环境毒理学复习纲要

1、1. 环境毒理学：研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损害作用及其机理的科学。2. 绝对致死剂量（LD100)：能引起所观察的个体全部死亡的最低剂量。3. 半数致死剂量（LD50)：能引起所观察的个体50%死亡的剂量。4. 最小致死剂量（MLD、LDmin、LD01)：引起群体中个别死亡的最低剂量。低于此剂量，不会出现死亡。5. 最大耐受剂量（MTD、LD0)：一个群体中不会引起死亡的最高剂量。6. 最小有作用剂量（MEL）:也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的

2、最低剂量。 MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或最低观察到有害作用剂量(LOAEL)。l 最低观察到作用剂量LOEL：观察到任何效应的最低剂量。l 最低观察到有害作用剂量LOAEL：可观察到有害效应的最低剂量。7. 最大无作用剂量（MNEL）：又称NOEL或称NOAEL，指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。 8. 无可观察效应剂量（NOEL)：又称未观察到作用剂量，不能观察到任何效应的最高剂量。9. 无可观察有害效应剂量（NOAEL)：又称未观察到有害作用的剂量，不能观察到有害效应的最高剂量。

3、10. 急性毒作用带：又称一次作用带，是指半数致死浓度（剂量）与急性阈浓度之比值 。该值与外来化合物一次作用的危害性成反比关系。急性毒作用带越宽，说明该化合物外来引起急性致死性中毒的危害性越小。也有作者提出的外来化合物引起致死效应的剂量-反应关系曲线的斜率来代表急性毒性作用带。毒性作用的类型1. 局部毒性作用和全身毒性作用l 某些环境化学物可引起机体直接接触部位的损伤，称为局部毒性作用。l 环境化学物被吸收后随血循环分布到全身而呈现的毒性作用， 称为全身毒性作用。2. 速发和迟发毒性作用l 某些环境化学物与机体一次接触后在短时间内引起的毒性作用称为速发毒性作用。l 迟发性毒性作用是指一次或多次

4、接触某些化学物后， 经过一段时间后才呈现的毒性作用。3. 可逆和不可逆毒性作用l 停止接触化学物后可逐渐消退的毒性作用称为可逆毒性作用。如果机体接触的化学物浓度， 接触时间短， 损伤轻， 可以认为是可逆的毒性作用。l 不可逆毒性作用是指停止接触化学物后， 其作用继续存在， 甚至损伤可进一步发展。如化学物的致突变、 致癌作用是不可逆毒性作用。4. 变态反应：是指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介导反应， 又称过敏性反应。5. 特异体质反应：一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物的异常反应， 又称特发性反应。终毒物与靶分子之间的反应类型(1) 非共价结合(2) 共价结合(3) 脱氢反应(4)

5、电子转移(5) 酶促反应影响毒性作用的因素1. 环境化学物的结构与性质(1) 脂/水分配系数：化合物在脂相和水相中溶解达到平衡时的平衡常数称为脂/水分配系数。一般脂溶性高的毒物易于被吸收且不易被排泄，在体内停留时间长，毒性较大。化合物的毒性还与其在水溶液中的绝对溶解度有关。一般有毒化学物在水中，特别是在体液中的溶解度愈大，毒性愈强。(2) 电离度：即化合物的pKa。对于弱酸或弱碱性有机化合物，在体内内环境条件下，其电离度愈低，非离子型比率越高，越易被吸收而发挥毒效应。(3) 挥发度和蒸气压有些液态毒物在常温下容易挥发形成蒸气，更易通过呼吸道和皮肤进入机体。(4) 分散度：粉尘、烟、雾等固体物质

6、的毒性与分散度有关。颗粒愈小，分散度愈大，生物活性愈强，愈易进入呼吸道深部。2. 机体状况：种属、年龄、性别、营养和健康状况等。3. 接触条件：接触途径、溶剂、毒物浓度与体积、交叉接触。4. 环境因素：气温、气湿、气压。联合毒性作用的概念和类型联合毒性作用：凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用。(1) 相加作用：多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总和。(2) 协同作用 ：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总和。(3) 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性， 但能使

7、与其同时进入机体的另一种环境化学物的毒性增强。(4) 拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时， 其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用， 或两种化学物相互干扰， 使混合物的毒作用强度低于各自单独作用的强度之和。(5) 独立作用：两种或两种以上的环境化合物作用于机体， 各自的作用方式、 途径、 受体和部位不同， 彼此无影响， 仅表现为各自的毒作用。化学物质通过生物膜的方式(1) 被动转运：简单扩散、滤过；(2) 特殊转运：主动转运、易化扩散、吞噬作用和胞饮作用。u 不易溶于脂质的化学物， 利用载体由高浓度处向低浓度处转运的过程， 称为易化扩散， 又称帮助扩散或载体扩散。吸收的主要途径和影

8、响因素1. 经消化道吸收：起主要作用的是小肠小肠内的吸收主要是简单扩散。影响因素有：(1) 消化道中的多种酶类和菌丛可使某些化学物转化成新的物质而改变其毒性。(2) 胃肠道内容物的种类和数量、 排空时间及蠕动状态都会影响消化道对环境化学物的吸收。当胃肠蠕动减弱时， 其内容物通过缓慢， 吸收增加； 而蠕动增强时， 其内容物通过加速， 吸收减少。(3) 环境化学物的溶解度和分散度也是影响吸收的因素。分散度较大的细颗粒与胃肠上皮细胞接触密切， 有利于吸收。2. 经呼吸道吸收：肺泡对气态物质的吸收主要是通过简单扩散，影响因素有：(1) 分压差和血气分配系数：气态物质的分压差愈大， 吸收愈快。血气分配系

9、数愈大的气体愈易被吸收进入血液。(2) 溶解度和相对分子质量： 非脂溶性的物质通过亲水性孔道被吸收，相对分子质量大的化学物吸收较慢；溶于生物膜脂质的物质， 吸收速度与相对分子质量大小关系不大。(3) 肺的通气量和血流量的比值：肺泡通气量增加，则通气/血液比值也增大，气体相对较易被吸收。3. 经皮肤吸收：主要通过两条途径：一是表皮；二是毛囊、汗腺及皮脂腺，后者可忽略不计。(1) 化学物透过角质层的速度与化学物相对分子质量的大小、脂/水分配系数及角质层的厚度有关。脂溶性高、相对分子质量小者，透过角质层的速度较快。(2) 不同种属的动物表皮通透性不同。(3) 高温、高湿和无风环境下，皮肤表面有大量汗

10、液分泌，环境化学物易于溶解和粘附，与皮肤接触时间延长，有利于吸收。(4) 角质层对皮肤通透性有决定性作用，如角质层被擦破，可使各种环境化学物通透性大大增加。影响分布的因素(1) 化学物在体内的分布与各组织的血流量、 亲和力及其他因素有关。(2) 在体内特定部位存在的、 对外源化学物转运有阻碍作用的体内屏障，主要的屏障有血脑屏障和胎盘屏障。体内贮存的毒理学意义（举例说明）(1) 对急性中毒有保护作用，贮存库使毒物在体液中的浓度迅速降低，减少了到达毒作用部位的毒物量。(2) 贮存库可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有慢性致毒的潜在危害。l 例：化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。因此，

11、这类化学物对肥胖者的毒性，尤其是急性毒性要比对消瘦者的毒性小。但当脂肪迅速消耗时，可使该化学物在血中的浓度突然增高而引起中毒。化学物的排泄途径：1. 经肾随尿液排出：肾小球被动滤过，肾小管重吸收，肾小管排泌。2. 经肝随胆汁随胆汁进入小肠： 一部分随粪便排出； 一部分进入肠肝循环。3. 经呼吸道排出；4. 其它途径排出： 乳汁：有机碱、亲脂性有毒物； 唾液、汗液、头发、指甲、月经等。生物转化的作用：通常：外源化学物经生物转化后极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。例外：外源化学物经生物转化后代谢产物的毒性反而增大，或水溶性降低。例如：例对硫磷、乐果等生物转化后形成的对氧磷和氧乐果的毒性增

12、加；磺胺类化合物在生物转化过程中与乙酰基结合，水溶性反而降低；有些不会直接致癌的化学物经生物转化后产生的代谢产物具有致癌作用。生物转化的反应类型：主要包括4种类型的反应： 氧化、还原、水解和结合。前三种反应往往使分子上出现一个极性基团，使其易溶于水，并可进行结合反应。氧化、还原和水解反应是外源化学物经历的第一阶段反应（第一相反应），化学物最后经过结合反应，即第二阶段反应（第二相反应）后排出体外。环境流行病学：应用流行病学的原理和方法，重点研究人们在生活和工作环境中各种因素与人群健康的关系。 诱发突变的类型1. 基因突变（点突变）(1) 碱基置换/碱基替换：指DNA序列上的某个碱基被其他碱基所取

13、代。DNA分子中碱基发生置换后，会引起mRNA密码子的改变，导致编码氨基酸信息的变化，引起蛋白质结构及功能的变化，从而表现出表型的改变。l 碱基置换又可分为转换和颠换两种。转换指嘌呤与嘌呤碱基、嘧啶与嘧啶碱基之间的置换；颠换则指嘌呤与嘧啶碱基之间的置换。(2) 移码突变：指改变从DNA到蛋白质翻译过程中遗传密码子读码顺序的突变。(3) 整码突变 ：指在DNA链中增加或减少的碱基对为一个或几个密码子，此时基因产物多肽链中会增加或减少一个或几个氨基酸，此部位之后的氨基酸序列无改变。 (4) 片断突变：指基因中某些小片段核苷酸序列发生改变，这种改变有时可跨越两个或数个基因，涉及数以千计的核苷酸。片断

14、突变主要包括核苷酸片段的缺失、重复、重组及重排等。2. 染色体畸变：指染色体结构的改变，由染色体或染色单体断裂造成。当断端不发生重接或重接而不在原处，即可出现染色体结构异常。3. 基因组突变：指基因组中染色体数目的改变。致癌作用的阶段性1. 引发阶段：化学致癌物本身或其活性代谢物作用于DNA， 从而诱发体细胞突变的过程。 u 具有引发作用的化学物质称为引发剂或启动剂。u 启动剂对细胞的作用是致突变作用，为不可逆过程。2. 促长阶段：促进引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。u 促长阶段早期是可逆的，晚期是不可逆的 。u 促长阶段对生理因素的调节敏感。u 促长剂只有作用于引发细胞才表现致癌活

15、性，本身不与DNA反应，通常是非致突变物。3. 进展阶段：从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程，不可逆。实验动物：指经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。动物试验的染毒途径和方式1. 经口染毒： 灌胃； 喂饲； 吞咽胶囊 2. 经呼吸道染毒(1) 静式吸入染毒：短时间染毒的试验 (2) 动式吸入染毒：较长时间以及反复染毒的试验 (3) 气管注入：仅限制造化学物对肺脏损伤模型 3. 经皮肤染毒：皮肤接触化学物的面积、时间长短、环境中温、湿度均应控制统一的条件。 4. 注射途径染毒 包括： 静脉注射； 肌肉注射； 皮下注射； 小动物腹腔注射染毒用于：

16、绝对毒性或比较毒性研究，或进行一些必要的特殊研究(如静脉注射毒物动力学、代谢研究、急救药物筛选等) 急性毒性实验 ：研究机体一次或24h内多次接触外源化学物后，短期内发生的毒性效应的实验。急性毒性试验的目的(1) 确定化学物的致死剂量，评价化学物对机体的急性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应(效应)关系，并根据LD50值进行急性毒性分级(2) 为亚慢性、慢性毒性研究及其他毒理试验染毒剂量的设计和观察指标的选择提供依据，为毒作用机制研究提供线索。急性毒性实验动物的选择要求(1) 首选受试物在体内代谢情况与人体内相近的或对受试物最敏感的品系(2) 一般选用两种以上的实验动物。(3) 动物应注明来

17、源及品系。(4) 除特殊要求外，动物年龄一般选用初成年者。(5) 体重差异平均体重的10%。(6) 数量：大白鼠和小白鼠每组10只以上；较大的动物如狗、家兔等每组不少于35只。(7) 一般采用两种性别动物进行试验。(8) 实验开始前应观察一周以上。 亚慢性毒性定义1：指机体连续多日接触外源化学物所引起的毒性效应。毒理学亚慢性毒性试验中一般是连续染毒 13 个月。定义2：亦称短期毒性实验，研究机体在相当于1/301/10(也有书上取其中间值为1/20左右) 生命期间，少量反复接触某种有害化学和生物因素所引起的损害作用的实验。其每次（日）接触的剂量一般相等。亚慢性毒性实验目的(1) 进一步观察受试

18、物的主要毒性作用及靶器官(2) 初步确定最大无作用剂量及中毒阈剂量。(3) 为慢性试验设计选定最适观测指标及剂量提供直接的参考。 慢性毒性实验(1) 定义一：指机体长期接触外源化学物所引起的毒性效应。毒理学慢性毒性试验中一般是连续染毒1 个月至2 年， 甚至终生染毒。(2) 定义二：亦称长期毒性实验，研究机体在大于1/10左右生命期间，少量反复接触某种有害化学和生物因素所引起的损害作用的实验。实验动物的毒理学实验资料外推到人群接触的安全性时的不确定性：(1) 实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，有时甚至存在着质的差别；(2) 高剂量向低剂量外推的不确定性；(3) 小数量实验动物到大量人群

19、外推的不确定性；(4) 成年健康动物向年老体弱及患病个体外推的不确定性；危险度评价的目的及意义(1) 预计可能产生的健康效应类型及其特征；(2) 估计这些健康效应发生的概率；(3) 提出环境中有毒物的可接受浓度建议；(4) 提出针对性预防保健重点。危险度评价的基本步骤(1) 危害性鉴定(2) 剂量-反应关系的评定；(3) 暴露评定(4) 危险度特征分析POPs (Persistent Organic Pollutants)：持久性有机污染物，具有长期残留性、生物蓄积性、半挥发性和高毒性, 能通过各种环境介质大气、水、生物体等长距离迁移并对人类健康和环境造成严重危害的天然或人工合成的有机污染物质

20、。POPs的特性： 持久性； 生物积累性； 远距离环境迁移的潜在能力； 高毒性。环境激素：又称内分泌干扰素(EDCs)，是指具有干扰体内正常分泌物质的合成、释放、运转、代谢、结合等过程，激活或抑制内分泌系统功能，从而破坏其维持机体稳定性和调控作用的物质。电磁辐射作用机理1. 热效应：机体内的体液其实就是导体，在不同程度上有闭合回路的性质，在电磁场作用下，局部可发生感应涡流致热。人体70以上是水，水分子受到电磁波辐射后相互摩擦，引起机体升温，从而影响到体内器官的正常工作。2. 非热效应：人体的器官和组织都存在微弱的电磁场，它们是稳定和有序的，一旦受到外界电磁场的干扰，处于平衡状态的微弱电磁场即遭

21、到破坏，人体也会遭受损伤。3. 累积效应：热效应和非热效应作用于人体后，对人体的伤害尚未来得及自我修复之前，再次受到电磁波辐射的话，其伤害程度就会发生累积，久之会成为永久性病态，危及生命。了解镉、汞、铅、砷、铬的吸收、分布和排泄及主要毒性作用镉(1) 吸收：镉可经消化道、 呼吸道及皮肤吸收。(2) 分布：其中约1/3贮存在肾脏，1/6在肝脏， 其余分布在肺、胰、甲状腺 睾丸和唾液腺等处。毛发中镉的浓度较高。(3) 排泄：未吸收部分随粪便排出，吸收后主要经肾由尿排出，少量随唾液、乳汁排出。(4) 毒性作用u 急性毒性：镉对胃肠粘膜有刺激作用，故口服镉化合物可引起呕吐，并可引起腹泻、休克和肾功能障

22、碍。u 慢性毒性：可损害肾或肺。主要症状为肺气肿，嗅觉减退或丧失，牙釉出现黄色环，肾小管功能障碍，蛋白尿，体力减退等。此外还可引起骨软化症、 轻度贫血和高血压等。汞(1) 吸收：汞及其化合物可通过呼吸道、消化道、皮肤进入人体。金属汞主要以蒸气形式通过呼吸道被吸收。(2) 分布：汞被吸收后可随血液迅速分布到全身各器官、以后逐渐转移到肾脏。(3) 排泄：主要经肾由尿排泄和经肝由胆汁排入肠再随粪排出体外，其次可随肠粘膜脱落， 以及从汗腺、唾液腺、乳腺、毛发和指甲排出。(4) 毒性作用u 金属汞在脑组织中蓄积，引起损害作用，慢性汞中毒首先出现的是神经系统症状。u 甲基汞属于高神经毒物质，可以原形蓄积在

23、脑内，致使患者听觉、视觉严重障碍，还可随血液通过胎盘进入胎儿，具有致畸作用。铅(1) 吸收：铅主要从消化道， 其次从呼吸道和皮肤进入人体。(2) 分布：初期分布于肝、肾、脾、肺、脑中， 以肝、肾中含量最高。数周后转移到骨骼、毛发、牙齿等，以磷酸铅的形式沉积下来。体内的铅90% 以上存在于骨骼内。(3) 排泄：主要经肾脏由尿排出， 小部分随粪便、 唾液、 乳汁、 汗液及月经排出。(4) 毒性作用u 急性中毒：贫血是主要症状，另有中毒性脑病，中毒性肾病，中毒性肝炎等。u 慢性中毒：贫血、神经衰弱综合征、消化系统紊乱腹痛砷(1) 吸收：砷化合物可经呼吸道、 消化道和皮肤吸收。(2) 分布：大部分与血

24、红蛋白上的珠蛋白结合， 少量与血浆蛋白结合， 并迅速通过血液分布到肝、肾、肺、肠、脾、肌肉和一些神经组织中。(3) 排泄：主要排泄途径是经肾由尿排出，其次是经胆汁随粪便排出，也可由汗液、乳汁、 毛发和指甲排出少许。(4) 毒性作用急性中毒：上呼吸道粘膜刺激症状，继而可发生呕吐、 腹痛和腹泻，24小时内，患者可出现惊厥、昏迷、休克甚至死亡。慢性中毒：症状是非特异性的，常被忽略。铬(1) 吸收：铬及其化合物可通过呼吸道、 消化道及皮肤进入人体。(2) 分布：铬以与输铁球蛋白结合的形式分布于肺、肝、脾、心、肾、胰腺、脑及睾丸中。一般经消化道吸收的铬主要分布于肝、肾、脾等；经呼吸道吸收的铬，大量积聚在

25、肺内，其次为脾等。(3) 排泄：铬从各组织器官的清除较慢，有蓄积作用。绝大部分经肾脏由尿排泄，仅一小部分由粪便排出，乳汁和人发也可检出铬。(4) 毒性作用急性中毒：急性中毒后出现呕吐、流涎、腹泻、呼吸和心跳加快，胃粘膜发炎、破损、出血、溃疡，肠、肝、肾等器官充血。慢性中毒：引起鼻炎、咽炎、支气管、接触性皮炎或湿疹等。全身性影响有头痛、消瘦、贫血、消化不良、肾脏损害、支气管哮喘、肺炎、神经衰弱症候群或植物神经功能紊乱，高血压、高血脂、冠心病、肺心病等。了解我国20世纪80年代初开始停止生产和使用DDT、六六六等有机氯农药了解有机氯农药的吸收、分布和代谢、主要毒性作用和机理(1) 吸收：有机氯农药可通过消化道、呼吸道和皮肤吸收而进入机体，其中消化道侵入农药的毒性是主要的途径。(2) 分布：该类农药能在动、植物体内蓄积和富集，并通过食物链进入人体。进入体内的有机氯农药，主要贮存于脂肪组织，尤以肾周围和大网膜脂肪中含量最多，其次是骨髓、肾上腺、卵巢、脑、肝等。(3) 代谢：最终均以氯酚类化合物为主要形式从尿中排泄。(4) 毒性：有机氯农药的急性毒性主要表现为对中枢神经系统的作用。轻者有头痛、头晕、视力模糊、 恶心、呕吐、流涎、腹泻、全身乏力等症状；严重中毒时发生阵发性、强直性抽搐，甚至失去知觉而死亡。长期接