的药物溶液除去溶剂，制成冻 干粉针。现在水针剂的生产已将各工序联动化，并用无菌层流空气保护， 以防止污染。无菌粉针剂生产也已实现各工序全部联动化。 滴眼剂 为直接用于眼部的外用无菌液体制剂，以水溶液为主。 固体制剂 主要是片剂、 胶囊剂， 还有栓剂、 蜡剂和半固体的软膏剂等。 片剂 将原料药经研磨和筛分的粉末与辅料 （ 赋形剂、崩解剂等 ）, 在混合机上混合均匀，加入适量润湿剂与粘合剂，在造粒机上制成颗粒 , 干 燥后加润滑剂 , 在压片机上冲压成型。 包衣片 片剂用包衣机可制成糖衣片、肠溶片和薄膜包衣片等。糖 衣片要经过五个工序：依次包裹隔离层、粉衣层、糖衣层和有色糖衣层， 最后打光。肠溶片系以不溶于酸而溶于 pH57 介质的高聚物作为包衣材料。 薄膜包衣片是用符合要求的高聚物溶于有机溶剂（ 也可制成水乳液），在热风中用喷雾法对压制成的片心进行包衣。现在片剂的生产设备和包装设备 都已向节能、多效、高速、联动化和自动化发展。例如已有沸腾式或机械 式一步制粒机，把加料、混合、制粒与干燥等工序一次完成, 每小时产量可达 100kg 以上。 旋转式压片机