甘氨双唑钠对恶性肿瘤放射增敏作用的研究

1、    甘氨双唑钠对恶性肿瘤放射增敏作用的研究作者：邵明海 胡炜 王天权 陈仕林    作者单位：317000 浙江省台州医院(邵明海 胡炜 陈仕林)【摘要】  目的 应用放射增敏剂甘氨双唑钠(CMNa)配合放疗治疗恶性肿瘤，观察疗效及反应。 方法 对72例恶性肿瘤患者随机分为增敏组和常规放疗组。常规放疗(对照)组34例,采用目前标准放疗方案；增敏（实验）组38例 ，甘氨双唑钠配合放疗,外照射同常规放疗组;甘氨双唑钠给药方案:CMNa 800g/2,静脉滴注,每周三次。放疗前1周内、放疗后4周和7周分别行

2、CT、X线等检查以观察疗效。放疗中每周测血常规并观察不良反应，每34周查肝肾功能和心电图。 结果 完全缓解率增敏组高于对照组，差异有显著性。达PR或CR时照射剂量两组差异均无显著性。增敏组放疗期间血常规、心电图、肝肾功能等同对照组,无异常改变。放疗反应两组差异无显著性。 结论 放疗合并甘氨双唑钠近期疗效优于单纯放疗; 有效率及达或时照射剂量两组差异均无显著性，主要与研究方法相关；放射反应无明显增加。【关键词】  恶性肿瘤 放射增敏剂 甘氨双唑钠 放射疗法【Abstract】  Objective  To verify the role of radiosensit

3、izer/metronidazole amino acidum natrium(CMNa) in enhancing radiosensitivity and its safety . Methods  72 patients with malignant tumor were randomly divided into two groups (test group and control group) .Diagnosis in all cases was confirmed by pathology. The patients in test group were intrave

4、nously dripped with CMNa 800mg/m2 three times weekly during whole treatment period by radiotherapy. Patients in control group were treated by radiotherapy alone. The standard protocols of radiotherapy were adopted in two groups. The effects were assessed by CT scan 、X-ray .Various adverse reactions

5、and blood routine test were checped weekly while the liver function、renal function and EKG were exainied every 34 weeks. Results  All 72 patients completed their designed treatment. The CR rate of test group was higher than that of control group (P<0.05). The median dose by which the effect

6、had reached CR or PR was lower in test group than that of control group , but there was no strong correlation because of the limit of the methods assessing the therapeutic effects . There were no significant difference between two groups in the rate of adverse reaction .No neurotoxicity was observed

7、. Conclusion  CMNa is an effective radiosensitzer with low toxicity and high safety . Remote evaluation needs further follow-up.【Key words】  malignant tumor  radiotherapy  radiosensitizer  metronidazole amino acidum natrium(CMNa)    肿瘤乏氧是造成放射治疗失败的重要原因之一, 实体瘤中的

8、乏氧细胞对低射线具有抗拒作用。甘氨双唑钠是新上市的我国自行研制的硝基咪唑类放射增敏剂, 基础和临床实验证实其对实体瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用,对正常组织无明显影响。 自2002年10月2005年12月,作者采用随机分组法对72例住院放疗的恶性肿瘤采用甘氨双唑钠配合外照射与常规放疗进行前瞻性研究,报告如下。1  材料与方法1.1  病例选择 入组条件:经病理组织学或细胞学确诊为恶性肿瘤;有放射治疗适应征;有可测量的肿瘤病灶;除外以往抗癌治疗的影响(放化疗后1个月以上); Karnofsky评分60分;血象、肝肾功能正常,心电图基本正常;无体外放疗禁忌。1.2&#

9、160; 分组方法 采用信封法随机分为增敏组38例和对照组(常规放疗组)34例。两组间临床资料具有可比性(>0.05),详见表1。表1  患者临床资料（略）1.3  治疗方法 对照组:恶性肿瘤常规外照射总量5570/7周。每次2,每周5次。均采用6或10 线照射。增敏组:外照射同常规放疗组;甘氨双唑钠给药方案:生理盐水100+800/2,30min内静脉滴注,每周一，三，五放疗前1h使用,连续用药至常规放射治疗结束。1.4  观察指标 放疗前1周内、放疗后4周和放疗后7周,分别进行查体、超声、线片或MRI等检查,进行肿瘤大小的测

10、量,记录肿瘤的最大长和宽的直径;肿瘤对治疗的反应按标准分为、四个等级,分别记录肿瘤达和时的照射剂量();放射治疗前和治疗开始后4、7周分别对每例入组病人进行血常规、肝肾功能、心电图、CT扫描检查,并对神志情况和外周神经症状进行评价;放疗期间每周均予血常规检查,同时观察皮肤粘膜反应、咳嗽、恶心呕吐、腹泻及口腔溃疡等不良反应症状。 放射毒副反应评价参照/EORTC 1992年急性放射反应评分标准。1.5  统计学分析 见各表后注解。2  结果2.1  近期疗效 全部患者均完成治疗。增敏组的率与对照组比较二者差异有著性意义,而两组的总有效率(+)差异

11、无显著性意义,见表2。表2  两组近期疗效比较（略）2.2  照射剂量与疗效的关系 表3中达和时照射剂量两组相比差异均无显著性意义。表3  两组照射剂量与疗效的关系（略）2.3  放射反应、药物副作用 结果显示各时间点的所有检查指标,无论是对检测的数值或是对前后变化的差值进行统计学处理,均未观察到明显的改变;所观察到的不良反应症状按严重程度比较,两组差异无显著意义(>0.05),其中无一例发生神志或外周神经方面的不良反应。两组病人的不良反应发生率比较亦无统计学意义,见表4。 表4  两组不良反应发生率的比较（略）3&#

12、160; 讨论    放射治疗在恶性肿瘤的治疗中占有重要地位。肿瘤组织内乏氧细胞的存在是影响放射效应的一大因素。由于肿瘤本身特定的血管情况,恶性肿瘤内存在10%50%的乏氧细胞,他们对低射线相当抗拒,是肿瘤复发的根源。其原理:射线对生物体产生的间接效应与氧有关;在有氧存在下,放射损伤作用强;而乏氧细胞存在对射线的抵抗,氧增比(OER)在2.53.0。实体瘤内出现乏氧细胞的机制一是由于肿瘤细胞无限制的分裂使部分细胞与毛细血管之间的距离超出了氧弥散的范围而处于乏氧状态;二是肿瘤血管内的血流不稳定,处于波动状态,可以发生间歇性血流停滞,使其供应区域内的肿瘤细胞处于短暂的

13、乏氧状态。这两种机制在肿瘤组织内都可能存在,但其重要性可因肿瘤而不同。    放射增敏药物研究自20世纪70年代开展以来,合成、筛选、和研究了众多类型的化合物,Misonidazole(MISO)是筛选出的较好化合物,但因其较明显的神经毒副作用,无法应用于临床，。80年代以后，各国科学家对MISO进行结构改造，合成了大量新化合物，如SR-2508、AK2124，RSU-1069等，大部分在实验中发现了不同程度的神经毒性或消化道毒性。 甘氨双唑钠(CMNa)是我国自行研制的具有明显的抗癌增敏作用的新型硝基咪唑类化合物,通过与具有亲水性和亲肿瘤细胞的化学结构相连接,减

14、少了药物通过血脑屏障的能力,从而保留了增敏活性并解决了神经毒性的问题。基础和临床实验证实其对实体瘤乏氧细胞有明显的放射增敏作用,对正常组织无明显影响。它通过转移肿瘤细胞受损分子上的电子,使射线和化疗药物引起的细胞分子损伤固定下来,明显地增强放、化疗的效果;另外,通过抑制DNA修复酶,特别是聚合酶,从而抑制受损DNA分子修复和肿瘤细胞修复,特别是乏氧肿瘤细胞的潜在致死损伤修复(PLDR)和亚致死损伤修复(SLDR),从而提高肿瘤内乏氧细胞对射线及化疗药物的敏感性,增加射线及抗肿瘤药物对肿瘤乏氧细胞的杀灭作用。    研究表明CMNa对恶性实体瘤的放射治疗有较肯定的放射增敏作用。完全缓解率增敏组较对照组明显增高，差异有显著统计学意义。两组CR+PR率相似,我们分析这是由于放射治疗是一个阳性治疗手段,单独放射治疗对绝大部分恶性肿瘤有明显局部治疗效果,即达到PR。因此，CMNa的放射增敏作用主要表现为增加了CR的百分率。两组达PR及CR时放射剂量的比较未发现有统计学意义的差异, 考虑是由于治疗中无