口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告

1、.验证报告验证报告名称口服固体制剂车间生产公用设备清洁验证风险评估报告起 草起草部门质保部 起草人 刘秋香 2013 年 3 月 3 日日期验证报告审批表部门名称审核结果签名日期验质保部证小生产部组审核质控部情况工程部质量受权人批准日期验证报告目录.1. 概述2. 范围3. 验证组织及职责3.1 验证组织3.2 职责4. 内容4.1 风险管理使用评估工具4.2 风险指数（ RPN）的定级标准4.3 风险各因素评分标准4.4 设备最难清洁部位4.5 影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估4.6 风险评估后对高风险项目建议采取的措施4.7 高风险项目采取措施后的重新定级5. 本次风险评估结论附

2、件 1 产品生产流程及设备使用情况.1. 概述口服固体制剂车间生产时有很多共用设备，位于口服固体制剂车间筛粉室、制粒室、压片室、铝塑包装室，主要用于阿司匹林缓释片、布洛伪麻缓释片、复方氨酚烷胺片、小儿氨酚黄那敏片、诺氟沙星胶囊的生产（附件 1 产品生产流程及设备使用情况） 。由于各设备涉及多品种的生产， 因而应对该设备的清洁进行风险评估， 确定设备在清洁过程中可能存在的风险点，并针对风险点采取相应的控制措施，然后通过清洁验证的方式确定清洁效果是否符合生产实际需求，以防止药品交叉污染，保障产品质量，确保验证结果的可靠性。2. 范围2.1 本方案适用于口服固体制剂车间 GF-300A 高效万能粉碎

3、机、 YFS-400 抛射式分筛机、 SHK-220A 湿法混合颗粒机、 YK-160B 摇摆式颗粒机、 CH-200 槽型混合机、 GF-60 沸腾干燥机、 HDJ-400 多向运动混合机、 ZP-35D 旋转式压片机、 DPP-250D型自动泡罩包装机（ 4）的清洁验证；2.2 各设备清洁验证计划于2013 年 3 月 1 日至 2013 年 12 月 30 日完成。3. 验证组织及职责3.1 验证组织：参与部门：质保部、人力资源部；3.2 职责：质保部：负责起草验证报告；人力资源部：负责对相关人员进行培训并考核；验证领导小组：负责对验证报告审核汇签，由质量受权人批准。4. 内容4.1风险

4、管理使用评估工具：失效模式与影响分析（FMEA）；4.2风险指数（ RPN）的定级标准：风险主要由三个因素组成：伤害的严重性、发生频率、发现的可能性：风险指数 (RPN)=严重性（ S）×发生频率 （ O）×发现的可能性 (D) ，风险指数数值越高说明该风险越高。 1 ）RPN<16为低风险水平（ C 级），存在一般性安全隐患，预计不会造成不良后果的风险等级；2 ）16RPN<25为中等风险水平（B 级），存在比较严重安全隐患，可能造成不良后果的风险等级；3 ）RPN25 为高风险水平（A 级），属红色预警范围；即存在重大隐患，可能违反有关法律法规，可能造成严重

5、后果的风险等级；4.3 风险各因素评分标准：严重性系数（S）结果标准评分严重危害由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有5很大损害，甚至可能导致死亡。高由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处于一定危4害之中。中等由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，3导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。低由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷，对产2品质量影响不太明显。微小由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽1略。4.3.2 发生

6、频率系数 (O)发生频率标准评分.非常高肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误。高极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。中等偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。低很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败。微小发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。4.3.3 发现的可能性系数 (D)发现的可能性标准绝对不可能或极小目前的控制方法无法检测不出潜在的缺陷可能性较低潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小中等可能性潜在缺陷在抵达下一个过程前不大可能由过程控制发现或防止可能性较大潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止可能性非常大或几乎

7、肯定能潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止4.4 设备最难清洁部位：序号设备名称最难清洁部位（设备最差区域）1GF-300A 高效万能粉碎机料斗边角、料斗盖盖边角、滚筒2YFS-400 抛射式分筛机筛网、盖内壁、密封圈3SHK-220A湿法混合颗粒机切碎刀、锅盖的密封圈、锅盖侧内壁、锅底面4YK160B摇摆式颗粒机筛网、滚筒、盖边角、出料挡板5CH-200 槽型混合机搅拌桨、混合罐内壁、盖的边角6GF-60 沸腾干燥机捕集袋、搅拌桨、料仓、气体分布板及密封圈7HDJ-400 多向运动混合机混合罐内壁、罐盖的密封圈8ZP-35D 旋转式压片机加料桶、刮粉器、中盘、出料口9 DPP-

8、250D型自动泡罩包装机（ 4） 上料器、加料器及毛刷、滚刷、操作台4.5 影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估：54321评分54321.公用设备清洁和清洁验证的风险评估表序号风险源风险发生模式风险可能导致的后果S ODRPN现在的控制措施1设备按清洁 SOP操作 , 难清洁部位清洁不彻底清洁效果达不到要求，微生物与残留限度超限43336设备清洁 SOP中规定难清洁部位的清洁步骤员工未按清洁 SOP操作清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染52220加强操作人员的培训，现场监督检查设备使用较长时间后，清洁不等效清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染52220周期性验证清洁剂选择不合适1

9、.不能有效清洁，导致残留物超标53345选择安全度高的清洁剂2.清洁剂残留超标3.清洁残留量无法检测清洁工具选择不合适1.不能有效清洁521101.根据设备结构特点，选择使用适宜的清洁工具2.不符合 GMP要求，造成二次污染2.使用材质符合 GMP要求、清洁干净的清洁工具清洁部位拆卸不规范不能确保清洁效果32161.清洁 SOP中规定设备的拆卸要求2.对操作人员进行设备的拆卸培训和实际操作的2清洗监督清洁剂的温度、用量、清洁方法、清洁次残留物和微生物超标，污染下批产品533451.清洁 SOP中规定相关参数， 并对此参数进行验证数、清洁顺序的选择等不合适2.对清洁 SOP进行培训和考核， 监督

10、检查清洁操作没有相应的干燥设施或干燥设施不能有微生物容易滋生繁殖42216采用干燥洁净的抹布擦干清洁后的设备效的干燥清洁后的设备（部件）消毒剂的选择不合适1.不能有效消毒，导致微生物超标522201.使用易挥发无残留的 75%的乙醇、 5%石碳酸、 3%2.消毒剂残留超标过氧化氢溶液、 3%来苏尔溶液作为消毒剂3.消毒剂残留量无法检测2.对微生物限度进行检测消毒操作方式不合适微生物超标533451.清洁 SOP作详细规定是擦拭消毒还是喷雾消毒2.消毒后自然干燥（晾干）3.对清洁 SOP进行培训和考核， 监督检查操作过程未选择到最难清洁的部位取样验证结果不能反映按清洁SOP执行后的清洁效5211

11、0取样尽量选取最难清洁部位即设备最差区域果3取样取样人员未按 SOP操作验证结果不能反映按清洁SOP执行后的清洁效52220加强取样人员的培训和考核果供试品未能代表取样部位所有残留物验证结果不能反映按清洁SOP执行后的清洁效53345无果4检测残留物检验方法、 微生物检验方法不合理检验结果合格，但实际设备上仍有超过限度的53345无残留；或者非人为因素造成检验结果不合格，.实际合格检验人员未按检验方法操作检验结果合格，但是实际设备上仍有超过限度 5 1 2 10 加强检验人员的培训考核的残留4.6风险评估后对高风险项目建议采取的措施：公用设备清洁和清洁验证高风险项目建议采取措施序号风险源风险发

12、生模式RPN建议采取的措施1设备按清洁 SOP操作 , 难清洁部位清洁不彻底361.设备清洁 SOP中规定难清洁部位的清洁步骤2.通过清洁验证确认清洁SOP的有效性清洁剂选择不合适45不使用清洁剂，使用饮用水和纯化水，手工进行清洁，对清洁结果进行验证清洗剂的温度、用量、清洁方法、清洁次数、清洁顺序的选择等不合适451.清洁 SOP中规定各项参数，并对活性物质和微生物的残留进行验证2.对清洁 SOP进行培训和考核，监督检查清洁操作2清洗消毒操作方式不合适451.清洁 SOP作详细规定是擦拭消毒还是喷雾消毒2.消毒后自然干燥（晾干）3.对清洁 SOP进行培训和考核，监督检查操作过程4.对消毒效果进

13、行验证3取样供试品未能代表取样部位所有残留物45取样回收率进行验证4检测残留物检验方法、微生物检验方法不合理45对残留物检验、分析方法、微生物检验、分析方法进行验证4.7高风险项目采取措施后的重新定级：公用设备清洁和清洁验证高风险项目采取措施后风险降低序风险源风险发生模式S OD整改改进措施S OD整改后是否产生号前 RPNRPN新的风险1设备按清洁 SOP操作 , 难清洁部位清洁不彻4 33361. 设备清洁 SOP中规定难清洁部位的清洁步骤4218否底2. 通过清洁验证确认清洁SOP的有效性清洁剂选择不合适5 3345不使用清洁剂，使用饮用水和纯化水，手工进行清洁，对清洁结32212否果进

14、行验证2清洗清洁剂的温度、用量、清洁方法、清5 33451. 清洁 SOP中规定各项参数，并对活性物质和微生物的残留进行3126否洁次数、清洁顺序的选择等不合适验证2. 对清洁 SOP进行培训和考核，监督检查清洁操作消毒操作方式不合适5 33451. 清洁 SOP作详细规定是擦拭消毒还是喷雾消毒4128否.2.消毒后自然干燥（晾干）3.对清洁 SOP进行培训和考核，监督检查操作过程4.对消毒效果进行验证3取样供试品未能代表取样部位所有残留物5 3345取样回收率验证4218否4检测残留物检验方法、微生物检验方法不5 3345对残留物检验、分析方法、微生物检验、分析方法进行验证4218否合理5. 本次风险评估结论：影响清洁验证效果的主要高风险点存在于人员操作、检验、分析方法的确定等。在清洁验证中应作为检查监控的重点，将其作为质量控制点，在验证方案及报告中检查记录。对所有已知的风险均应采取针对性的 CAPA措施：硬件方面，通过设备调试优化、加强维护保养来杜绝风险的发生；软件方面，通过参照相关指南、标准等来科学制定检验标准，系统制订相关 SMP和 SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁验证中的风险。附件 1 产品生产流程及设备使用情况：产品生产流程及设备使用情况.产品设备阿司匹林缓释片布洛伪麻缓释片复方氨酚烷胺片小儿氨酚黄那敏片诺氟沙星胶囊GF-300A高效YFS-4