二膦酸盐用于骨质疏松治疗的临床观点中文

1、二膦酸盐治疗骨质疏松症的临床观点摘要骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，其特征是骨强度降低，骨折风险增加。骨质疏松性骨折是骨质疏松症患者大量致病、致残和高医疗费用的原因。骨质疏松症的治疗方法已被证明能增加骨强度，降低骨折风险。二膦酸盐药物（天然无机焦膦酸盐稳定类似物）是最常用于治疗骨质疏松症的药物。二膦酸盐包括一个共同的化学结构基础，通过侧链的变化，产生不同的药理作用，如表现对骨矿盐亲和力或对破骨细胞的吸收抑制作用。许多二膦酸盐类药物的临床资料关于起效时间和偏移的影响的不同都取决于这些不同的药理特性。二膦酸盐类药物可以口服或静脉注射，有效剂量范围宽和给药间隔可以很长。随机安慰剂对照的临床试验表明，

2、二膦酸盐可减少绝经后骨质疏松症患者的骨折风险的，并且十分安全。临床使用二膦酸盐治疗骨质疏松症面临的挑战包括为保证正确使用二膦酸盐并达到期望的效果，如何为患者选择正确的开始服药时间、使用何种二膦酸盐以及如何监督药物使用过程，如何确定何时停药，如何处理患者副作用、可能出现的副作用及对副作用的恐惧等。使用二膦酸盐治疗患者时应该权衡这些问题。介绍骨质疏松症是一种常见的全身性骨骼疾病，可发生骨折而导致严重临床后果。它的特点是低骨密度(骨密度)和骨质量差,从而导致骨强度减少,骨折风险增加。据估计,全世界有超过2亿人患有骨质疏松症,其中包括美国,欧洲和日本在内的7500万人。脊椎和髋部的骨质疏松性骨折与增加

3、的发病率和死亡率有关。骨质疏松症可以很容易通过双能X线吸收仪(DXA)测量骨密度，并使用世界卫生组织(WHO)制定的分类诊断系统中由国际临床测量协会（ISCD）建立的用于质量控制和临床应用的标准来诊断。使用临床骨折的危险因素和骨密度检查结果，运用由世卫组织与其他组织合作（包括ISCD）的电子算法如FRAX来评估骨折风险是可行的。临床实践指南基于一项效用模型中的成本值。该效用模型使用大量的不同国别的，社会经济假设和死亡率数据，用于鉴定药物治疗以减少骨折风险水平十分有效。药物治疗以其优良的利益-风险比被证实可以降低骨折风险，并被广泛接受。治疗骨质疏松症最常用的药物是二膦酸盐类。二膦酸盐是天然无机焦

4、膦酸盐的类似物，是骨吸收过程的内源性抑制剂，已经在包括血浆、尿液和滑液的体液中发现。焦膦酸盐是聚膦酸盐的最简单的形式,抑制钙盐的结晶。聚膦酸盐被用作水软化剂,其工业用途还包括作为洗衣粉和石油卤水中的防锈添加剂。无机焦膦酸盐,作为内生的水软化剂可抑制软组织钙化过程和骨吸收过程。包括一个氧原子连接两个膦酸基团(P-O-P结构)结构和一个碳原子连接两个膦酸基(P-C-P结构)。二膦酸盐的P-O-P结构可耐化学侵蚀和酶法水解从而形成一个稳定可吸收的分子，在口服时避免代谢。在1865年二膦酸盐首次由德国化学家合成, 1897年，依替膦酸钠,一种没有氧连接结构的二膦酸盐被合成出来。这类药物的特点是对骨羟磷

5、灰石类物质的强大的亲和力、骨骼半衰期长,抑制骨吸收作用。二膦酸盐已用于临床治疗骨代谢疾病,包括异位骨化,成骨不全症,恶性肿瘤的高血钙症,佩吉特氏骨病, 转移性骨瘤,多发性骨髓瘤。这次回顾的重点是含四氮的二膦酸盐，阿仑膦酸钠,利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸钠,用于治疗绝经后骨质疏松症患者。彻底了解其药理特性、功效和安全性可能会增加骨质疏松症患者的临床治疗的效果。化学结构、药理性质和作用机理膦酸盐对羟磷灰石的亲和力和对骨吸收抑制的效果可由特定的中心碳原子相连R1和R2侧链（P-C-P核心结构）来调整。R1取代基的羟基(-OH)或主氨基(- NH2)集团的变化可加强对羟磷灰石的连接,改变对羟磷灰石

6、的亲和力。同样地，在R2基团上的结构多样性变化又与抑制骨吸收能力的差异有关。无论是口服或静脉注射,二膦酸盐大约有50%的生物可利用性：它迅速融入骨中,其余部分以原型通过肾脏过滤排泄并被近端小管重吸收。在药物动力学研究中，使用量数构成法,可以的得知二膦酸盐对羟磷灰石的亲和力从最高到最低排序为唑来膦酸盐 > 阿仑膦酸钠 > 伊班膦酸钠 > 利塞膦酸钠。亲和力的差异可能会导致药物吸收的不同和骨中保留量、扩散量,骨中释放和再吸收量的不同。反过来,这些因素可能会影响开始二膦酸盐治疗时抑制骨吸收效应的出现率和中断治疗后药效丧失率。这个概念是由临床数据,比如一对一的临床药效试验显示。使用阿

7、仑膦酸钠相比利塞膦酸钠，可以更快、更高的减少骨代谢标志物,以及更大的骨密度涨幅变化。静脉注射单位剂量的唑来膦酸盐可有效抑制骨中骨吸收持续至少1年,口服利塞膦酸钠治疗3年后停药，1年后抑制骨吸收的作用不再明显。一些使用阿仑膦酸钠 持续5年治疗的药效可以再持续5年。在骨表面附着以后,二膦酸盐被破骨细胞摄取,从而抑制破骨细胞功能和存活。不含氮的膦酸盐(如依替膦酸钠,氯膦酸二钠，替鲁膦酸二钠)通过产生有毒的三膦酸腺苷(ATP)类似物诱导破骨细胞凋亡发挥它们抑制骨吸收的效应的。含氮膦酸盐抑制骨吸收过程通过不同的作用机制。它们进入破骨细胞胞液后，通过抑制甲羟戊酸途径中的关键酶焦磷酸尼法酯合酶( FPPS)

8、活性, 造成小GTP酶信号蛋白的异戊烯化（翻译后修饰）减少。从而破坏破骨细胞用于连接骨表面和骨吸收所必须的细胞膜皱褶缘，同时也抑制溶酶体酶的释放导致酸化障碍,从而影响破骨细胞的功能和存活。体外和体内研究表明, 抑制FPPS和抑制骨吸收的从最高到最低的效力等级排序为：唑来膦酸盐 > 利塞膦酸钠>伊班膦酸钠 > 阿仑膦酸钠。在R2基团引入杂环(唑来膦酸盐 利塞膦酸钠) 比氨基烷基化的二膦酸盐展示更大的效用。口服膦酸盐通过胃肠道吸收甚少,即使在理想的环境一般<1%。因此建议他们采取在头天晚上迅速以一杯白开水服用药物,在30分钟(阿仑膦酸钠 利塞膦酸钠)或60分钟(伊班膦酸钠)

9、后追加一次。为了减少药物接触的食道,减少胃肠道副作用的风险,也建议病人在追加剂量过程中保持直立位。功效相关的前瞻性随机安慰剂对照临床试验（RCTs）已经证明规律服用阿仑膦酸钠，利塞膦酸钠,伊班膦酸钠,可降低绝经后骨质疏松女性椎骨骨折风险, 每12个月注射一次唑来膦酸盐对比间歇的每周口服阿仑膦酸钠、每周口服利塞膦酸钠、每月口服利塞膦酸钠对骨密度具有相同的影响。每月口服伊班膦酸钠和每三个月静脉注射伊班膦酸钠与骨密度相关反应优于每日口服给药。相关的显示与阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸盐能降低椎体以外骨的骨折风险。同时前瞻性随机安慰剂对照临床试验（RCTs）观察到使用阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸

10、盐后髋部骨折风险显著减少。在因果分析中，使用伊班膦酸钠治疗一小群的股骨颈基底T值< -3.0的高风险女性椎体以外骨的骨折的风险大为降低。四组伊班膦酸钠临床试验数据的META分析显示能相比，现有临床实践中试验中伊班膦酸钠的使用剂量相比试验中2.5毫克每日口服剂量能更有效减少椎体以外骨的骨折的风险。尽管前瞻性随机安慰剂对照临床试验 RCTs 已经证实了二膦酸盐的抗骨折功效,其有效性在临床实践中已经被药物治疗过程中极差的依从性和持续性所限制。一些病人错误地服用服用二膦酸盐。大约50%的患者开始口服二膦酸盐12个月后不再服用。患者不能正确地口服二膦酸盐可能因为他们没有获得适当的医嘱,不记得医嘱,

11、或者不理解复杂的给药方法的理由。患者因为副作用，自觉的副作用、对副作用的恐惧、花费、对药物的不信任,或与开处方的医生有不同的看法而无法继续服药。相比良好的依从性和持久性，依从性和持久性差的人拥有很小的骨密度改善,更高的骨折风险，和更多的医疗费用。努力改善二膦酸盐治疗的临床结果应包括延长给药间隔。安全性对开具药物的医生和和服用药物的患者来说，骨质疏松症治疗的安全是一个重大的问题,。在用膦酸盐或安慰剂治疗对照试验中，相关的不良事件报道一般来说都比较温和和相似。然而,随着数以百万计的这些药物的处方运用于临床实践,对于安全性的关注大大提升。非常罕见的不良事件直到药物批准多年后可能都并不明显,。潜在的副

12、作用往往是最初作为案例在医学期刊报告,有时候没有明确的因果关系，也没有证据能表明服用药物的患者例数与副作用报道例可以成比例,也没有相关数据说明患者没有服用药物但却出现类似症状的的风险值。新闻媒体报道这些报告时大部分很少考虑利益和潜在危害。胃肠道不耐受在动物试验中，口服膦酸盐治疗已被证明科在胃内酸性环境环境,和先前的食管激动中可导致上消化道损伤, 特别是重复的每日给药。二膦酸盐的胃肠道毒性与可能是局部的反应而不是一个系统反应。因为这些药物可迅速固定于骨并吸收,通常胃肠道反应只发生在吸收前在胃肠道的高浓度状态下。在前瞻性随机安慰剂对照临床试验中, 二膦酸盐治疗组对比对照组关于胃肠道不良事件报道并没

13、有区别。然而, 对临床患者观察性研究表明,约20%的患者可能出现胃肠道反应，也许部分原因在于不当药品的使用、报告偏见、原有的胃肠道疾病,或药物本身的胃肠道毒性。患者有上消化道疾病如食管狭窄、贲门失弛症或胃食管返流疾病不应该接受口服膦酸盐治疗。静脉用膦酸盐治疗尚未报道会增加胃肠道副作用。食道癌2009年,一份医学杂志的读者来信报道, 食品药品监督管理局收到了的一份关于23名因服用阿仑膦酸钠导致食道癌患者的报道。另外有欧洲和日本的31例因使用阿仑膦酸钠或其他口服膦酸盐导致食道癌患者被报道。报告并没有提供关于未使用二膦酸盐而患有食道癌患者与使用二膦酸盐而没有患食道癌患者的期望比值的数据。从欧洲国家注

14、册数据和在美国医疗保险索赔数据显示二膦酸盐使用和食道癌之间不存在联系。需要更多的数据来充分评估二膦酸盐使用和食道癌之间可能的联系,目前没有证据支持它们有因果关系。颌骨骨坏死2003年首次有了服用二膦酸盐与颌骨骨坏死(ONJ)之间关系的报道, 因颌面部区域内外露的骨头8周仍骨不愈合而被医疗服务机构鉴定为骨坏死。患者曾使用二膦酸盐且并未在颅面区进行放射治疗病史。大多数报告病例(约95%)在癌症患者接受高剂量静脉膦酸盐用于治疗和预防癌症相关的骨病。在一项涉及超过60000名长期使用二膦酸盐治疗骨质疏松症患者的临床试验中,并没有颌骨骨坏死的情况。从一个大型关于唑来膦酸盐的回顾性研究的数据显示，治疗组中

15、一个怀疑颌骨骨坏死被诊断，同样的情况在安慰剂组也发生一例。接受二膦酸盐治疗骨质疏松症的病人，颌骨骨坏死的风险估计在万分之一到十万分之一。没有证据表明静脉注射二膦酸盐治疗骨质疏松症比口服二膦酸盐的治疗带来更大的风险。二膦酸盐使用和颌骨骨坏死之间的因果关系尚未明确,虽然它似乎是可信的,但即使这种关系的机制它存在，目前也还是是未知的。在大多数病人, 治疗骨质疏松症减少骨折风险所带来的益处远远超过微乎其微的发生颌骨骨坏死的风险。低钙血症口服和静脉使用二膦酸盐将减少骨钙流出,通常导致血清钙小幅降低，并导致血浆甲状旁腺激素代偿性增加。在患者接受静脉唑来膦酸治疗的病人中有0.2%发生无症状的可自行纠正的低钙

16、血症(即血清钙水平低于7.5 mg / dL)。有症状的低钙血症很少发生，但一旦发生可能危及生命,需要住院治疗。静脉给药比口服给药更容易发生低钙血症。低钙血症更有可能发生在缺乏维生素D,甲状旁腺功能受损,肾功能受损,骨佩吉特氏病的患者身上。除非病因查明、血清低钙水平得到纠正，低钙血症的患者不应使用二膦酸盐治疗。急性期反应短暂的流感样的症状,可能发生在二膦酸盐给药后，通常称为急性期反应(APR) 的。这可能是由于循环中T细胞快速释放促炎细胞因子引起。急性期反应是很少发生在口服给药治疗后(隔月给药有比隔周或每日给药可能更容易引起急性期反应)，静脉给予二膦酸盐治疗急性期反应更为常见。具体症状包括轻度

17、发热、疲劳、骨痛、关节痛、肌痛、和/或恶心,通常在给药后24小时内开始，在几天后消失。它常常发生在未接受膦酸盐治疗患者，而在后续的给药治疗过程中出现较少。静脉给予二膦酸盐导致的急性期反应可通过预先使用对乙酰氨基酚(扑热息痛)得到缓解。心房纤颤在用唑来膦酸盐治疗绝经后女性骨质疏松症的关键试验中发现二膦酸盐治疗可能导致心房纤颤。据观察，房颤作为严重不良事件(常与住院、是否因房颤住院相联系)的发生率增加 (与安慰剂对照组比为1.3%比0.5%,p < 0.001)。心房纤颤的总体发病率在试验组和对照组没有明显不同,并且房颤并不与输液时间,急性期反应或电解质失衡相关。与在关于唑来膦酸盐其他研究中

18、没有观察到其增加房颤的风险。二膦酸盐的因果分析临床试验和几项以大规模人群为基础的研究得到结果不一致,没有确凿证据表明二膦酸盐治疗导致房颤的风险增加。美国食品药品管理局已经回顾了数据和阐述,医疗业人士不必改变他们开具二膦酸盐处方模式，并且患者不必因担心发生房颤的风险而停止二膦酸盐治疗。非典型股骨转子下骨折一篇关于9名长期使用阿仑膦酸钠患者导致严重骨转换抑制和并导致低创伤下非椎体骨骨折（包括三个股骨干骨折患者）的报告于2005年被报道。从那时起,其他关于使用二膦酸盐而导致非典型股骨转子下骨折的案例出现。有些病人在增厚皮质的股骨发生自发或低创伤性横型骨折及非皮质区骨折周围出现喙样变前，常发生大腿侧面

19、数周或数月的疼痛（前驱症状）。这些报告中的一些但不是全部的患者存在严重抑制骨转换抑制（因无法用四环素在髂骨骨活检标本中标记）。然而,低骨转化和无法以四环素标记也出现在一些未经治疗的骨质疏松患者身上。使用二膦酸盐治疗和非典型骨折之间没有因果关系。若二膦酸盐与这种类型的骨折确有联系的话，需要更多的数据来支持。影响骨折愈合自然的骨折愈合过程的特点是依赖破骨细胞的炎症启动阶段和随后的编织骨痂形成阶段,最后是编织骨到板层骨重构，这也取决于破骨细胞的活性。使用骨吸收抑制药物的患者，尤其是使用二膦酸盐的患者的骨折的风险十分高，并且由于破骨细胞功能变化的影响，导致这些患者骨折愈合不佳的问题引起了关注。动物试验

20、研究表明,二膦酸盐治疗导致形成要么大小相同或要么更大的骨痂,这些骨痂重塑成板层骨的时间延迟，但机械强度与对照组相比有多无减。一项关于二膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症患者的大型临床试验并未显示二膦酸盐损伤的骨折愈合。在最近一次关于骨质疏松症治疗在急性骨折中位置的回顾里,国际社会对骨折修复得出结论,没有证据支持在患者发生骨折后愈合期间需要停止抑制骨吸收治疗。肾功能的安全性口服或静脉使用的而膦酸盐的产品说明书上交代,这些药品不能用于严重肾功能损害（肌酐清除率< 30 ml / min的使用伊班膦酸钠、利塞膦酸钠患者；肌酐清除率< 35 ml / min的使用唑来膦酸盐和阿仑膦酸钠患者,），主

21、要是由于缺乏这类患者在疗效和安全性方面的前瞻性数据。然而, 使用利塞膦酸钠患者的因果分析的临床试验数据表明,那些轻度,中度,和严重的基线肾功能损害患者，骨密度水平基本不变,椎体骨折的发生率降低,血清肌酐水平稳定。类似的研究结果报道还出现在关于阿仑膦酸钠的因果分析临床试验的数据中。从大数据可看出,口服二膦酸盐治疗对轻度,中度,甚至中度的慢性肾功能不全患者是有效和安全的。还没有关于肌酐清除率< 15ml/min或透析的病人（严重肾功能衰竭的终末期肾病）的数据。慢性骨和肌肉疼痛2008年,美国食品药品管理局对覆盖所有美国食品药品管理局已经批准的二膦酸盐发布警报声称使用二膦酸盐有机会发生“严重的

22、可导致骨,关节无力,和/或肌肉(运动系统)疼痛。警报在很大程度上是基于医学杂志的读者反馈描述的少数因服用阿仑膦酸钠而发展为严重骨骼,关节无力,和/或肌肉疼痛的患者。一些新的报道声称病人服用利塞膦酸钠也有相似的症状。然而,美国食品药品管理局审查批准阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠使用的临床试验数据，没有发现治疗组和对照组之间关于骨骼,关节,和/或肌肉疼痛的显著区别。并没有证据证实二膦酸盐的使用与这些症状之间存在因果关系,也无法提供理论来解释二者之间的关系。然而,不断出现的关于二膦酸盐治疗的潜在不良反应报道提示了二者之间确有一定联系。二膦酸盐治疗常见的临床问题骨质疏松症的管理带来了许多挑战,包括决定患者何时

23、开始,停止,或更改二膦酸盐治疗方案。通常用于指导这些决策的医学证据是有限的,不存在,或者不适用于接受治疗的病人。循证医学和临床实践指南的应用个体病人的护理需要考虑所有可用的信息,包括病人的偏好,用药史,和治疗的负担能力, 与深思熟虑、善于判断的医疗服务机构的融洽度。下列的许多决策点涉及二膦酸盐治疗,病人有效管理的策略与建议。根据不同临床情况下的其他策略也同样有效。二膦酸盐的选择一旦决定用二膦酸盐治疗,必须选择它们其中 一个。哪种二膦酸盐是最好的呢?没有直接的一对一的以骨折为终末事件临床试验,所以不可能确定哪一个二膦酸盐能最大程度的减少骨折风险。因为考虑费用问题，常选择一般的阿仑膦酸钠开始治疗,

24、并且常常没有考虑相关禁忌症。临床医生必须注意，数据表明一般的阿仑膦酸钠与名牌二膦酸盐产品相比可能导致与更多的胃肠道副作用风险,更差的持续性。在患者口服二膦酸盐出现可疑的胃肠道副作用,予以停药处理后，再重新起用相同或不同的口服二膦酸盐症状有时是有效的。静脉用膦酸盐是治疗骨质疏松症的另一个主要选择,特别适用于有胃肠道禁忌症、发生胃肠道不良事件,吸收不良,口服膦酸盐治疗诱发不良良反应的患者。治疗依从性和持续性二膦酸盐治疗一旦开始,病人必须正确规律地服用此药物足够的时间长度从而得到减少骨折风险的获益。在开始治疗之前,患者应该接受骨折的风险方面的教育,骨折导致的严重后果和治疗的目标(即降低骨折风险)。应

25、该评估患者无法忍受治疗的可能因素,如原有上消化道疾病。患者必须完全了解口服二膦酸盐方案的合理性和按计划返院静脉二膦酸盐治疗的重要性。为数不多的记录改善患者用药持续性的方法是经常与医疗机构联系; 开始口服二膦酸盐治疗几月后的预约门诊或电话随访可能有助于确保病人按医嘱执行处方,并摄入足够量的钙和维生素D。评估对治疗的反应病人可能由于以下问题而没有得到预期的治疗反应：包括遵从性和持续性差,钙和维生素D的摄入不足、吸收不良,没有发现的原发或新开发的疾病、障碍骨骼疾病。双能X线检查骨密度、骨代谢标记物检测(例如N端肽,C端肽)可以对治疗的反应提供许多有用的信息。统计学上显著的骨密度下降或骨代谢指标未能按预期降低需要引起临床关的,应该进行进一步评估不良反应因素或考虑改变治疗计划。在治疗过程中发生骨折并不一定代表治疗反应不好,因为没有药物可以完全消除骨折的风险，,但是也是需要重新考虑治疗方案的。要治疗多久一项为期10年的使用阿仑膦酸钠和一项与为期7年的使用利塞膦酸钠的关于使用二膦酸盐临床试验表明这些药物长期使用是安全的和有效的。由于二膦酸盐在骨骼中的长半衰期，有些患者在长年使用二膦酸盐后暂时停药，仍可以在停药期增加药物受益（药物假期）。这些药物带来的受益可能还能持续一段时间，但同时也可能得到潜在的不良反应过度抑制骨转换。潜在的可以允许药物假期的适应症人群是