FDA清洗验证指南中文

1、FDA清洗验证检查指南I I 引言自 FDAFDA 各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题 之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDAFDA 的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使 FDAFDA 的检查具有一致性。 但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的 检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符 合预先制定的标准。本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。IIII 背景对于 FDAFDA 而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。19

2、631963 年 GMPGMPfe（ 133.4133.4 ）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。19781978 年的 cGMcGM 冲规定了设备清洗的章节（211.67211.67）。要 求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当， FDAFDA 检查官曾十分注意检查卫生状况。过去 FDAFDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药 物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实 际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。另一个事件使 FDAFDA 对交叉污染问题日益重视，即 19881988 年从市场上撤回了消

3、胆胺成品制 剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物 质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对 溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产 中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的 检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的 流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就 没有生产杀虫剂。19921992 年，FDAFDA 对一家海外原料药生产厂发

4、出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强 力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDAFDA 认为交叉污染的可能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。该工厂仅在FDAFDA 佥查时开始清洗验证工作，FDAFDA 在检查时认为该清洗验证不当。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用TLCTLC 法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中的副反应物质和降解 物质的证据。IIIIII 清洗验证的要求通则FDAFDA 要求：建立书面标准操作程序（SOPSOP,其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种方法，而更换品种时使用另一种清洗方

5、法，应在书 面规程中说明清洗方法的不同之处。同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物质的清洗 方法不同，则书面规程中也应对两种方法进行说明，必须明确规定在什么情况下执行哪一 种清洗方法。化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留物质的某些生产工序，可考虑使用专用设 备。流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备，通常也只用于一种产品的生产。清洗过程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、等）也必须从设备中除去。FDAFDA 要求：必须建立书面的清洗方法验证通则。FDAFDA 要求：清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验 证标准（合格标准）、再验证的时间。FDAFDA 要求：对各

6、生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验 证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。FDAFDA 要求：按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。FDAFDA 要求：做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是 否有效。报告中的数据应支持结论，即：“残留物质已经减少到了可接受的限度”。 IVIV 清洗验证的评价（检查）首先，应重点关注验证过程的目的 。我们曾遇到过有些公司就没有建立验证的目的。 很多工厂在验证时取了大量的样品， 做了大量的检验， 却没有对清洗各步操作的效果做出 真正的评价。评价清洗方法 时，应注意几个问题：如，设备部件

7、或设备系统到什么程度才算清洁？ 是否必须要用手擦洗？用手擦洗而不用溶媒清洗会得到什么效果？人工清洗时，批与批之 间、不同之间有多大差异？评价和检查清洗方法时，这些问题都十分重要，因为检查官必 须确定该清洗方法的效果（有效性）。而且这些问题也有助于省去多余的步骤而有效地工 作，从而为公司节约资源。检查每个设备部件有几种清洗方法 。理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清 洗方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不同批号之间、或不同品种之间是否需 要清洗。若该清洗方法只用于同一品种不同批号 （或同一种中间体的不同批号） ， 则只需 要达到“目视清洁”的标准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证

8、。1 1 设备的型式检查设备的型式 ，尤其是使用半自动或全自动现场清洗（ CIPCIP， Clean-in-placeClean-in-place ）系统 的大型生产系统，需要重点检查。如，应该使用没有球阀的卫生型管道系统。若使用了非 卫生型的球阀（这在原料药生产中很普遍），清洗就会十分困难。若在现场检查中发现使用了上述类型的设备系统，清洗操作人员必须对这种问题有所 认识，必须经过特殊培训，从而能够正确清洗系统和阀门。 要检查 操作工人对设备系统的 了解程度、培训水平和现场清洗操作的经验。 还要检查 书面的、验证后的清洗方法，从而 确定设备系统的清洗得到了正确的验证。对于大型系统，如，使用长输

9、送管道的设备， 要检查 流程图和管线图，从而确定需要 清洗的阀门以及是否有书面的清洗规程。需要清洗的管道和阀门应做出标记，易于操作人 员识别。阀门标识不当（无论是图纸还是实物）均会导致清洗不正确。必须检查 清洗记录是否记录了关键因素。 检查生产工序结束至清洗开始的时间长短， 这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为重要。因为残留物质干燥后，会直接影响清洗 的效果。无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑 检查 设备清洗中的微生物菌情况。这需要 很多预防措施，而不是在染菌之后再除菌。应有证据证明： 设备的日常清洗和贮存不会繁 殖微生物菌。 如，设备贮存之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备中。

10、清洗之后，会对设备进行消毒（虽然设备可能是用于无菌生产或非无菌生产，但产品 会产生微生物菌）。虽然本指南不针对消毒过程，但仍应 注意检查 清洗过程和贮备过程对 微生物菌的控制程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌规定要求。从无菌生产 中热原控制要求方面而言，这一点也十分重要。因为设备消毒无法使大量热原灭活或除去 大量热原。2 2 书面清洗规程 规程和记录要检查 验证后的清洗方法是否专一、详细，检查需要记录的项目。我们曾见过许多 SOPSOP 通则，涉及了许多批生产记录，其中要求对每一步操作做出专门的记录。系统的复杂 程度不同，清洗方法以及操作人员培训程度和能力也不同，各种清洗工作或规程记

11、录的数 量也会有不同。需要进行更为复杂的清洗记录时， 必须对关键的清洗工序做出记录（如，某些原粉合 成工序），应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、清洗时间。相对简单的清洗工作仅 记录“全部清洗工作已经执行”就足够了。其他因素，如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记 录。如，清洗之后，残留物含量具可变性，而又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明 清洗过程和工人操作的有效性。必须对清洗方法做出正确的评价，尤其是认为工人操作有 问题时，就更要求做出更为详细的记录，进行更多的培训。3 3 分析方法应检查 残留物或污染物分析方法的专一性和灵敏度。借助于先进的分析技术，清洗和

12、生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检查出来。检验不出污染物或残留物浓度，并 不能说明清洗之后不存在残留物污染物， 而只说明样品中没有分析方 法灵敏度之内或检验限量之内的污染物。工厂应对分析方法进行挑战性实验，即：证明取 样方法能够从设备表面取到污染物，其收率是多少，如 50%,90%50%,90%等。根据取样结果再做出 结论。取样技术不当也会得出相反的结论（见下述）。4 4 取样可接受方法有的两种。最好是直接从设备表面取样。另一种方法是取漂洗水样。a.a. 表面直接取样法 检查取样的类型，以及对检验数据的影响。取样器具可能会干扰检验结果。如，已发 现取样拭上的粘胶会干扰样品的分析。在验证初

13、期，必须保证使用适当的取样介质和溶媒 （用于从取样介质中提取样品），并且方便使用。直接取样法的优点在于：能够对最难清洗、能够到达的表面清洗程度进行评价，从而 确定选定的单位面积上残留物 / / 污染物含量。此外，还能够取到“干燥”后或不溶性残留 物样品。b.b. 漂洗液样品 具有两点优势：能够对较大表面积进行取样；能够对到达不到的系统或日常工作无法 拆卸的部位取样并做出评价。其缺陷是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中。此时，可使用“脏点”类 推法进行评价，干燥的残留物检验，更不能检测漂洗水样，而是检查“脏点”，从而确定 清洗是否干净。通过检验漂洗水样来验证清洗方法时， 应检查 是否直接

14、检验了漂洗水样中的残留物或 污染物。若仅检测漂洗水样的水质情况，而不测定可能存在的污染物含量，这种做法是不 能接受的。c.c. 日常生产的中间控制进行监测：分析方法得到验证之后，日常检验可使用间接检验法，如电导率项目测 定。由于原料药生产使用了反应罐和离心机，大型设备之间用管道连接，因此只能取漂洗 水样。这种情况下，日常检验更需采用间接检验法。但必须证明间接检验法与设备状况的 相关性。应验证并有书面证据证明：用间接法检验未清洗设备时，检验结果能够证明设备 不能使用以及未清洗。即：该检验结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。V V 残留物 / / 污染物限量的建立对于清洗方法是否得到了验证，

15、FDAFDA 不打算建立统一的判断标准，这也没有意义。因 为原料药、制剂生产的品种范围太多。工厂应根据自身对该药品的理解确定合理的残留限 量，该限量应是实际可测的。工厂还应证明分析方法的灵敏度，这一点十分重要。工业界 已提出分析检测的限量标准，如：lOppmlOppm 生物活性检测限量标准，如正常治疗剂量的 1/10001/1000；或感官限量标准，如“无视在残留物”，等等。要检查 建立残留限量标准的方式。在这方面，原料药与制剂不同。制剂生产是已知残 留物的化学名称（如来自于活性成份、非活性成份、洗涤剂等），而原料药可能会无法得 知，会有部份反应物和其他副产物。仅注意重要反应物的残留限量是不够

16、的，因为其他化 学变量可能更难以除去。此时，除化学分析之外，可能还需要TLCTLC 法。原料药生产中，尤其是强力化学药物，如甾类物质，若不使用专用设备，就必须考虑副产物残留量的问题。 检查的目的 是保证所有限量的规定有科学的依据。VIVI 其他问题a.a.无效对照剂 评价和验证清洗方法时，有些工厂在相同设备、相同操作参数下生产无效对照剂进行验证。然后检验分析该批无效对照剂，测定是否受到了上批药品残留物的污染。但是，我 们已经记录了使用无效对照剂验证的几个问题。首先是无法肯定药品残留物是否均匀分布于生产系统内。 若出料阀或混料机斜槽受到 了污染，分布于无效对照剂中的药品残留物也不均匀，出料起始阶

17、段对照剂中药品残留量 分布通常最多。此外，若污染物或残留物粒度较大，在对照剂中分布也不可能均匀。有些工厂假定残留物均匀地损耗于设备表面，这是无效的结论。而且任何强有力的分 析手段都会因污染物的稀释而受到削弱。由于这些问题的存在，无效对照剂验证法应与漂 洗水样检验或直接取样检验结合使用。b.b.洗涤剂 若使用洗涤剂或肥皂清洗，应考虑检验残留物质时可能会遇到的困难。常见问题是洗涤剂的组成问题。许多洗涤剂供应商不会提供详细的配方，使用户无法评价其残留物。与 药品残留物一样，工厂应评价使用洗涤剂清洗的有效性、以及除去洗涤剂残留物的有效 性，这十分重要。但是，与药品残留物要求不同的是：清洗之后，不得有任何浓度的洗涤 剂残留物存在（或对于高灵敏度的分析方法而言，其残留物浓度必须极低）。洗涤剂不是 生产工序中的物质，而仅仅是用于帮助清洗而加入的物质。因此，洗涤剂应易