医用有机化学：第10章 羧酸及其衍生物

1、第10章 羧酸及其衍生物 羧酸(carboxylic acid)是分子中含有羧基(carboxyl) 并且具有酸性的一类有机化合物。结构通式：RCOOH羧酸 1.羧酸的分类 根据分子中羧基相根据分子中羧基相连的烃基种类不同连的烃基种类不同 脂肪酸 脂环酸 芳香酸 按照烃基饱和程度不 同 饱和酸 不饱和酸 依据羧酸分子中羧基数目不同依据羧酸分子中羧基数目不同 一元酸 二元酸 多元酸 2.羧酸的命名2.1 俗名：根据来源命名。C17H35COOH 硬脂酸CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH 油酸2.2 系统命名 以羧酸为母体，从羧基端开始编号，编号用阿拉伯数字或用希腊字母,规则类似于醛

2、。 CH3CH=CHCOOH 2-丁烯酸 4-羟基-2-已烯酸CH2CHCH=CHCOOHOHCH3HOOCCH2CH=CHCH2COOH 3-己烯二酸 含脂环和芳环的羧酸命名时，以脂环和芳环做取代基，脂肪酸做母体。 CH2COOHCHCH2COOHCH3 2-萘乙酸 3-环已基丁酸 脂类中的脂肪酸在系统命名时的三种编码体系： CH3CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2COOH编码体系 9 8 7 6 5 4 3 2 1编码体系 1 2 3 4 5 6 7 8 9希腊字母 脂肪酸系统名称的简写符号书写： 软脂酸的简写符号16:0。CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6COO

3、H亚油酸系统名9,12-十八碳二烯酸9，12-十八碳二烯酸18:29，12 6,9-十八碳二烯酸18:26,9 3.羧酸的结构3.1特点：羧羟基氧原子上的p电子对与羧羰基的键形成p-共轭体系。 RCOOH(H,Ar)3.2 羧基中p-共轭形成后的特性：（1）键长平均化。（2）羰基性质不典型，不利于羰基的亲核加成反应。（3）氧氢键极性增强，表现出明显的酸性。 4.羧酸的化学性质 RCHHCOOHO-H键的酸性羟基被取代的反应脱羧反应-H的取代反应4.1 羧酸的酸性与成盐 RCOOHH2ORCOO-H3O+ 羧酸在水溶液中离解出质子而呈酸性，可与碱作用生成盐。 R C O O H+N aO HR

4、C O O N a+H2O 饱和一元羧酸的酸性比无机强酸的酸性弱，但比碳酸和苯酚的酸性强。 无机强酸 一元羧酸 碳酸 苯酚pKa 13 3.55 6.38 10酸性： RCOOH H2CO3 ArOHCOOHOHNaHCO3COONaOHH2O羧酸的酸性与成盐用途分离鉴别羧酸与酚增加药物的水溶性，提高药效。影响脂肪酸酸性因素电子效应场效应空间位阻 电子效应： 凡是能使羧基电子云密度降低的基团，羧基氧氢键的极性增加，酸性增大。反之，亦然。AHCOO当A为吸电子基团 酸性增强 DCOOH当D为推电子基团 酸性减弱 下面的酸性强弱的排列次序：HCOOHArCOOHC2H5COOHC3H7COOHCH

5、2FCOOHCH2ClCOOHCH2BrCOOHCH3CH2C(Cl)HCOOHCH3C(Cl)HCH2COOH ClCH2CH2CH2COOH 二元羧酸的酸性与二个羧基的相对距离有关：草酸丙二酸丁二酸 4.2 羧酸衍生物的生成羧酸衍生物的生成 RCOOHRCOClRCOOCRORCOORRCONH2 羧基上的羟基被其他原子或基团取代后产生的化合物，称羧酸衍生物。1. 酰卤的生成 羧酸与PX3、PX5（XCl、Br）、SOCl2反应生成酰卤。例如： 3RCOOH+PCl5RCOCl+POCl3+HCl三氯氧磷（沸点107）RCOOHRCOOH+PCl3RCOCl+HClH3PO3亚磷酸200分

6、解3+RCOCl+SO2HCl+SOCl2氯化亚砜卤代剂的选择理由 ：副产物SO2和HCl是气体易于挥发，而过量的低沸点SOCl2可通过蒸馏除去，所得的酰卤较纯。最常用的卤代剂制备分子量小的酰卤制备分子量大的酰卤三卤化磷作卤代剂理由：反应中生成的酰卤沸点低可随时蒸出。五卤化磷作卤代剂理由：分子量大的酰卤沸点高，反应后容易把三卤氧磷蒸馏出来。2、形成酸酐的反应 羧酸在脱水剂作用下或加热，羧基间失水生成酸酐。常用脱水剂为五氧化二磷、乙酰氯、乙酸酐。CH3COOH+CH3COOH CH3COO COCH3+H2O或加热P2O5COOHCOOH180OOO+H2OCC 混合酸酐可用酰卤和无水羧酸盐共热

7、的方法制备。 CH3COONaCH3CH2COCl+CH3COO COCH3+NaCl可以制备混酐或制取单酐。 3、酯化反应羧酸与醇生成酯的反应称为酯化反应（esterification ）。 RCOOH+ROHH2SO4RCOOR+H2O 反应特点：反应速度慢,常需加入催化剂： H2SO4、磷酸和苯磺酸。反应机理为： 伯醇或仲醇与羧酸进行酯化时，羧基提供羟基，醇提供氢： RCOOH+H+H2OHO18RRCOOR18酸催化的酯化反应机理如下： RCOOHH+RCOHOH+18HORRCOHOHOHR18RCOHOH2OR18+H2ORCOHOR+18H+RCOOR18 叔醇与羧酸酯化时，则羧

8、基提供氢，醇提供羟基： RCOOH+H+H2OHO18RRCOOR18酸催化反应的反应机理如下： R3C OH1818H+R3C OH218R3C+ H2OR COOH+R3C+R COO CR3HR COO CR3H+醇：CH3OH 10 2030酸：HCOOHCH3COOHRCH2COOH R2CHCOOH R3CCOOH影响酯化反应速度的因素酸或醇的烃基体积小、数目少，速度快原因是反应中间体是正四面体结构，空间位阻越大的，反应速度越慢。4、 酰胺的生成 羧酸与氨或胺反应生成羧酸的铵盐。然后将铵盐加热失水而得酰胺。 RCOOHNH3RCOONH4-H2ORCONH2酰胺类化合物含有酰胺键：

9、 CONH4.3 4.3 脱羧反应 羧酸分子脱去羧基放出二氧化碳的反应称为脱羧反应（decarboxylation ）。 脂肪羧酸的钠盐及芳香酸的钠盐与碱石灰（NaOH+CaO）共热脱羧。CH3COONa+NaOH(CaO)CH4+Na2CO3COONaNaOH(CaO)+Na2CO3+ 硝基、卤素、氰基、羰基和羧基与羧酸的-碳相连易脱羧。 CCl3COOHCHCl3+ CO2芳香羧酸较脂肪羧酸容易脱羧。 原因是苯基是一个吸电子基团有利于碳碳键断裂脱羧。 4.4 4.4 羧酸还原反应 氢化铝锂（LiAlH4）把羧基中的羰基还原成伯醇。氢化铝锂是一种选择性还原剂，对双键、叁键不产生影响。 CH2

10、=CHCOOH +LiAlH4无水乙醚H+，H2OCH2=CHCH2OH4. 5 5 脂肪酸-H的卤代反应 羧酸的-H卤代反应需在少量红磷催化下才能顺利进行，并且-H的卤代可分步取代。RCH2COOH+ Cl2红磷RCHCOOHCl+ HClCl2红磷R C COOHClCl+ HCl。通过-卤代酸可合成-羟基酸、-氨基酸、丙烯酸等多种-取代酸4. 6二元羧酸受热时的特殊反应 不同的二元羧酸受热可发生脱水或脱羧反应，得到不同的产物。1、23个碳的二元酸受热时，脱羧生成少一个碳的羧酸。COOHCOOHHCOOH+ CO2CH2COOHCOOHCH3COOH+CO2 2、 45个碳的二元酸受热时，

11、分子内脱水生成稳定的五元环或六元环的环酐 CH2COOHCH2COOHCH2CH2CCOOO+H2OCH2CH2COOHCH2COOHH2CCH2COCCH2OO+H2O3、 67个碳的二元酸受热时，分子内脱羧又脱水，生成少一个碳的环酮。 CH2CH2COOHCH2CH2COOHH2OO+CO2CH2CH2CH2COOHCH2CH2COOHH2O+CO2O 4、含7个碳原子以上的直链二元羧酸，受热发生分子间脱水反应，生成链状高分子聚酸酐。 HOOC(CH2)nCOOHC(CH2)OnC O C(CH2)OOnC OOMMn5羧酸衍生物 羧酸分子中羧基上的羟基被其它原子或基团取代后生成的化合物，

12、称羧 酸 衍 生 物 （ d e r i v a t i v e s o f carboxylic acid）。R(Ar)COLRCOOHRCOClRCOOCRORCOORRCONH2R(Ar)COLp-共轭体系酰卤中的C-Cl键易断裂，化学性质活泼。酰胺中C-N键具有部分双键的性质，化学性质较稳定。酸酐和酯的化学活泼性介于酰氯和酰胺之间。1、羧酸衍生物的结构 2.羧酸衍生物的命名 2.1 酰基的命名 酰基的命名是将相应羧酸的“酸”字改为“酰基”即可。 CH3COHOCH3COCH2=CHCOHOCH2=CHCO 乙酸 乙酰基 丙烯酸 丙烯酰基COOHSOOOHCOSOO苯甲酸 苯甲酰基 苯磺

13、酸 苯磺酰基2.2 酰卤的命名酰卤称“某酰卤” CH3CClOCOBrCH2=CHCClO 乙酰氯 苯甲酰溴 丙烯酰氯 2.3 酸酐命名 单酐：相同的羧酸所生成的混酐：不同的羧酸所生成的酸酐命名单酐： 羧酸名称+酐混酐： 简单羧酸名称+复杂羧酸名称+酐CH3COCH3COOCH3COCH3CH2COO乙酸酐 乙丙酐 CH2COCH2COOOOO 丁二酸酐 邻苯二甲酸酐2.4 酯的命名 羧酸名称+醇名称+酯，通常醇字省略 HCOCH2CH3OCH3COOCOOCH3 甲酸乙酯 乙酸苯酯 苯甲酸甲酯 多元醇的酯称为“某醇某酸酯”。二元羧酸与一元醇可形成酸性酯和中性酯。 CH2O C CH3OCH2

14、O C CH3O 乙二醇二乙酸酯 COO CH2CH3COO HCOO CH2CH3COO CH2CH3 乙二酸氢乙酯 乙二酸二乙酯 （酸性酯） （中性酯）OOCH3-戊内酯 2.5 酰胺的命名 氮原子与酰基直接连接而成的化合物称为酰胺 CH3CONH2CH3CONHCCH3OCH3CONCCCH3OOCH3乙酰胺 二乙酰胺 三乙酰胺 （伯酰胺） （仲酰胺） （叔酰胺） 酰胺称“某酰胺”。当酰胺氮上有取代基时，用 N表示取代基连在氮原子上。CONH2HCONCH3CH3CH3CONH 苯甲酰胺 乙酰苯胺CONH2HCONCH3CH3CH3CONHN，N-二甲基甲酰胺CONCH3CH2CH3NO

15、H N-甲基-N-乙基苯甲酰胺 -戊内酰胺 CONCH3CH2CH3NOH 二元羧酸的二个酰基与NH基或取代的NH基相连接的环状化合物叫做酰亚胺，命名时称为“某酰亚胺”。 NHOONHOO邻苯二甲酰亚胺 丁二酰亚胺 NHOONHOO3、羧酸衍生物的化学性质 羧酸衍生物分子中的羰基容易与亲核试剂（水、醇、氨）发生水解、醇解和氨解反应. 这些反应都是亲核取代反应，由于酰基所连的离去基团不同，因此反应活性各有差异。3.1 水解(hydrolysis ) 酰卤、酸酐、酯和酰胺均能水解生成相应酰卤、酸酐、酯和酰胺均能水解生成相应的羧酸。的羧酸。 R COClR COO CORR COO RR CONH2

16、+H OH室温沸腾或回流H+OH-或H+OH-R COOH+HClHO CORHO RNH3水解反应的活性次序是：水解反应的活性次序是： 酰卤酰卤 酸酐酸酐 酯酯 酰胺酰胺 酯碱性水解产物可与碱作用生成羧酯碱性水解产物可与碱作用生成羧酸钠盐而使水解完全。酯的碱性水解反酸钠盐而使水解完全。酯的碱性水解反应也称为皂化反应应也称为皂化反应(saponification )。3.2 醇解(alcoholysis ) 酰卤、酸酐、酯、酰胺和醇反应生成相应的酯。R COClR COO CORR COO RR CONH2+H OR回流或H+OH-R COOR+HClHO CORHO RNH3 用途：用于制备

17、不能直接由酯化反应合成的酯。 例如： 酯的醇解生成了新酯和新醇，故此反应又称酯交换反应。在有机合成中，常用低级醇的酯通过酯交换反应来制备高级醇的酯。CH3COCl+HOCH3COO3.3 氨解(aminolysis ) 酰卤、酸酐、酯和酰胺与氨（或胺）作用，酰卤、酸酐、酯和酰胺与氨（或胺）作用，生成酰胺。一般酰氨的氨解（胺解）比较困难。生成酰胺。一般酰氨的氨解（胺解）比较困难。胺反应物的碱性应比离去氨基的碱性强，并需胺反应物的碱性应比离去氨基的碱性强，并需胺过量。胺过量。RCOClRCOOCORRCOORRCONH2+HNH2RCONH2+NH4ClONH4CORHORNH3+H2NRRCON

18、HR+ 有机分子中引入酰基的反应又称为酰化反应(acylation) 或酰基转移反应。 能提供酰基的化合物称为酰化剂(acidylating agent )。 酰卤和酸酐是常用的酰化剂。酰化在药物合成中的应用增加药物的脂溶性，以改善体内吸收，延长疗效 药物的羟基或氨基被酰化后不易代谢失活，药物的稳定增加，作用时间延长 引入酰基后可降低药物的毒性，减少药物的副作用 3.4 羧酸衍生物亲核取代反应机理 加成加成消去机理完成取代反应的，反应分消去机理完成取代反应的，反应分二步进行。二步进行。 R COL +Nu-R CO-NuLR CONu+ L-羧酸衍生物亲核试剂四面体中间体 加成：羰基正电性较强

19、，且形成的四面体中间体的空间位阻小，则有利于亲核加成反应； 加成加成消去反应历程，加成和消去这消去反应历程，加成和消去这两步对反应速度的影响。两步对反应速度的影响。 消去：离去基团的碱性越小，基团越易离去，则有利于消去的进行。 离去基团的碱性由强至弱的次序是：NH2- RO- RCOO- Cl-。 离去能力是Cl- RCOO- RO- NH2-。 羧酸衍生物发生亲核取代反应的活性次序是：酰卤 酸酐 酯 酰胺。 3.5 Claisen酯缩合反应 含有-H的酯在醇钠的作用下可与另一分子酯失去一分子醇，生成-酮酸酯的反应，称为Claisen酯缩合反应。例如： CH3COOC2H5CH2COOC2H5

20、H+NaOC2H5CH3COCH2COOC2H5+ C2H5OHCH3COOC2H5CH2COOC2H5H+NaOC2H5CH3COCH2COOC2H5+ C2H5OH反应的机理： CH2COOC2H5HC2H5O-+-CH2COOC2H5C2H5OH+CH3COOC2H5+-CH2COOC2H5CH3CO-OC2H5CH2COOC2H5C2H5O-_CH3COCH2COOC2H5 交叉Claisen酯缩合反应。 含-H的酯与无-H且羰基比较活泼的酯（甲酸酯、草酸酯、碳酸酯、苯甲酸酯）进行的酯缩合反应。HCOOC2H5+ CH3CH2CH2COC2H5ONaOC2H5HCOCHCOC2H5CH

21、2CH3O+ C2H5OHHCOOC2H5+ CH3CH2CH2COC2H5ONaOC2H5HCOCHCOC2H5CH2CH3O+ C2H5OH3.6 羧酸衍生物的还原反应 羧酸衍生物被还原成伯醇或酰胺用氢化铝锂化学还原剂还原。碳碳双键可不受影响。R COClR COO CORR COO RR CONH2+HClHO RLiAlH4LiAlH4LiAlH4LiAlH4RCH2OHRCH2OH2RCH2OH+RCH2NH2 酰卤还原成醛 用降低了活性的钯催化剂（Pd/BaSO4）。醛的制备方法之一。+CH3CH2CH2COClH2PdBaSO4CH3CH2CH2COH+HCl+CH3CH2CH2

22、COClH2PdBaSO4CH3CH2CH2COH+HCl 酯还原成伯醇 用钠/醇还原剂，碳碳双键或叁键不受影响，可用此法制备伯醇。CH3CH2CH=CHCH2CH2COOC2H5Na+C2H5OHCH3CH2CH=CHCH2CH2CH2OH+C2H5OHCH3CH2CH=CHCH2CH2COOC2H5Na+C2H5OHCH3CH2CH=CHCH2CH2CH2OH+C2H5OH 酯还原成醇用铜铬氧化物（CuO.CuCrO4）作催化剂加氢，双键可同时被还原，但苯不受影响，这个反应大量应用于催化氢解植物油和脂肪以制取长链脂肪醇。COOCH2CH=CH2CuO CuCrO4125，加压CH2OH+C

23、H3CH2CH2OHCOOCH2CH=CH2CuO CuCrO4125，加压CH2OH+CH3CH2CH2OH酰胺的特性 1、酸碱性 酰胺是中性化合物。 原因：p-共轭体系使氮原子上的电子云密度下降，接受质子的能力减弱，碱性减弱，因此仅是在强酸强碱条件下显示出弱碱弱酸性。RCONHH 酰亚胺具有酸性 原因：氮原子连接两个酰基，氮上 电子云密度极大降低，使N-H 键极性加大，而呈现明显的酸性。 酰亚胺能与氢氧化钠（氢氧化钾）水溶液 生成盐。NHOO+NaOHN NaOOH2O+ pKa=9.6NHOO+NaOHN NaOOH2O+ pKa=7.4 2、与亚硝酸反应 具有氨基的化合物都可与亚硝酸反

24、应，氨基被羟基取代，并放出氮气。 RCONH2+HNO2RCOOHN2H2O+3、Hofmann降解反应 氮上未取代的酰胺在碱性溶液中与卤素作用，失去羰基而生成少一个碳原子的伯胺反应称Hofmann降解反应。RCONH2+H2O+Br2+NaOHRNH2NaBrNa2CO3+ Hofmann降解反应常用来制备伯胺，此法产率高，所得产品也较纯。 RCONH2+H2O+Br2+NaOHRNH2NaBrNa2CO3+碳酸衍生物 碳酸可看成是羟基甲酸，与羧酸相似，碳酸可形成酰卤、酯和酰胺等碳酸衍生物。COHHOO1、碳酰氯 碳酰氯俗称光气，目前工业上是由一氧化碳和氯气通过活性碳制备。CClClOCl2CO+活性碳200 光气是有毒，能引起窒息，使用时应注意安全。光气具有酰氯的典型化学性质，容易发生水解、醇解和氨解。CClClOH2O2CO2HClH2O+HORCClROOHORCORROONH3CNH2H2NO+NH4Cl2、碳酰胺 碳酰胺又称尿素(urea ) 或脲(carbamide )， 是碳酸的二酰胺。 CNH2H2NO+HNO3