不对称反应及其应用ppt课件

1、不对称反响及其运用不对称反响及其运用 主讲：何裕建 编辑：雷 超主要内容 绪论 羰基化合物的-烷基化和催化烷基化加成反响 醛醇缩合和有关反响 不对称氧化反响 不对称催化氢化及其他复原反响 不对称反响在天然产物合成中的运用 一、绪论 手性的意义 不对称性 不对称合成的定义及表述手性的意义 生物大分子手性药物的两个对映体以不同的方式参与作用手性的方式与受体部位相互作用导致不同的药理活性 例：L多巴 L多巴为多巴胺的前体，可经过血脑屏障在脑内脱羧生成多巴胺而发扬药理作用。其脱羧酶DC为左旋手性化合物。仅L多巴可以被它催化反响， D多巴不能发生此反响。HOHOCOOHHH2NHOHONH2DCDC:O

2、NNSNONHC(CH3)3HOR- 例：R噻吗络尔 噻吗络尔为受体阻断剂，其侧链部分在受体的结合部位与激动剂的集合部位一样，他们的立体选择性一样。R构型具有强的受体阻断作用，其对映体的活性那么大为下降，甚至消逝。ONNSNONHC(CH3)3HOS-例：沙利度胺thalidomide,反响停 镇静止吐，运用于早期妊娠反响 不良反响严重，导致“海豹儿 缘由：S-异构体具有致畸性 ； R-异构体在动物实验中，即使运用 很大剂量也不会引畸变 因此，获得对映纯的化合物对于化学的、生物学的或药学的运用目的是必要的，在药学上，服用对映纯的药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及

3、剂量能有更好的控制，在剂量设定是幅度更宽，反响较小；在剂量选择时更有自信心，减少与其他药物的相互作用，提高活性并减小剂量，提高专注性并降低由其对映体引起的能够的副作用。不对称性不对称性的创建条件具有手性的化合物的命名不对称性2.1 创建条件 经过以下任何一个条件而创建 (1)化合物带有不对称碳原子然而，不对称碳原子的存在对于光学活性既非必要条件也非充分条件 (2)化合物带有其他四价共价键联的不对称原子，四个价键指向四面体的四个角，但四个基团不一样，它们是：Si,Ge,N(在季胺盐或N-氧化物中)，Mn,Cu,Bi和Zn构成四面体配位 (3)化合物带有三价的不对称原子，原子带有角锥键，与三个不同

4、的基团相连，未共享电子对类似于第四基团倒伞效应：a三元环；b三元杂环，杂原子含未共用电子对；c桥头键NClHCH3 (b) (c)不可翻转NClHCH3ONCH3PhPhNN不对称性2.2命名 2.2.1 Fischer规那么 R-CHX-R类型的构造如右 X(通常是-OH,-NH2或卤素)在右边，那么相对构型是D；假设在左边，构型就是L RRX不对称性2.2.2 DIP规那么以顺序规那么为根底(1)有较高原子序数的原子排在有较低原子序数原子的前面。对同位素原子，有较高质量的同位素排在有较低质量的同位素的前面(2)假设两个或多个一样的原子直接衔接在不对称原子上，按照一样的顺序对侧链原子进展比较

5、，假设在侧链中没有杂原子，那么烷基的顺序是叔基仲基伯基。当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个基团仲具有最高原子序数的取代基，根据这些取代基的顺序来觉得这些基团的循序，含有优先取代基的基团有最高的优先权，对于含有杂原子的基团，可以运用类似的规那么(3)对多重键，以双键或三键衔接的原子对它所衔接的原子作一次或两次反复，这些反复的原子的余键被以为时原子序数为0的假定原子或幻原子，这条规那么也适用于芳族体系(4)对取代的烯基，具有Z构型的基团比具有E构型的基团优先不对称性 运用于不同手性分子的不同规那么1中心手性分子 假设xyzw为不同基团，且xyzw,那么从C到w方向察看，xy z为顺时针方向，

6、那么为构型，反之为S构型Czxyw2轴手性 沿轴向看，比较接近察看者的一对配体在优先顺序中排在头两位，另一对配体排在第3和第4位，并按照适用于中心手性体系的类似原那么进展命名。因此，右侧化合物具有R-构型OHOH3平面手性 第一步选择手性平面，第二步确定平面的优先边，第三步根据优先边上衔接的原子陈列顺序确定构型。 优先边确实定：按规范的顺序规那么在直接衔接到平面原子的原子中找哪一个是最优先的来确定。 构型的判别：标志衔接到平面的一套原子中的最优先原子为1号，标志手性平面直接与1号基团成轴衔接的原子为2号，等等。对于123为顺时针方向的指定为Rp构型，反之为Sp构型。 因此，右图化合物为Rp构型

7、。CH2Br4螺旋手性 从旋转轴的上面察看，看到的螺旋是顺时针方向的定为P构型，而逆时针取向的定为M构型，因此，右图化合物为M构型。5八面体构造 按优先的顺序将配体排成八面体，从由头3个优先原子/基团1，2，3构成的面，向由4，5，6构成的面察看1，2，3，按顺时针方向陈列的是R构型，反之为S构型。45233254C16C16SR不对称合成的定义及表述 定义：一个反响，其中底物分子整体中的非手性单元由反响剂以不等量地消费立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。 其中的反响剂指：化学试剂、溶剂、催化剂或物理

8、力如圆偏振光不对称合成的定义及表述胜利的不对称反响的规范是：1高的对映体过量e.e.;2手性辅剂易于制备并能循环运用；3可以制备R和S两种构型；4最好是催化性的合成。 二、羰基化合物的二、羰基化合物的-烷基化和催化烷基化和催化烷基化加成反响烷基化加成反响R1R2O+ Nu-R1R2OHNuR1R2O-+ EI+R1R2OEIR3HOR1R2R3HOONu=H,复原反响Nu=C,加成反响-烷基化反响醛醇反响羰基具有亲电亲核双重性质，主要可发生以下反响 从羰基化合物产生烯醇，所选用的碱应满足两个条件：1足够的碱性，以确保生成烯醇所需求的选择性去质子过程；2这个碱必需是有空间位阻的，以便该碱对羰基中

9、心的亲核进攻。 满足以上要求且常用的碱为金属氨化物：二异丙基氨化锂LDA,1,异丙基环己基氨化锂LICA,2，硅烷基氨化物(3a-3e)以及四甲基哌啶锂LTMP,4(Me2CH)2NLi LDA,1(Me2CH)(c-C6H11)NLi LICA,2(Me3Si)2NM 3a M=Li, LHDS 3b M=Na, NHDS 3c M=K, KHDS 3d (Et3Si)2NLi 3e (Me2PhSi)2NLi LTMP,4 NMeMeMeMeLi环内手性传送ZOMYXZOMYXR*ZOMYXR*ZOMYXR* 5 6 7 8 环内型 环外型 在烯醇5中，X，Y，Z代表构成环状烯醇的3个衔接

10、点，这些点的任何2个衔接，将会构成环内烯醇6和7以及环外烯醇8。在这些例子中，原有的对称中心(*)可以位于底物中任何一个衔接原子上。环内手性传送 例：降冰片环系的非对映选择性烷基化反响 由于是刚性的环系，无论是环内的6，7或环外的8烯醇都显现出高度的不对称诱导HCO2RLDAMeICO2RMeMeCO2RMeCOOEtCOOEtOAcBrOAc+R=H,74:26R=Me,97:3LDA,HMPT配位型的环内手性传送 金属离子的配位作用在固定原有的手性和烯醇部分之间的立体化学关系上是至关重要的，它使得烯醇的几何构造在确定 -面的选择中成为关键要素 例：手性噁唑啉的烷基化反响生成羧酸11 化合物

11、9用正丁基锂或LDA金属化产生氮杂烯醇，它以Z-和E-10的混合物存在。烷基化后水解得到光学活性的，-二取代羧酸S-11，e.e.值为7280%NOPhRH2CH3CONOPhOCH3RHLiNOPhOCH3RHLiNOPhH3CORRHRCOOHRHRLiRXH+9Z-10 +E-10(S)-11手性催化剂诱导的醛的烷基化不对称亲核加成 在手性配体的存在下，烷基金属对羰基化合物的亲核加成是遭到最广泛研讨的反响之一。 常用的手性配体有：二三氟甲磺酰胺BINOL,12，TADDOL13,联萘芬14，降麻黄碱15，16以及樟脑磺酰胺衍生物17。NHNHSO2CF3SO2CF312OOPhOHPhP

12、hPhOH13OHOH14OHNHSO2R15 R=CH316 R=OCH3O2SNHHOHPh17 例：ZnR2对羰基的催化不对称加成 手性络合物18可以很容易由Ti(OPr)4和R-或S-BINOL混合制得。为到达有效的催化反响，相对于BINOL大量过量的Ti(OPr)4是必要的。另外，过量的ZnR2(相对于醛)对于反响的高产率也是必需的。在这种情况下，参与反响的手性配体就不是18，而是络合物19了。OO18TiXXX=OPriOO19TiOOOOOOi-Pri-Pri-Pr 反响历程18Ti(OPr)419Et2ZnEtZnOPrTiOPrOEtO*HROTiOPrOOO*REt2Ti(

13、OPr)4EtR(PrO)3TiOEtROH 三、醛醇缩合和有关反响 通常采用以下四种方法对醛醇反响进展不对称控制： 1.底物控制 2.试剂控制 3.手性催化剂控制 4.双不对称反响1.底物控制 非手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成普通在- 位 可以选用噁唑烷酮、吡咯烷、氨基醇或酰基磺内酰胺体系作为手性辅剂。 例：吡咯烷作为手性辅剂 在烯醇缩合反响中，运用其锂烯醇盐不能得到很好的立体选择性产物，而从相应的Li烯醇盐和二氯化二环戊二烯合锆制得的Zr烯醇盐那么能表现出明显的好的立体选择性。NHMOMOMOMONMOMOMOMOONMOMOMOMOOMetalNMOMOMOMOOOHRHORO

14、OHRCHO97%d.e.试剂控制 手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对非手性醛的加成 最通用的获得手性烯醇盐的方法是经过手性辅剂以酯、酰胺噁唑啉、酰亚胺噁唑烷酮或硼烯醇盐的方式结合；手性烯丙基金属试剂通常也与手性配体结合C6H5SOC6H5SOHROHC6H5SOOHRHC6H5SOH(R,R)-20aRCHOR=Ph,91%e.e.R=i-Pr,83%e.e.(R,R)-20bRCHOR=Ph,95%e.e.;syn/anti=98.3:1.7R=i-Pr,97%e.e.;syn/anti=94.5:5.5 例：Corey试剂控制的反响NNArO2SSO2ArBrPhPh20a Ar=p-CH3C

15、6H420b Ar=p-NO2C6H4 Corey3.手性催化剂控制 Mukaiyama体系：从非手性醛核硅烷基烯醇出发，用催化剂量的手性二胺作配体，对反响核产物的绝对立体化学可以到达几乎完全的控制。手性二胺时间（h）产率（）syn:antie.e.(%)NNMe208093:780NNHMe386100:098NNMeMeO207788:1244PhCHO +OSiMe3SEtPhSEtOHOPhSEtOHOSn(OTf)2 SnBu3Fsyn-21 例：手性二胺催化的不对称醛醇反响双不对称反响 手性烯醇盐或烯丙基金属试剂对手性醛的加成 当醛和试剂显示互补的面优先性匹配对的情况时，可以提高立

16、体选择性；反之当它们的面优先性相反错配对时，立体选择性降低。OBSPh22(9-)MeOOCCHOMeOOCOHSPhMeOOCOHSPhOO22232423：243：2 例： 四、不对称氧化反响 重点引见Sharpless环氧化或AE反响 1. Sharpless环氧化反响过程 2. Sharpless环氧化的特点 3. Sharpless环氧化的改良和改良 自1980年发现以来，烯丙醇的Sharpless环氧化反响在不对称合成中曾经成为规范的经典方法。 用THBP(t-BuOOH)为氧供体，四异丙氧基钛和酒石酸二乙酯DET为催化剂，可以大于90的光学产率和7090的化学产率使各种烯丙基伯醇

17、环氧化。 Sharpless环氧化的反响过程 此反响在本质上有利于产生1，2anti产物。当运用外消旋的烯丙醇时，对映体之一反响较快，因此就导致一个有速度差别的过程，它可用来在两个对映体同时存在的情况下选择性地环氧化其中的一个反响性较强的对映体。通常，将THBP的量减少到0.6当量，同样的反响体系还可以用于烯丙基仲醇的动力学拆分。RROHRROHRROHORROHRROHRROHOt-BuOOHt-BuOOHTi(OPri)4,(-)-DIPTTi(OPri)4,(+)-DIPTS-R-R-S- 简易性 可靠性 高光学纯度 产物的绝对构型可以预见 对原先存在的手性中心相对来说不敏感 2，3环氧

18、醇作为中间体的多用性 反响速度对烯丙醇的立体性质时敏感的 Sharpless环氧化的特点 Sharpless环氧化的改良和改良 CaH2/SiO2体系：在反响体系中参与催化量的氢化钙和硅胶，反响时间可大为缩短； 4分子筛体系：在4分子筛存在下，催化量的四异丙基氧钛和DET就可完成不对称反响。由于分子筛的存在除去了反响体系中共存的水而防止了催化剂的失活。五、不对称催化氢化及其他复原反响 例：萘普生合成中的不对称催化氢化反响 萘普生为一种非甾体抗炎药，其S型比R型活性高35倍，用Ru()催化该反响为制备对映体纯的S萘普生开辟了道路。MeOCOOHOMeOCOOHMeRu-(S)-BINAP,135

19、atmH2S/C=215 (S)- 六、不对称反响在 天然产物合成中的运用OAcOOHOHOHOBzOAcOPhNHBzOHOTaxol例：紫杉醇的合成 紫杉醇 母核OAcOOHHOOHOBzOAcHObaccatinACB 紫杉醇具有强效抗肿瘤作用，临床上运用于治疗卵巢癌、乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。 但是，这种药物在植物体内含量很少，所以在20世纪的最后10年，紫杉醇的全合成研讨成为有机合成界的一大热点课题。 在紫杉醇的母核合成中，运用到许多前面提到的不对称合成方法，在这里将进展重点引见。母核的合成一MeOCHOOMeBnOOTMSOMeNMeNMeOOMeOMeOBnOOH+Mukai

20、yamaMeOOMeOMeOBnOOPMBMeOOMeOMeOBnOOPMBMeOOTBSOMeOBnOOPMBOHCOTBSOMeOBnOOPMBabcd25见P.3839母核的合成二OHCOTBSOMeOBnOOPMBMeOOBnOTBSMeOOTBSOOBnOHOBnOPMBMeOOTBSOOBnOOBnOPMBTBSMeOOTBSOOBnOTBSOBnOPMBOTBSOOBnOOBnOPMBTBS+abcd醛醇反响母核的合成三OTBSOOBnOOBnOPMBTBSOTBSOTMSOBnOOBnOPMBTBSOTBSOOBnOOBnOPMBTBSBrCHOOOBnOOBnOPMBTBSB

21、rOBnOTBSOPMBOOBnOAcOBnOTBSOPMBOOBnabcde反映条件：a.LHMDS,TMSCl,THF,-78;b.NBS,THF,0(100%);c.(1)LHMDS,MeI,HMPA,THF,-78,(100%),(2)1N HCl,THF,rt,(83%),(3)(COCl)2,DMSO,Et3N,CH2Cl2,-78 to rt(95%);d.(1)SmI2,THF,-78(70%,(2)Ac2O,DMAP,pyridine,rt(87%);e.DBU,benzene,60(91%)-烷基化母核的合成四OBnOTBSOPMBOOBnBrOTESOBnOTBSOPMBOOBnOTESOBnOTBSO