口服固体制剂工艺过程风险评估报告

1、口服固体制剂生产工艺过程风险评估文件编码： STP/ZL/FX/002/00口服固体制剂生产工艺过程风险评估1 目的本风险评估的目的即为对口服固体制剂生产工艺过程可能影响到最终产品质量的风险因素进行确定、 评估和控制，保证最终的产品质量，指导公司规避质量事故或药害事件的发生，科学规避风险，保护患者 的切身利益，并通过风险评估确定验证活动的范围及深度。本风险评估涉及到的剂型包括糖浆剂、合剂（口服液） 、酊剂等。2 范围本评估包括口服固体制剂生产工艺过程所涉及的工艺设备、控制系统及生产工艺等。据此，验证总计 划范围确定如下：口服固体制剂生产所需的工艺设备 （包括其相关控制系统） ，主要包括： 配料

2、罐、 洗瓶机、 灭菌隧道烘箱、 灌装机、轧盖机、灯检机以及包装设备等。口服固体制剂所涉及的生产工艺，包括配制、灌装、轧盖、灯检、外包装等。3 质量风险管理流程图4 风险评估小组的成立 根据口服固体制剂生产工艺过程风险评估项目，我们成立了相应的风险评估小组，明确了各自责任与 分工，具体分工如下表：表 1 口服固体制剂生产工艺过程风险评估小组成员及责任与分工表姓名部门小组职务责任与分工质量受权人小组长负责风险评估方案和风险评估报告的审核和批准，并提供技术支持；负责人生产部副组长指定人员起草风险评估方案及风险评估报告的编制，审核方案并组织实施；负责人质量部副组长日常质量风险管理的组织、协调、监督、管

3、理工 作，并对产品质量回顾、召回、供应商审计、过 程控制等潜在的产品质量风险进行控制与管理。质量部组员负责风险评估方案和风险评估报告的审核，并负责组织控制措施的评审；QA质量部组员负责控制措施的评审管理；QC质量部组员负责产品取样、质量控制方面对产品的质量风险 控制；负责人制剂车间组员负责参与起草风险评估方案起草及风险评估报告的编制，并实施控制措施；动力车间组员负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制；动力车间组员负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制；5 风险评估采用方法本风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技

4、术，它包括以下几点：风险识别：识别可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险 的严重性、可能性和可检测性从而确认风险的等级。5.3.1 严重程度（ S）：测定风险的潜在后果，主要对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为 4 个等级，如下：表 2 严重程度的 4 分制严重程度（ S）描述得分关键直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、 完整性或可跟踪性。 此风险可导致产品不能使用。直接影响

5、 GMP 原则，危害生产厂区活动。4高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、 完整性或可跟踪性。 此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些 GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。3中尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工 艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。 此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。2低尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺 与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。15.3.2 可能性程度（ P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/ 操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获

6、得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：表 3 可能性程度的 4 分制可能性（ P）描述得分极高极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误4高偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误3中很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败2低发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败1可检测性（ D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：表 4 可检测性的 4 分制可检测性（ D）描述得分极低不存在能够检测到错误的机制4低通过周期性手动控制可检测到错误3中通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误2高自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不

7、 能继续进人下一阶段工艺）1风险优先级数 ）计算及风险评定风险优先级数（ RPN ） =严重性（ S）×可能性 （P）×可测定性 （D）5.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵表 5 失效模式与影响分析矩阵风险水平行动RPN高此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/ 或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。 验证应首先集 中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为 4导致的高风险水平， 必须将其 RPN降低至不大于 8。RPN>16 或严重程度 S =4中此风险要求采用控制措施， 通过提高可检测性及 / 或降低风险产生 的可能性来降低最终风险水

8、平。所采用的措施可以是规程或技术 措施，但均应经过验证。16 RPN8低此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。RPN76 风险评估及风险控制中药提取与浓缩风险评估及风险控制中药提取与浓缩等生产工艺流程图6.1.2 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（ FMEA）技术对中药提取与浓缩工艺过程进行风险评估，识别潜在的失效模式，对风险的严重程度、发生的可能性及可检 测性进行评分，确定风险水平；在采取了相应的控制措施后，再次对其风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行重新评估后，改进后的 RPN 降低 到了可接受水平，即通过全面的过程失效模式与影响分析后，对关键风险

9、控制点进行了相应的控制，从而降低了整个过程的质量风险。具体结果见表6。表 6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动1备料中药饮片领用错 误产品成分错误没有根据 SOP要 求操作4218高1、领料时严格核对生产指令， 确保领用中药饮片无误。2、领料时严格执行复核制度， 双人检查确认物料信息。4114可接受2领用中药饮片质量不符合要求产品失效没有按要求检查 领用中药饮片质 量4218高1、领用前确认中药饮片已经 检验合格，有合格标识。2、不领用已过贮存期

10、且未复 验的中药饮片。3、确保称量时所用的用具已 经清洁。4、不领用其他存在质量风险 的中药饮片。4114可接受3领用中药饮片数 量与指令不符。产品成分比例错 误没有根据 SOP要 求操作2228低1、使用前确认计量器具已经 检定，且在有效期内，并按要 求进行使用前的校准。2、领料称量时须专人进行复 核，确保领用数量无误。2112可接受4称量称量的中药饮片 错误产品成分错误没有根据 SOP要 求操作4218高1、称量前再次核对生产指令， 确保称量中药饮片无误。2、称量时严格执行复核制度， 双人检查确认物料信息。4114可接受5错误的称重产品成分比例错 误没有根据 SOP要 求操作42216高1

11、、使用前确认计量器具已经 检定，且在有效期内，并按要 求进行使用前的校准。2、称量过程须经独立复核人 按要求进行独立复核。4114可接受6中药 饮片 粉碎粗碎粉碎机选择不当粉碎后的碎料或 粗粉不能满足提 取工艺要求没有根据要求选 用粉碎机2214低1、根据相关 SOP操作。2、根据工艺要求选用粉碎机。2214可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）。2、生产工 艺验证。7粉碎机筛网选择不当粉碎后的物料粒 度不符合工艺要 求，影响提取效果1、粉碎机筛网选 择不当； 2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、根据相关 SOP操作。2、根据工艺要求选用筛网。2214可接受1）表 6

12、中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动8中药 饮片 粉碎粗碎设备、器具清洁不到位混药、交叉污染1、粉碎机选择不 当。2、没有根据 SOP 要求操作。33218高1、对制定的设备清洁 SOP 进 行验证，确保其可操作性。 2、按相关 SOP对设备、器具 进行清洁。3216可接受1、生产工 艺验证。2、清洁验 证。9粉碎时进料速度 等操作不当易致设备堵塞， 烧毁电机没有根据 SOP要 求操作2214低1、按相关 SOP要求进行操作。2、按工艺要求控制

13、进料速度。2214可接受10粉碎 （散剂用）药粉粒度不符合 要求不能满足制剂工 艺要求没有根据 SOP要 求操作33218高1、按验证管理要求对粉碎设备 进行确认，确认结果应符合设 计要求；2、按验证管理要求对粉碎工 艺进行验证， 并按验证结果控 制工艺参数。1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）。2、生产工 艺验证。11设备、器具清洁不到位混药、交叉污染没有根据 SOP要 求操作33218高1、对制定的设备清洁 SOP 进 行验证，确保其可操作性。 2、按相关 SOP对设备、器具 进行清洁。3216可接受12粉碎时进料速度 等操作不当易致设备堵塞， 烧毁电机没有根据 SOP要 求操作

14、2214低1、按相关 SOP要求进行操作。2、按工艺要求控制进料速度。2214可接受13提取煎煮溶剂加入量不准煎煮液量存在偏 差，产品成分比 例错误1、计量器具（水 表）失效。 2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、提取前确认计量器具（水 表）已经校验， 且在有效期内。 2、专人对加溶剂过程进行复核。 3、按相关 SOP要求操作。2214可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。14蒸汽压力控制不 当有效成分不能被 有效提出1、蒸汽压力不 够。2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、蒸汽供应部门应确保蒸汽 压力能满足提取要求。

15、2、按工艺要求控制蒸汽压力。 3、按相关 SOP要求操作。2214可接受15煎煮时间控制不 当有效成分不能被 有效提出1、煎煮时间未从 水开始沸腾时开 始计算。 2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、煎煮时间从水开始沸腾时 开始计算。2、按工艺要求控制煎煮时间。3、按相关 SOP要求操作。2214可接受16煎煮次数与工艺 不符产品成分比例错 误没有根据 SOP要 求操作2112低严格按各品种工艺要求控制煎煮次数2112可接受17回流溶剂加入量不准回流液量存在偏 差，产品成分比 例错误1、溶剂浓度及加 入量计算错误， 或体积与重量换 算错误。2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、

16、提取前确认计量器具（电 子称等）已经校验，且在有效 期内。2、专人对溶剂配制及投料进 行复核。3、按相关 SOP要求操作。2214可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）；表 6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前2）编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动18提取回流回流温度不符合 工艺要求有效成分不能被 有效提出1、蒸汽压力不够。2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、蒸汽供应部门应确保蒸汽 压力能满足提取要求。 2、按工艺要求控制回流温度。 3、按相关 SO

17、P要求操作。2214可接受2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。19回流速度过快1、溶剂流失；2、回流效果不 佳。1、蒸汽压力过大。2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、按工艺要求控制蒸汽压力。2、按相关 SOP要求操作。2214可接受20回流时间控制不 当有效成分不能被 有效提出1、回流时间未从 溶剂开始沸腾时 开始计算。 2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、回流时间从溶剂开始沸腾 时开始计算。 2、按工艺要求控制回流时间。 3、按相关 SOP要求操作。2214可接受21回流次数与工艺 不符产品成分比例错 误没有根据 SOP要 求操作2112低严格按各品种工艺要求控制回流

18、次数2112可接受22回流液量低于工 艺要求产品成分比例错 误1、跑料。2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、加强生产工艺过程检查， 杜绝跑料。2、按相关 SOP要求操作。2214可接受23渗漉药粉粒度不符合 工艺要求浸出效果差1、药粉过细，易 堵塞，吸附性增强。2、药粉过粗，不 易压紧，减小粉粒 与溶剂的接触面。2214低1、按工艺要求控制药粉粒度。2、按相关 SOP要求操作。2214可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。24溶剂加入量不准渗漉液量存在偏 差，产品成分比 例错误1、溶剂浓度及加 入量计算错误， 或体积与重量换 算

19、错误。2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、提取前确认计量器具（电子 称等）已经校验，且在有效期内。 2、专人对溶剂配制及投料进 行复核。3、按相关 SOP要求操作。2214可接受25饮片粗粉浸润不 充分药粉在筒内膨胀， 造成装筒过紧，影 响渗漉操作1 溶剂用量偏少或 浸润时间太短。 2、没有根据 SOP 要求操作。2228低1、按工艺要求控制浸润溶剂 用量或浸润时间。 2、按相关 SOP要求操作。2214可接受26装筒时药粉装得 过松或过紧影响浸出效果1、装筒操作不当。2、没有根据 SOP 要求操作。23212中1、按工艺要求控制装筒松紧 度。2、按相关 SOP要求操作。2214可接

20、受27渗漉液量超出工 艺要求范围产品成分比例错 误1、渗漉速度未按 要求进行控制。 2、没有根据 SOP 要求操作。2228低1、按工艺要求控制渗漉速度 和渗漉液量。2、按相关 SOP要求操作。2214可接受28渗漉液质量不符合要求产品失效1、饮片质量存在 差异。2、投料错误。3、没有根据 SOP 要求操作。42216高1、确保投入的中药饮片质量 合格。2、按相关 SOP要求操作，并 严格执行复核制度。4218可接受编号步骤子步骤风险评估风险控制表 6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前3 ）编号 步骤 子步骤 风险评估 风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SP

21、DRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动29提取水蒸气 蒸馏蒸馏蒸汽压力控制不当不能有效蒸馏出 需用挥发油，产 品成分比例错误1、蒸汽压力不 够。2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、蒸汽供应部门应确保蒸汽 压力能满足提取要求。2、按工艺要求控制蒸馏蒸汽 压力。3、按相关 SOP要求操作。2214可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。30蒸馏时间控制不 当收集的挥发油量 存在差异，产品 成分比例错误没有根据 SOP要 求操作。2214低1、按验证管理要求对蒸馏工 艺进行验证， 并按验证结果对 蒸馏时间进行控制；

22、 2、严格按有关 SOP操作。2214可接受31提取的挥发油量 达不到工艺要求产品成分比例错 误1、饮片质量存在 差异。2、设备性能不能 满足工艺要求。3、没有根据 SOP 要求操作。32212中1、确保投入的中药饮片质量合格。 2、根据工艺要求制定有关设备 URS，根据 URS 选用或定制所 需设备，并按要求对设备进行 确认及再确认，符合要求后才 能投入使用。3、严格按验证管理要求对挥 发油提取工艺进行验证。 4、严格按相关 SOP要求操作 及工艺参数控制。3216可接受32挥发油收集环境 不当收集的挥发油发 生污染，产品失效没有根据 SOP要 求操作。3216低1、挥发油收集应在洁净环境

23、下进行。2、严格按有关 SOP操作。3216可接受33收集的挥发油质量不符合要求产品失效1、对溜出液未按 要求重蒸馏。2、重蒸馏次数过 多。3、没有根据 SOP 要求操作。42216高1、按要求对溜出液进行重蒸馏， 以提高溜出液的浓度或纯度。2、按要求控制重蒸馏次数，以免 挥发油中某些成分氧化或分解。 3、严格按验证管理要求对挥发 油提取工艺进行验证及再验证。 4、按相关 SOP要求操作。4218可接受34减压 浓缩水提液 浓缩或 乙醇提 取液乙 醇回收 及浓缩真空度控制不当1、真空度偏低， 致浓缩效率降 低。2、真空度太高， 易致跑料。设备或配套设施 性能不当2214低1、真空系统应经验证并

24、符合要求；2、按设备设施预防性维护保养 有关规定进行维护； 3、及时修复故障， 确保真空系 统运行正常。2214可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。4、对设备 及有关管 道进行清 洁验证。35蒸汽压力控制不 当1、浓缩效率降 低。2、影响热敏物 质的质量。未按要求对蒸汽压力进行控制2214低1、按工艺要求对浓缩时蒸汽压 力进行控制，确保浓缩正常进行。 2、按相关 SOP要求操作。2214可接受36冷凝水过小或无 冷凝水（停水）影响浓缩时的真 空度，致影响浓 缩效率供水故障2214低1、修复供水管道或其他设施。2、一旦出现供水故障即应停止

25、 浓缩，待供水正常后再进行浓缩。2214可接受37进料速度未按要 求进行控制1、浓缩效率不 高。2、影响浓缩液 或浸膏最终质 量。没有根据 SOP要 求操作2214低1、严格按工艺要求控制进料 速度。2、按相关 SOP要求操作。2214可接受4）表 6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动38减压 浓缩收膏乙醇回收率超出工艺要求范围1、产生生产偏 差； 2、造成生产成 本偏高。1、乙醇回收时蒸 汽压力过高，致 冷凝效果不佳， 乙醇蒸汽溢出。 2

26、、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、按验证管理要求对乙醇回收 设备进行确认，确认结果应符 合设计要求； 2、严格按工艺要求控制乙醇 回收时蒸汽压力。3、按相关 SOP要求操作。2214可接受同前39收集的浸膏量超 出工艺要求范围1、收膏量偏少或 偏多，致制剂生产 时浸膏投入量不 足或剩余，即产品 成分比例错误。 2、若浸膏需作 干燥处理，则干 燥时间将受影 响。1、浓缩时蒸汽压 力过高，致冷凝 效果不佳而发生 跑料现象。2、浸膏密度偏低， 致收膏量偏多。3、没有根据 SOP 要求操作。32212中1、严格按工艺要求控制浓缩 时蒸汽压力。2、按工艺要求制定并控制浸 膏密度。3、对有关品种

27、乙醇回收及浓 缩工艺按验证管理要求进行 验证。4、按相关 SOP要求操作。3216可接受40容器具、管道清洁、消毒不当微生物污染未按要求对容器 具、管道进行清 洁、消毒43224高1、操作人员上岗前资格认证。2、严格按相关 SOP做好容器 具、管道等的清洁、 消毒工作。4218可接受41收膏环境不当收集的浸膏发生 污染，产品失效空调净化系统运 行不正常3216低按要求做好空调净化系统日常 维护保养工作，并正常开启； 定期对洁净环境进行监测，确 保生产环境符合 GMP 要求3216可接受42浓缩液 （ 浸膏 ）密 度不符合工艺要 求产品成分比例错 误1、未经检测浓缩 液密度即出料。 2、没有根据

28、 SOP 要求操作。3216低1、出料前须按要求检测浓缩液 密度，符合要求后才可以出料。2、对有关品种浓缩工艺按验证 管理要求进行验证及再验证。3、按相关 SOP要求操作。3216可接受43浓缩液（浸膏） 含量低于内控标 准要求产品失效1、饮片质量存在 差异。 2、投料错误。 3、浸膏密度偏低。 4、没有根据 SOP 要求操作。42216高1、确保投入的中药饮片质量 合格。2、按要求对浸膏密度进行控 制。3、按相关 SOP要求操作，并 严格执行复核制度。4218可接受44精制水提醇 沉或醇 提水沉醇沉时浓缩液密 度不符合工艺要 求1、密度偏小， 致乙醇用量增 加。2、密度偏大， 致醇沉时部分有

29、 效成分被包裹， 造成成分损失。1、浓缩时未按要 求控制浓缩液密 度。2、没有根据 SOP 要求操作。3216低1、浓缩时严格按工艺要求控 制浓缩液密度。2、按相关 SOP要求操作。3216可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、OQ）；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。45醇沉时转溶溶剂 加入量不准产品成分比例错误或产品失效1、溶剂浓度及加 入量计算错误， 或体积与重量换 算错误。2、没有根据 SOP 要求操作。3319中1、提取前确认计量器具（电 子称等）已经校验，且在有效 期内。2、专人对溶剂配制及投料进 行复核。3、按相关 SOP要求操作。3216可接受表 6 中药提取与浓缩工艺过

30、程风险评估及风险控制（续前5 ）编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动46精制水提醇 沉或醇 提水沉精制时静置或冷 藏温度不符合工 艺要求精制效果不佳， 致产品成分比例 错误1、冷藏设施设备 性能不佳。2、未按要求对静 置环境进行温度 控制。3、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、按要求做好冷藏设施的维护 保养工作，确保运行正常。 2、按工艺要求制定并控制精 制时温度。3、按相关 SOP要求操作。2214可接受同前47精制时静置时间 与工艺不符精制效果不佳， 致产品成分比例 错误没有根

31、据 SOP要 求操作2214低严格按各品种工艺要求控制静置时间2214可接受48乙醇回收率超出工艺要求范围1、产生生产偏 差； 2、造成生产成 本偏高。1、乙醇回收时蒸 汽压力过高，致 冷凝效果不佳， 乙醇蒸汽溢出。 2、没有根据 SOP 要求操作。2214低1、严格按工艺要求控制乙醇 回收时蒸汽压力。2、按相关 SOP要求操作。2214可接受49减压 干燥浸膏 干燥装量超出最大装 量干燥时起泡溢出 盘外，污染干燥 器，浪费物料没有根据 SOP要 求操作。32212中1、按工艺要求对每次干燥装 量进行控制。2、按相关 SOP要求操作。3216可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）

32、；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。4、对设备 及有关管 道进行清 洁验证。50干燥温度不当干燥时间过长或 易致产品烤焦， 产品失效。1、设备性能 / 工 艺参数不当。2、没有根据 SOP 要求操作。43224高1、根据工艺要求制定有关设备 URS，根据 URS 选用或定制所 需设备，并按要求对设备进行 确认及再确认，符合要求后才 能投入使用。2、严格按验证管理要求对真空 干燥工艺进行验证及再验证。 3、严格按相关 SOP要求操作及工 艺参数控制。4218可接受51干燥时真空度控制不当干燥温度不能受 控，干燥时间延 长或产品失效。没有根据 SOP要 求操作。3216低3216可接受52出

33、箱前未对干膏 进行水分检测即 出箱产品水分超标没有根据 SOP要 求操作。3216低1、出箱前对干膏进行水分检测， 确保水分符合要求后再出箱。 2、按相关 SOP要求操作。3216可接受53设备、容器具清洁、消毒不当微生物污染未按要求对容器 具、管道进行清 洁、消毒43224高1、操作人员上岗前资格认证。2、严格按相关 SOP做好设备、 容器具、管道等的清洁、消毒 工作。4218可接受54洁净环境不符合GMP 要求微生物污染没有根据 SOP要 求操作。32212中按要求做好空调净化系统日常 维护保养工作，并正常开启； 定期对洁净环境进行监测，确 保生产环境符合 GMP 要求3216可接受6）表

34、 6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动55灭菌中药粉 灭菌灭菌温度不当或 灭菌温度波动大 于预期值灭菌效果不佳， 产品失效1、设备性能 / 工 艺参数不当。2、没有根据 SOP 要求操作。33218高1、按验证管理要求对灭菌柜进 行确认，确认结果应符合设计 要求；2、按设备设施预防性维护保养 有关规定进行维护保养； 3、及时修复故障， 确保冷库运 行正常；4、严格按相关 SOP 要求操作 及工艺参数控制。2214可接受1、设备确 认（ DQ

35、、 IQ、 OQ、PQ）；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。4、对设备 及有关管 道进行清 洁验证。56灭菌压力不当灭菌效果不佳， 产品失效1、设备性能 / 工 艺参数不当。2、没有根据 SOP 要求操作。33218高3216可接受57灭菌时间不当灭菌效果不佳， 产品失效没有根据 SOP要 求操作。32212中3113可接受58干燥温度、真空度 不当被灭菌物上水冷 凝或残留潮气不 能完全去除，微生 物滋生1、设备性能 / 工 艺参数不当。2、没有根据 SOP 要求操作。32212中3216可接受59容器具清洁、消毒不当微生物污染未按要求对容器 具、管道进行清 洁、消毒43224高1、操作

36、人员上岗前资格认证。2、严格按相关 SOP做好容器 具等的清洁、消毒工作。4218可接受60粉碎 过筛干膏或 灭菌粉 粉碎 过筛粉碎机筛网或过 筛筛网选择不当药粉粒度不符合 要求没有根据 SOP要 求操作。32212中1、粉碎前检查确认筛网目数， 应与工艺要求一致。2、过筛前检查确认筛网目数， 应与工艺要求一致。3216可接受1、设备确 认（ DQ、 IQ、 OQ、PQ）；2、计量器 具校准；3、生产工 艺验证。4、对设 备、容器 具进行清 洁验证。61粉碎后的药粉未 经过筛处理或筛 网破药粉粒度不均 匀，影响制剂质 量没有根据 SOP要 求操作。33212中1、严格按工艺要求对粉碎后 药粉进

37、行过筛处理。2、过筛前、后确认筛网的完 好性，及时更换破损的筛网， 并将药粉进行重新过筛处理。4218可接受62设备、容器具清洁、消毒不当微生物污染未按要求对容器 具、管道进行清 洁、消毒43224高1、操作人员上岗前资格认证。2、严格按相关 SOP做好设备、 容器具、管道等的清洁、消毒 工作。4218可接受63洁净环境不符合GMP 要求微生物污染没有根据 SOP要 求操作。32212中按要求做好空调净化系统日常 维护保养工作，并正常开启； 定期对洁净环境进行监测，确 保生产环境符合 GMP 要求3216可接受64领用内包装袋不 当微生物污染没有根据 SOP要 求操作。3216低1、确保采购符

38、合食用标准要求 的内包装袋。2、按物料供应商有关管理规 定对洁净内包装袋供应商进 行质量审计。3、确保领用经检验合格的内 包装袋。3216可接受制剂生产工艺过程风险评估及风险控制颗粒剂生产工艺流程图胶囊剂生产工艺流程图入库散剂生产工艺流程图6.2.3 固体制剂生产工艺过程风险评估及风险控制应用失效模式与影响分析（ FMEA）技术对固体制剂工艺过程进行风险评估，识别潜在的失效模式，对风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进 行评分，确定风险水平；在采取了相应的控制措施后，再次对其风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行重新评估后，改进后的 RPN 降低到了可 接受水平，即通过全面的过程失效模式

39、与影响分析后，对关键风险控制点进行了相应的控制，从而降低了整个过程的质量风险。具体结果见表7。表 7 固体制剂生产工艺过程风险评估及风险控制编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动1人流进入车 间洁净 区未经授权人员进入车间洁净区厂房使用不当； 产品污染1、进入控制设计 不当。 2、不符合 SOP。 3、缺乏培训。32212中1、人工控制；2、日志中记录人员进入3216可接受检查车间的进入 控制及人流（IQ）2在未进行正确更 衣或未在更衣室 内进行更衣的情 况下进入生产车 间来自于外部环境 或

40、人员带入的活 粒子及非活性粒 子。厂房污染1、不符合 SOP。2、缺乏培训。32212中1、设计上只有经过更衣室 才能进入车间； 2、 SOP到位3216可接受1、检查车间的进 入控制及人流 （IQ）。确认2、SOP卫（ 生及更 衣）以及培训记录 到位3在未进行更衣的 情况下从一个生 产区进入另一个 不同洁净级别的 生产区产品污染风险1、不符合 SOP。2、缺乏培训。32212中1、根据设计， 要求经过更 衣室进入不同区域； 2、 SOP到位； 3、洗手及消毒设施到位。3216可接受1、检查车间的进 入控制及人流 （IQ）；2、确认 SOP（卫 生及更衣 ）以及 培训记录到位 （IQ）。4物流

41、进入车 间洁净 区1、非预期物料 进入车间洁净 区； 2、物料进入车 间前的清洁不足物料包装的污染 导致厂房与产品 污染1、进入控制设计 不当不符合 SOP。 2、缺乏培训。32212中1、物料进入控制 SOP到 位。2、根据 SOP要求操作。3216可接受1、检查车间的进 入控制及物流 （IQ）确认；2、检查物料进入 SOP以及培训记 录到位（ IQ）。5制水纯化水制备纯化水质量不当1、成品中有颗 粒； 2、成品中化学 残留设施污染2214低1、对此设施的周期性取 样；2、在线监测（电导率）2214可接受1、仪表校准 （IQ）； 2、检查纯化水的 质量（ OQ/PQ）6过滤器质量问题微生物污

42、染过滤器破损2214低过滤器完整性检测2214可接受定期检查过滤器 完整性（OQ/PQ）7压缩 空气压缩空 气压缩空气质量不 当1、存在颗粒；2、化学污染；3、微生物污染。1、设施污染；2、使用点过滤器 损坏32212中1、对此设施的周期性取 样； 2、按规程对过滤器进行完 整性测试。3216可接受1、检查压缩空气 质量（ OQ）； 2、执行及记录过 滤器完整性测试 的规程到位（ IQ）表 7 固体制剂生产工艺过程风险评估及风险控制（续前1）编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动8蔗糖 粉碎

43、蔗糖领用错误产品成分错误没有根据 SOP要 求操作4218高1、领料时严格核对生产指 令，确保领用物料无误。2、领料时严格执行复核制 度，双人检查确认物料信息。4114可接受9领用蔗糖质量不 符合要求产品失效没有按要求检查领用物料质量4218高1、领用前确认物料已经检 验合格，有合格标识。2、不领用已过贮存期且未 复验的蔗糖。3、确保称量时所用的用具 已经清洁。4、不领用其他存在质量风 险的蔗糖。4114可接受10领用蔗糖数量与 指令不符影响生产的正常 进行没有根据 SOP要 求操作2228低1、使用前确认计量器具已 经检定，且在有效期内，并 按要求进行使用前的校准。2、领料称量时须专人进行

44、复核，确保领用数量无误。2112可接受11蔗糖溶化性不当产品溶化性与标准不符没有对购进蔗糖 进行溶化性检查33218高1、对蔗糖增加溶化性检测 项目，确保投入使用的蔗 糖溶化性符合工艺要求。2、不领用不适用于生产颗 粒剂的蔗糖。2214可接受12设备或器具清洁不到位交叉污染和微生物污染没有根据 SOP要 求操作33218高1、对设备、 器具清洁 SOP 进行验证，确认其有效性； 2、设备、器具使用结束后 应及时 严格 按 有关 清洁 SOP进行清洁 （消毒），并 按要求进行生产前确认。3216可接受13制粒备料物料领用错误产品成分错误没有根据 SOP要 求操作4218高1、领料时严格核对生产指

45、 令，确保领用物料无误。 2、领料时严格执行复核制 度，双人检查确认物料信息。4114可接受14领用物料质量不 符合要求产品失效没有按要求检查领用物料质量4218高1、领用前确认物料已经检 验合格，有合格标识。2、不领用已过有效期或贮 存期且未复验的物料。3、确保称量时所用的用具 已经清洁。4、不领用其他存在质量风 险的物料。4114可接受15领用物料数量与 指令不符。影响生产的正常 进行没有根据 SOP要 求操作2228低1、使用前确认计量器具已 经检定，且在有效期内，并 按要求进行使用前的校准。2、领料称量时须专人进行 复核，确保领用数量无误。2112可接受2）表 7 固体制剂生产工艺过程

46、风险评估及风险控制（续前编号步骤子步骤风险评估风险控制潜在的失效模式可能的影响效应失效模式的可能 原因SPDRPN风险 水平控制措施SPDRPN剩余风 险等级验证活动16制粒称量称量的物料错误产品成分错误没有根据 SOP要 求操作4218高1、称量前再次核对生产指 令，确保称量物料无误。 2、称量时严格执行复核制 度，双人检查确认物料信息。4114可接受17错误的称重产品成分比例错 误没有根据 SOP要 求操作42216高1、使用前确认计量器具已 经检定， 且在有效期内，并 按要求进行使用前的校准。2、称量过程须经独立复核 人按要求进行独立复核。4114可接受18预混合 制软材预混合时间不当混合不均匀没有根