新型医药中间体依地普仑技术报告

1、新型医药中间体产品开发 技术报告 河北天亚科技有限公司 一、项目研究的必要性 (S)-依地普伦是合成精神类治疗药物草酸(S)-依地普伦的关键手性中间体。 草酸( S) - 依地普伦( escitalopram ，Lexapro )又称草酸艾司西酞普兰，为西 酞普兰的左旋异构体,是高度选择性的5-HT再摄取抑制剂，由丹麦Lundbeck公 司研发，后转让美国 ForestLaboratories 公司。 2002年3月 15日，在瑞士首 次上市。同年8月，获美国FDA批准，1个月后在美正式上市。Lexapro在美上 市后备受广大医务人员与患者的推崇， 影响力迅速扩大， 销售额扶摇直上。 作为 手

2、性抗抑郁药物，与被称为抗抑郁药 五朵金花 之一的西酞普兰( Citalopram ) 相比，具备疗效大大增加而服用剂量低的优势，其不良反应更为轻微。近年来， ( S) - 依地普伦销售喜人， 从 2002年的前 200 位商标名药排名之外到 2003年就 进入世界排名的第三十四位。 据了解 , 目前国内基本没有自主研制的抗抑郁药专利药物 , 国内抗抑郁药生 产厂家的产品还是上一代的产品 , 毒副作用大，国内抗抑郁药领域主要被跨国制 药企业占领。草酸佐依地普伦只在美国享有专利保护至 2004 年, 故不存在行政 保护问题 , 经查阅无中国专利 , 即该药不存在国内外专利和行政保护情况。目 前，国

3、内尚未有厂家开发草酸佐依地普伦， 有效仿制和模仿创新将会使该品种在 中高端的国内药品市场中占据一定份额。 本课题旨在研究用廉价无污染的催化剂合环，解决污染问题。采用新的拆分 工艺和价廉的拆分剂，提高拆分收率，突破拆分收率低的技术瓶颈，降低成本。 简化工艺操作，提高工业生产的可操作性。它的研发成功可推动草酸( S) -依地 普伦替代进口，降低抗抑郁药的价格。 二、(S)-依地普伦制备研究 1 、工艺路线的确定 依现有文献报道，依地普仑消旋体的合成路线大致有三条，如下：第一条合成路线: 此路线原料难以购买需要自行合成，且所用试剂价格昂贵，不适宜工业化生产。 第二条合成路线: 第三条合成路线: t-

4、BuO2C O Br Cl Mg,N2,THF NC HBr,DMF,SOCI NaOH 此路线各步反应较易操作，原料易得，收率也较高 Br 1.NaH,DMS0 2.NaMeS0Me 3.DMSO ci OH OMe Br 60%H 3P0 4 NC O Cl Br Mg,THF,N 2 Mg,N2,THF O 综合分析上述文献特点, 以下工艺路线： 综合考虑制备成本等因素，经试验摸索，我们采取 以5-氰基苯酞为原料, 分别与对溴氟苯、3-二甲氨基丙基氯进行两步格氏 反应，得化合物3。 化合物 3经拆分，得到光学纯化合物 4。然后在催化剂作用 下合环，得到化合物 5, 经精制得到目标化合物

5、1。 CH2OH O NC F 工艺路线: NC O Br NC N Cl 拆分剂 N 4 F 3 NC NC O N N-. 催化剂 F F 1 4 对溴氟苯 四氢呋喃 对溴氟苯格氏试 溶液 镁屑 5-氰基苯酞 室温搅拌 四氢呋喃 化合物2制备工艺流程图 化合物 2 THF 溶液 室温 搅拌 CH2OH OH 2工艺流程图 CH2OH OH 2 F + n 化合物4制备工艺流程图: 四氢呋喃 回流 镁屑 萃取 浓缩 碱 解盐 回流 异丙醇 水 搅拌 抽滤 冷却 干燥 萃取 浓缩 3-二甲氨基丙 基氯格氏试剂 室温 搅拌 室温 搅拌 室温 搅拌 1.水 化合物 4 NaHCOs 化合物 2四

6、氢呋喃溶液 化合物 4的 拆分剂盐 3-二甲氨基丙基氯 EtOAc 1. H2O; EtOAc 2. HOAc;3.NaOH 油状物 搅拌y 过滤 )_ 化合物 I 3 . HBr 异丙醇 2.氢溴酸 化合物 3 拆分剂 5 1： 1.2 : 1.1 85 化合物1制备工艺流程图： 3 简单工艺过程与工艺条件的优化 3.1化合物2的合成 对溴氟苯与Mg粉在THF中做成格式试剂后，室温下与5-氰基苯酞反应，得 化合物2的反应液，反应液不经处理，直接用于下步反应。 3.2化合物3的合成 在化合物2的反应液中，加入3-二甲基氨基丙基氯的THF格式溶液，室温 反应，得到化合物3的氢溴酸盐。 化合物3的

7、氢溴酸盐经NaOH解盐， 得到化合 物3棕黄色油状物。2步收率86% 考察了对溴氟苯、5-氰基苯酞和3-二甲基氨基丙基氯的最佳投料比（表 1）。实 验结果显示：最佳投料比为：n（5-氰基苯酞）:n（对溴氟苯）:n （3-二甲基氨基丙 基氯） =1:1.2:1 。 表1最佳投料比考察 序号 化合物 3 收率/% n （5-氰基苯酞） :n对溴氟苯）:n （3- 一甲基氨基丙基氯） 1 1:1:1 75 2 1:1.1:1 81 3 1:1.2:1 86 5 1： 1.2 : 1.1 85 4 1:1.3 : 1 86 3.3化合物4的合成 化合物3与拆分剂在适宜的溶剂中反应，得到化合物 3与拆分

8、剂形成的盐, 重结晶3次，然后用饱和碳酸钠解盐，萃取，浓缩，得到淡黄色油状物，化合物 4的收率为25% 对拆分剂的种类作了研究（表2）o结果显示，（+） -D-二对甲基苯甲酰酒石 酸与我们优选的新拆分剂效果相当， 但（+） -D-二对甲基苯甲酰酒石酸的价格要 昂贵得多， 因此，新拆分剂现出成本低的优势。 表2拆分剂的选择 序号 拆分剂 化合物 4 的收率/% 光学纯度/% 1 （+） -D-二对甲基苯甲酰酒石酸 25 99.5 2 新拆分剂 25 99 3 （+ ）-酒石酸 15 99 3.4化合物 1的合成 在CHCI2与三乙胺存在下，化合物 4与合环催化剂在较低温度下反应，用 5%NaOH

9、溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到黄色油状物，真空精馏，得 到纯品，收率95%纯度98.5%,光学纯度达99%以上。 对合环催化剂进行了筛选（表3） o结果显示：新催化剂收率高，为最优。并 且，新催化剂廉价，革除了普通酸性催化剂造成的废水污染，简化了操作，降低 了成本。 表3催化剂的筛选 序号 催化剂 收率/% 1 磷酸 82 2 磷酸二氢钾 80 3 新催化剂 95 4 PCI5 78 5 对甲苯磺酸 88 催化剂用量的选择（表4）。结果显示，n（化合物4）:n（新催化剂）=1:1时效 果最好，催化剂量减少，收率降低，用量增加，效果不明显 表4催化剂用量的选择 序号 n（化合物 4）:n

10、（新催化剂） 收率/% 1 1:1 95 2 1:1.1 94 3 1:0.9 90 4.光学纯度测定方法 在相同实验条件下， 分别测定左依地普仑标准品与样品的旋光度, 按下式计算： 5. 中间试验 在小试实验成功的基础上， 我们于2010年5月1日至6月1日进行了 200L规模的 中试实验研究。着重考察了操作参数对反应结果的影响， 并对影响较大的几个工 程因素进行了验证，在此基础上确定了适宜的操作条件， 对中试情况进行了跟踪 测试，从最终结果看，产品收率和产品质量达到了预期目的。 中试产品经河北省分析测试研究中心检测， 各项技术指标符合相应的标准 质量要求。测定结果见“质量检测报告”。 6. 经济评价 按中试生产规模600公斤/年计，年产值1380万元，年利税795万元。见效益 分析报告 7. 环保要求 左依地普仑整个生产过程中，无废气产生。左依地普仑整个生产过程中，产 品洗涤等环