西地那非联合低分子肝素钙治疗慢性阻塞性肺病合并肺心病的疗效观察

1、西地那非联合低分子肝素钙治疗慢性阻塞性肺病合并肺心病的疗效观察摘要 目的 探讨西地那非联合低分子肝素钙治疗慢 性阻塞性肺病（慢阻肺）合并肺心病的疗效。方法 选取 60 例慢阻肺合并肺心病患者按随机数字表均分为两组。研究组 予西地那非联合低分子肝素钙，对照组予西地那非治疗。疗程3个月，观察治疗前后两组平均肺动脉压（PAH）、右心室流出道直径（RVOT ）、动脉氧分压（PaO2）和临床症状改善 时间（T ）。结果 治疗后研究组 PAH、RVOT缩短，PaO2升 高。对照组PAH、RVOT稍缩短，PaO2升高。治疗后两组 PaO2、 PAH、 RVOT、 T 差异有统计学意义 （P<0.05）

2、。 结论 西地那非联合低分子肝素钙治疗慢阻肺合并肺心病能 降低肺动脉压力，改善心功能等临床症状。 关键词 慢性阻塞性肺病合并肺心病；肺动脉高压；右 室流出道直径；动脉氧分压；西地那非；低分子肝素钙中图分类号R541.5文献标识码B文章编号1673-9701 （ 2014） 16-0146-03The curative effect observation of sildenafil combined lowmolecular heparin calcium treatment for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with cor p

3、ulmonalSHAO Haiyan CHEN JunfengDepartment of Pneumology, Wenling County First People's Hospital of Zhejiang Province, Wenling 317500, ChinaAbstract Objective To study the curative effect of combining sildenafil with low molecular heparin calcium treatment for chronic obstructive pulmonary diseas

4、e(COPD) with cor pulmonale. Methods Sixty cases of COPD with cor pulmonale were divided into two groups according to the random number table. The research group were given sildenafil with low molecular heparin calcium, while the control group were treated with sildenafil. After 3 months treatment, t

5、he mean pulmonary artery pressure (PAH), the right ventricular outflow tract (RVOT) diameter, the arterial oxygen partial pressure (PaO2), the parameters and the clinical symptoms improved time (T) were observed before and after treatment of the two groups. Results After treatment, the PAH were redu

6、ced, the RVOT were shortened, the PaO2 were increased in the research group. After treatment, the PAH, RVOT were slightly shorter, the PaO2 were higher in the control group. Before treatment,there were no statistically significant differences of parameters between the two groups (P>0.05). After t

7、reatment, the PaO2, PAH, RVOT, T were differences between the two groups. The differences were statistically significant(P<0.05). Conclusion Combining sildenafil with low molecular heparin calcium in the treatment of COPD with cor pulmonale has better clinical curative effect. The therapy can sig

8、nificantly reducing pulmonary artery pressure, improving heart function, rapidly improving the patients' clinical symptoms.Key words Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) with cor pulmonal ； Pulmon a ry arterial hypertension; Right ventricular outflow tract in diameter; Arterial oxygen par

9、tial pressure; Sildenafil; Low molecular heparin calcium 慢性阻塞 性肺病(COPD)是我国常见病、多发病，是肺心病最常见 的病因 ,其发病率在全国 40 岁以上成人中占 8.21 。在 COPD 的进展过程中，肺实质受损，肺血管异常，外周气道 阻塞，肺气体交换能力下降，继而出现肺动脉高压，最后累 及到心脏致肺心病。 肺动脉高压是 COPD 发展成肺心病的中 心环节，其产生及严重程度明显影响着慢性肺心病的病程及 预后。如何有效降低肺动脉高压、逆转肺血管的病理变化， 是当前肺心病研究和防治的重点。慢性肺源性心脏病是由肺 部疾病导致的严重并发

10、症，多数由慢性阻塞性肺病引起，而 其主要病理改变由于肺动脉高压导致右心室肥厚、扩张、心功能不全、心肺功能下降，机体缺血、缺氧严重，严重影响 患者的生活质量，并且上述症状不容易得到改善2 。西地那非是近年来发现治疗肺动脉高压的一个热点药物。西地那非 能扩张肺血管，明显降低慢性缺氧所致的肺动脉高压，减缓 肺小动脉管壁重构，降低肺血管阻力，扩张肺血管平滑肌及 增加心输出量，已经应用于各种类型的肺动脉高压的治疗。 西地那非不仅能够有效地降低肺循环血管阻力和肺动脉压 力，而且能提高心脏指数和心输出量，改善血气指标和心肺 功能。本研究主要应用西地那非联合低分子肝素治疗重度慢 性阻塞性肺病合并慢性肺源性心脏

11、病、心功能不全患者，观 察联合药物治疗对于降低肺动脉压力、缩短右室流出道直 径、增加动脉血氧分压、 明显缩短临床症状改善时间的疗效。1 资料与方法1.1 临床资料 本研究方案获本院伦理委员会批准，所有患者同意参加 本研究并签署知情同意书。入选标准 3,4 ：中华医学会呼吸 病学分会制定的慢性肺源性心脏病诊治规范（草案） 诊 断标准 :（ 1）有肺气肿、慢性支气管炎或其他胸肺部疾病等 原发病；（2）原发疾病的换气功能或（和）通气功能受到严 重损害，导致二氧化碳潴留或（和）缺氧，引起呼吸衰竭或 肺功能不全表现； （3）临床症状： 间断或长期性咳痰、 咳嗽、 发热、喘息等症状； （ 4）具有右心室增

12、大、肺动脉高压或心 功能不全等疾病，并被临床体格检查、 X 线、心电图、心超 所验证。排除标准： （ 1）排除先天性、风湿性心脏病、二类 瓣狭窄等其他疾病引起类似临床表现者； （ 2）合并肝、肾等 严重器质性疾病； （ 3）各种原因导致未能完成疗程及资料不 全者；（ 4）合并老年痴呆、 精神病等不能准确提供病情； （ 5） 不能配合治疗、依从性较差者。选择2010年1月2013年1月间在我院呼吸内科住院 患者，诊断符合慢性阻塞性肺病合并肺源性心脏病，同时符 合心功能分级在川、W级患者共60例。按照随机数字表随机分成研究组 30 例，随访脱落 1 例不纳入统计学范畴，入 组29例。其中男 15例

13、，女 1 4例，平均年龄（ 65.1±5.6） 岁，心功能分级：W级 14例，川级15例。对照组30例， 随访脱落 3 例，不纳入统计学范畴，入组 27例。其中男 13 例，女14例，平均年龄（64.8 土 5.4）岁，心功能分级：W 级12例，川级15例。两组患者在性别、年龄及病情严重程 度等方面差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05）,见表1。1.2 治疗方法研究组： 在常规吸氧抗感染、 平喘、 化痰、 扩张支气管、利尿、口服硝酸酯类的基础治疗上予西地那非（生产企业： 美国辉瑞制药公司，生产批号：国药准字号 ZL2009030025 ）25 mg，每日3次，口服。治疗

14、的同时联合低分子肝素钙0.4mL规格：1.0mL : 5000AXa单位，批准文号：国药准字 J20090006，生产企业：葛兰素史克（天津）有限公司 ,1 次/日X 1周皮下注射，疗程 3个月。对照组：给予吸氧抗感 染、扩张支气管、利尿、口服硝酸酯类基础治疗上予西地那 非 25 mg/tid/po ，疗程 3 个月。1.3 观察指标 动脉血气分析采用美国 GE 公司生产的 OMNIC 血气分 析仪测定二氧化碳分压（PaCO2）和动脉血氧分压（PaO2）。 测定治疗前和治疗 3 个月后相应参数动脉血氧分压（PAH），应用心脏多普勒超声仪测定肺动脉压力（ PAP） 、右心室流出道直径（RVOT）

15、,计算症状改善时间（心衰症状、体征消失， 心功能改善 1 级）。治疗前后记录患者基本资料：所有患者 详细体格检查，记录生命体征、完善心电图、 24 h 动态心电 图、胸片、心脏多普勒超声、血气分析、肺功能及血生化指 标。治疗前后，临床疗效评价标准 3,4 ：（ 1 ）无效：心功能 提高v 1级，PaCO2、PaO2及临床症状体征无改善，甚至病 情恶化。（2）有效：PaCO2下降、PaO2上升，但均不足1.33 kPa; 1级w心功能提高v 2级，临床症状减轻。（3）显效： PaCO2 下降 >1. 33 kPa, PaO2 上升 >1 . 33 kPa。喘息、咳嗽、呼吸困难、紫绀和

16、水肿明显减轻，肺部干湿?音明显减少或消失，呼吸频率正常，心率w100次/min，心功能提高2级以上。1.4 统计学分析采用 SPSS 16.0 统计软件进行分析，两组治疗前后各参 数为计量资料以均数土标准差(x ± s)表示，米用t检验， 如数据呈非正态分布，采用秩和检验。计数资料应用X 2检验。等级资料米用秩和检验，Pv 0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组治疗前后各指标比较研究组治疗后较治疗前 PaO2显著增高，PAP降低，右 室流出道直径明显缩短，差异有统计学意义(Pv 0.05);对照组治疗后较治疗前比较， PaO2 改善、右室流出道直径较 前缩短，差异有统计学意

17、义(Pv 0.05), PAP改善不显著， 差异无统计学意义(P> 0.05)。两组治疗后各参数比较差异 有统计学意义(Pv 0.05),见表2。数据呈非正态分布，采 用秩和检验。两组间 PaO2Md (QR) =2.31 , P=0.03; PAP Md ( QR) =1.03, P=0.02; RVOT Md (QR) =1.49, P=0.00; T Md (QR) =2.60, P=0.01,差异有统计学意义 (Pv 0.05)。表 2 两组患者治疗前后的各指标对比(x± s)注：PaO2 组内比较 Pv 0.05 ( t=10.66 , t=6.52), 组间比较Pv

18、 0.05 (t=5.13); RVOT组内比较 Pv 0.05 ( t=10.35 , t=6.78),组间比较 Pv 0.05 (t=4.29); PAP 组 内比较 Pv 0.05 (t=7.16) , P> 0.05 (t=0.54),组间比较 Pv 0.05 (t=3.81)2.2 两组患者疗效比较采用秩和检验，研究组总有效率高于对照组，差异有统 计学意义(Z 值=4.67, P=0.00<0.05),见表 3。表 3 两组患者疗效比较 n( %) 2.3 不良反应西地那非口服副作用主要为头痛、脸红、消化不良，低 分子肝素副作用主要为增加出血风险及诱发血小板减少症， 本研

19、究中只有少数患者出现轻微脸红且无出血发生，尚未发 现严重的不良反应，并没有影响治疗过程。研究过程未发现 血压下降及严重的药物副作用，证实了其治疗的安全性。3 讨论 肺动脉高压是慢性阻塞性肺病导致肺源性心脏病最重 要的病理基础 5 。肺动脉高压合并肺心病患者，预后极差， 病死率高。肺动脉高压形成主要有两个发病机制：缺氧导 致肺血管痉挛；反应性红细胞增多导致血液黏滞度增高6 。目前肺动脉高压治疗主要途径包括：前列环素途径、内 皮素途径及一氧化氮途径 7 。西地那非是一种选择性 PDE-5 抑制剂，通过减少 CGMP 降解而发挥治疗作用， 主要通过 NO 途径而降低肺动脉压力， 同时对肺血管有高度选

20、择性 8 。西地那非对肺动脉高压有一 定的治疗作用， 其作用机制： 西地那非可以抑制 PDE-5 活性， 从而减少环磷酸鸟苷（ CGMP ）的降解，提高血中 CGMP 的 水平，达到扩张肺动脉的效果。磷酸二酯酶 -5 是肺动脉血管 中主要的磷酸二酯酶， 是重要的第 5 信使，在调节血管张力 及平滑肌细胞增殖中起重要作用， 而 PDE 家族水解环核苷酸 CAMP 和 CGMP 是环核苷酸的惟一细胞内分解途径，因而 PDE 抑制剂通过阻碍环核苷酸的分解， 从而调节一系列的生 物功能。国内外研究表明，西地那非是一种选择性肺血管扩 张药，有效降低肺动脉压力和肺循环阻力 9。 2009 年欧洲协 会肺动

21、脉高压指南中指出，西地那非为治疗肺动脉高压H、 川级的一线药物。同时西地那非明显减轻缺氧引起的肺动脉 高压。西地那非已越来越广泛地应用于慢性阻塞性肺病合并 肺动脉高压的治疗 10 。真娟等 11指出， 西地那非治疗慢性 阻塞性肺病合并肺动脉高压可显著降低肺动脉压力及增加 6 min 步行距离，临床治疗有效率明显提高。虽然西地那非在 治疗慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压中取得一定疗效，但由 于慢性阻塞性肺病的不可逆转生理改变，采用西地那非对慢 性阻塞性肺病相关的肺动脉高压控制十分有限，慢性缺氧及 高碳酸血症等使肝肾功能减弱，从而使诸多凝血因子生成、 清除功能受到影响，长期缺氧导致红细胞增多，血液黏滞

22、度 增高，易形成肺细小动脉原位血栓形成，成为肺动脉高压的 另一重要原因 12 。西地那非治疗期间无视觉异常、肝脏酶 变化等明显不良反应。低分子肝素是从肝素经酶解或化学降解得到肝素片段，具有很高抗凝血因子X a活性和较低抗凝血因子H a活 性，降低凝血酶，刺激血管内皮释放凝血酶，增加纤维蛋白 降解， 减少高凝状态， 抑制血栓形成， 从而降低肺动脉压力。 国内报道，肺心病急性加重患者在应用低分子肝素后，肺动 脉压下降， 6 min 步行距离显著延长 13。本研究结果显示，研究组治疗前后比较， PAH 降低，RVOT缩短，PaO2升高。对照组治疗前后 PAH、RVOT较治 疗前稍缩短， PaO2 升

23、高。两组治疗前比较各参数无统计学差异，治疗后研究组与对照组比较 PaO2、 PAH、 RVOT 有差异，临床症状改善时间缩短，差异有统计学意义(PvO.05)。表明西地那非联合低分子肝素作用在不同位点， 同时降低了慢性阻塞性肺病合并肺心病的肺动脉压力，改善 动脉血氧分压，改善心功能，能迅速缓解患者的临床症状， 取得更佳疗效 6,9,14,15 。 参考文献 1 曾伟杰，何建国 . 肺动脉高压药物联合治疗的循证医 学证据 J. 中国循环杂志， 2010， 25(4)：63-66.2 Sastry BK ， Narasimban C， Reddy NK， et al. Clinical effic

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