慢性粒细胞白血病骨髓移植治疗进展

1、慢性粒细胞白血病骨髓移植治疗进展?64?20UchJya.A,Hoon.DSB,Morisaki.Teta1.Transltectionofinterleukin2geneintohumanmelanomaceilsaugmentscellularimmunerponseC肌cerResearcht1993.53?94921Mizuno.MtYoshJda.JtSngLtaKeta1.GrowthiahJbitlon赶GliomaceiltransfectedwiththehumanBinterferongenebyiposomescoupledwitha10nalAntibody.Cance

2、rResarch,1990,50:782623Yana11iJR,Hyatt.C,Johnson.Seta1.CharaoterisatJortofhumantumorceillinestransducedwiththeeDNAencodingdthertumornecrosisfactora.riaterLeukni一2.JournaloflmmunologicalMethodst1993,161:7733Watanabha.Y.Kuribayashi.K.Miyatake.Seta1.Exogenousexpressionofm0useinterfer0ncDNAinm椰seneuroas

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5、eneforratjuLiaI-procNatAeadSciusA?1983?8O:108627NahelGJtChangAEtNalhe1.EG,etallmmunotherapyforCancerbydirectgenetransferintotHumanGeaeTher.1994,5:5728Wo】f.JA,Malone.RW,WitliamsP,eta1.DirectGenetransfer】ntol0usemuscleinvivo.Science,1990,82:221729Lin.H.Parcek.MS,Morie.Gteta】ExpevessionofRecombinantGen

6、einMyocardiumInvivoAfterDirectInjectionDNA.Circulation,1990,82:22173OKotin.RM.ProspectsfortheLeofade0一sochatedvirusasavectorforhumangenetherapy.HumanGeneThert1994,3:79331GLorioso.JC,Go|ns.WF,Meaney.CA,eta1.Genetransertobrain.slngherpessimplervrusve:tAnnNeurol,1994,35:52832Lee.SS,EisentohrLC,Mccue.PA

7、teta1.Itravesiealgenetherapy|nvivogenetransferusingrecombinantvaceimavirusvector.CrRes,1994.54:332533Strauss.M.Liverdirectedgenetherapyprospectsandpr0b_lems.GeneTher,1994,1r13634Huber.BE,Risherds.CA.Krenitsky.TARetroviralmediatedg盯therapyfortheeatmentof|epatoce儿ulcarcinoma:aninnovativeapproach|orrth

8、erapy.Proc.Nat1.Acad.SciUSA.1991,88803g慢性粒细胞白血病骨髓移植治疗进展210002南京军区南京总医院血液病科吴从明综述王学文审校慢性粒细胞自血病(CML)是造血系统的一种恶性增殖性疾病,临床起先表现为一个较长的慢性期(cP),l5年后大多进展为急变期,使用马利兰及羟基脲作常规化疗可控制症状和体征,但不能延缓急变的发生及延长患者生长期.异基因骨蕾移植是目前唯一能蟮治血CML方法.但绝大多数患者缺乏配型相合的同胞供髓者.使用无关供髓者的骨髓移植,机会较多,但移植相关性疾病发病率高.并往往致死由于体外骨蕾净化技术的提高,体外可去除CML克隆,自体骨髓移植近年来

9、受到一定重视本文就骨蕾移植在CML治疗中的一些进展作一综述.1同胞供髓者的异基目量髓移植过去十多年的经验表明,在CML慢性期作骨髓移植可根治CML,这个结论是在对移植成功者进行长达12年的随访后得出的.其中一些患者直至目前仍保持正常造血,使用翻DNA多聚酶链式反应(PCR)扩增后不能在其外周血或骨髓细胞中检测出BCR-ABL融合基因It,2国际骨髓移植登记处(mMTR)收集了在过去l2年全球围的CML骨髓移植的数据.共有2168倒骨髓移植在CR期进行,5年生存率562,5年无自血病生存率502.这些数据中包括了体外净化供者骨髓的T细胞,现在认为这种方法增加了cML复发的可能性剔除这部分数据后,

10、5年生存及5年无病生存率分别为583,543.复发通常在移植3年内发生,5年总体复发率为1930A,排除体外清除T细胞的患者为132在过去l2年中骨髓移植的疗效不断提高,19821986年5年生存率5l土4,而19871992年上升至为6o20".北京医科大学咐院报道在慢性期初次缓解(cR)后作骨髓移植,长期生存率可达80以上.接受未作处理的供者骨髓的患者,其复发率102O,而体外T细胞清除的患者复发率达6O80,这种临床肿瘤学杂志1996年9月第1誊第2期结果以及输入供者淋巴细附可使部分复发患者缓解表明移植物抗白血病作用与T细胞关系密切.虽然大多复发发生在移植后3年内,也有在7年后

11、复发,lO年无病生存者也有复发可能m.骨髓移植后的密切监测表明:在血蒗学复发前几月或几年就有Ph阳性造血,当然有部分患者可转化为P阴性造血+后者称为遗传学短暂复发.接受BMT的患者应当连续作PCR检测BCRABL融合基因+以确定是否有残留白血病.外周血和骨髓均可使用于检测,通常使用外周血.l02O的患者移植后Ph染色体持续阳性+300%的患者39个月内阳性+后转为阴性.这两组中的患者均可获得长期生存,但持续阳性或间断阳性的患者1年内复发率高n有迹象表明骨髓移植后BcRABL的过度表达通常伴有遗传学或血液学的复发也可见到短暂过度表达伴有短暂遗传学复发年龄对生存率有明显影响0.".20岁

12、下的患者移植相关性疾病的发病率低,其无病生存期长3o罗以后年龄因素影响小,西雅圈报道了岁的患者作骨髓移植也可取得很好的结果.可以罚见的长期副作用是生殖能力的丧失,易患白内障.曾有担心继发肿瘤可能增加,但至今尚未得刊证实,仍需长期随访才能获得正确的结论.许多重要的限制使很多CML患者不能作骨髓移植.如年龄,移植物抗宿主病(GVHD),缺乏配型相合的同胞供髓者.4O6O的移植患者可发生GVHD+其中有l0致死.GVHD在老年患者更易发生+非同胞相台的骨髓移植患者GVHD更为严重,实际上5o岁以上拘患者很少作骨髓移植.而CML患者主要分布于4560岁之间+又固无同胞相舍的患者很步作骨髓移植+这意味着

13、仅有153O的患者能蟮得到骨髓移植.曾有倒2岁女性CML患者在得到其瞻妹的脐血干细胞移植后获得成功c】IBMTR证实了西雅图最初的报道,即CIVIL患者骨髓移植最好在确诊后的1218个月之间进行,这个分析结果没有考虑移植前就急变的患者.IBMTR的数据表明先前使用马利兰治疗的患者比羟基脲具有较高的移植相关性疾病发病率,然而经n一干扰素治疗618个月后对骨髓移植的效果有何影响.尚无研究报道.异基因骨艟移植后复发的患者可使用羟基脲,n一干扰紊,二次BMT及输入供者的淋巴细晦等方法治疗.二次BMT对复发间隔两年以上的患者容易获得成功0,但移植前的放化疗剂量应适当减少.a一干扰紊可使部分复发患者缓解.

14、输入供髓者的淋巴细胞完全缓解率可达608o,大多缓解的患者起先BcRABL为阳性,后转为阴性接受淋巴细胞治疗者GVHD严重,部分可致死2不相台的家庭成员业无关供者的异基因骨髓移植有些患者接受了一个或两个位点不相台的同胞供髓者的骨髓.结果显然要比完全相台的同胞供髓者差0.使用志愿无关供者的骨髓作骨髓移植,近年来取得了明显进步.?65?在发达国家由于供者HLA数据库的建立+使此种BMT更易进行.尽管组织配型法在无关供者更为复杂+在自种人中有j0%的患者可我到相配"的供者,非白种人中能找到.相配"者步,这可能与自强供髓者主要由白种人组成有关.总体上无关供者的患者其GVHD发病率高

15、.这与组织配型法在无关供者中尚不成熟有关或者为次要组织相容性抗原不台所致,再者这些患者更易发生病毒和真菌感染,其2年生存率或无病生存率仅为5O,4O+明显劣于同胞供髓者的患者J.9自体造血干细胞骨髓移植初诊患者的造血干细瞻(外同血或骨)分离后作灌氯保存,数月或数年后用于强化疗后的骨髓重建.七十年代的研究表明这种方法对急变的患者有效+但移植后又很快急变+并不能起刊延长生存期的作用.饶有兴趣的是通过这种方法治疗的患者部分可获得Ph阴性造血这表明在CML诊断时,仍有一些正常造血干细胞+因此在理论上所有患者均可获得遗传学上的缓解.现在存在的主要问题是怎样才能收集足蟮数量的P阴性造血干细胞或者采用何种方

16、甚体补处理骨髓使Ph阴性造血更易在自体骨髓移植后重建造血干细胞净化方式大体可分为体内净化和体外净化.3.1体内净化的自体造血干细胞移植自1981年Korbling等曾报告1例加速期CML移植化疗动员的外周血干细胞后获得Ph(一)造血,至1994年6月至少有6个骨髓移植中心报告用不同的化疗方案为100倒以上的CML患者进行了骨髓移植,但不同作者报告的动员效果及移植疗效差异较大,且移植患者的随访时间尚短,对用何种方案动员效果较好以及自体造血干细胞治疗CML的远期效果尚难以作出评价蝴n一干扰素单独或联台羟基脲等治疗可使253O的CML患者获得遗传学CR+遗传学CR后采集其骨髓进行自体骨髓移植,有可能

17、延长CML患者的生存期甚或获得治愈的机会瑞典CML协作组报道26倒干扰索治疗后的自体骨移植,其中2o倒遣传学CR,6倒ph(+)细胞<50.移植后3例尚未作染色体分析,11/23倒348个月Ph(一)造血,12/23倒322十月重新出现Ph(+)造血.中位疃访3O十月,23/26倒CP存活.3.2体外净化的自体造血干细胞移植目前已用于临床的体补净化措施有体外长期液体培养+干扰素和药物净化.许多学者研究证实+CML骨髓体外长期液体培养24周后Ph(+)克隆将显着减步甚至完全消失,而正常克隆将维持造血.Barnett报道温哥华小组自19871992年闻甩体外液体长期培养净化骨髓的自体

18、骨髓移植治疗CML的结果.共87侧Ph(+)患者,体外1O天培养后有36倒不骺检测到Ph(+)遣血祖细胞.其中22倒已进行自体骨移植.移植后可评价患者16倒,l3例完全Ph()造血,这13傍-r'.-_'_一.罐?66?在中位随访期l2(436)十月后又复现Ph(+)造血,经干扰紊治疗后获遗传学CR.CR期移植患者13/13例存活,5年生存率8l:.环磷酰胺衍生物4一过氧化氢环磷酰胺(4一Hc)和磺己硫环磷酰胺(ASTAz)对急性白血病和恶性淋巴瘤的净化作用已得到实验和临床证实.carloStella等通过体外实验证实4一HC和ASTAz可以净化CML骨髓.使Ph(+)祖细胞显

19、着减少,在此基础上用AsTAz净化骨髓治疗了l0例.CML患者,其中9例成功,6例移植后完全Ph(一)+造血中位持续时间6.5个月.McGlave等在体外实验中证实一干扰素髓够抑制Pk(+)造血祖细胞的增殖,提高Ph(一)祖细胞的比例.用这两种体外净化方法所进行的自体骨髓移植病例较少.确切疗效尚需进一步研究观察.迄今为止,最大数量的CML自体骨髓移植来自于欧蓑8个血液病中心的报道+一共200例,其中142例慢性期,58侧进展期,其中2l侧骨髓经俸外培养lO天净化,23倒骨髓经干扰紊净化.移植后中位随访48十月+慢性期5年生存概率为95士5.这表明白体骨髓移植疗效明显优于化疗.除上述已用于临床的

20、体外处理外周血或骨髓的方法,如体外和干扰紊或细胞毒药物孵育,体外培养.目前处于实验阶段的有使用针对BCRABL或MYB的反义寡核苷酸处理骨髓或外周血,巨噬细胞炎性蛋白一Ia(MIPla)对正常造血干细胞有保护作用,化疗时使用可使外周血中的正常造血干细胞比倒增加,这可能为选择正常遣血干细胞提供一条新思路.参考文献iThomosED.CllhRA.IndioationsorwtraspLantarioninchronicmyelogenousleukemia.BLood,1989,73I8612HughsTP.MorganGI?rtlatP,etaI.Det甜nteuleukemiaafterbo

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