小剂量丙球治疗ITP

1、特发性血小板减少性紫癜的治疗进展孙士敏特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenicpurpura，ITP）是一种自身免疫性疾病，多见于女性，成人ITP为慢性疾病，临床表现为皮肤、粘膜的自发性出血，实验室检查血小板数量减少，骨髓巨核细胞数量正常或增多，伴成熟障碍。目前ITP确切的发病机制尚不清楚，早期研究发现ITP的发生与自身抗体有关，进而又证实ITP存在细胞免疫功能的紊乱，近年来，有学者提出ITP患者血小板和巨核细胞也存在异常，提示ITP不仅表现为血小板数量减少，同时存在功能障碍，井且与免疫功能紊乱有一定关系。用皮质激素和(或)脾切除等常规治疗完全缓解率可达6

2、0%70%，如经足量皮质激素和(或)脾切除无效者称为难治性ITP(RITP)。本文重点介绍。本文就近年来RITP的治疗进展作一综述。    1糖皮质激素    11强的松为治疗ITP最常用而有效的药物，强的松115 mg/(kg·d)，有效率为70%80%，不少患者在减量或停药时复发，因此，在强的松减量至1015 mg/d时，减药要特别慢，最后以510 mg维持治疗36个月，甚至更长。成人能较好耐受低的血小板水平，如经系统治疗后无出血症状，血小板在30×109/L以上可不必处理，密切观察经过。  

3、;  12大剂量强的松龙对RITP可采用大剂量强的松龙冲击治疗，常用剂量为1 g/d，连用35 d，再根据血小板恢复情况逐渐减量。    13大剂量皮质激素对常规皮质激素治疗无效者可用地塞米松冲击疗法，40 mg/d静脉滴注，连用4 d，每4周为一疗程，可用46疗程，多数患者均有效。    2大剂量静注丙种球蛋白(IVIG)    用于需紧急治疗的ITP或RITP，此法能迅速安全提高血小板数和改善出血症状。常用剂量为04 g/(kg·d)，连用5 d静脉滴注，冲击1次有效时间

4、较短，可2周后再冲击1次。对常规剂量IVIG无效者，可用更大剂量8001?000 g/(kg·d)，连用12 d，必要时再冲击1次，因价格昂贵限制了其的临床应用。IVIG于治疗后第514天，血小板达高峰值，总有效率为60%80%。福康等1用较小剂量静注丙球治疗ITP 9例，按400 mg/(kg·d)以50 ml注射用水稀释后静脉滴注，连用2 d，IVIG前用地塞米松10 mg/d静脉滴注，2 d后改用强的松051 mg/(kg·d)口服，总有效率为556%，其中2例急性ITP经IVIG后获治愈。陆时运等2治疗ITP患者48例，丙种球蛋白400mg/kg/静滴/d

5、，疗程5d，有效率84%，治疗后血小板恢复时间、出血症状控制时间均较常规治疗组缩短6。    3抗Rh(D)免疫球蛋白    对Rh(D)阳性患者的完全反应率可达56%，但对RITP疗效较差。一般用法为5075 g/(kg·d)，可只用1 d或连用数天，血小板<30×109/L时可重复使用。Cooper等2对28例Rh(+)非切脾成人ITP按上述方法治疗，每当血小板<30×109/L即注射抗D免疫球蛋白，93%有反应，68%患者反复应用均有效。目前已有12例(43%)已停止

6、治疗6个月以上。对Rh阴性者无效。IVIG和抗Rh(D)免疫球蛋白均可致FCR阻滞，这是血小板急性增加的机制，严重时二者可合用。本方法偶尔可引起严重血管内溶血(<1%)，当第1次注射有反应时，则下次用药前先给予扑热息痛或苯海拉明预防。    4免疫抑制剂    一般不作为ITP首选治疗，如对皮质激素、IVIG、抗Rh(D)免疫球蛋白治疗无效者可考虑用免疫抑制剂治疗。    4.1环磷酰胺(CTX)一般用法为12 mg/(kg·d)口服16个月，20%40%的患者有效，或CTX 1

7、 g/m2静脉滴注，每4周1次，可连用14次，65%的患者可获CR。但CTX的副作用较大，如骨髓抑制、出血性膀胱炎等，只适用于切脾无效或不适合切脾的重症顽固病例。    4.2硫唑嘌呤(AZT)为巯基嘌呤类抗代谢药物，50100 mg/d口服，至少要用69个月，有效率20%50%，副作用为白细胞减少，起效后可调至最低剂量以维持血小板达正常水平，多数患者与皮质激素合用。    4.3环孢菌素A(CYA)近年来多使用此药作免疫抑制治疗，用法为56 mg/(kg·d)，一般与皮质激素合用，如用上述剂量2周后无效可增加剂量至10 m

8、g/(kg·d)，用此剂量4周仍无效则停药。如治疗有效时CYA也应逐渐减量，全疗程要36个月。CYA的副作用有高血压、肝肾功能损害、牙龈增生、头痛和肌肉痛等。    4.4长春生物碱约70%患者可获短暂疗效。长春新碱(VCR)：2 mg+09%生理盐水 500 ml静脉滴注，每周1次，连用36次，每次静脉滴注维持68 h。长春花碱(VLB)：10 mg+09%生理盐水 500 ml静脉注射，每周1次，连用3次，每次维持68 h。    4.5骁悉(MMF)能高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径，从

9、而抑制T和B淋巴细胞增殖、抑制抗体的形成，是一种新型的免疫抑制剂。近来有人将此药用于糖皮质激素、达那唑、IVIG治疗无效的ITP患者的治疗，口服152 g/d，至少连续口服12周，有效率达60%左右，有效者继续服用，无效者12周后停服。5联合化疗COP方案：CTX 081 g/m2静脉滴注，第1天，VCR 2 mg静脉注射，第1天，甲基泼尼松龙 1?000 mg静脉滴注，1次/d，连用13 d。必要时隔34周可重复应用1次，有报道COP治疗RITP 10例，6例CR，2例PR，2例NR。       6抗雌激素  

10、  雌激素可抑制血小板的生成，增强单核-巨噬细胞对血小板的破坏能力，拮抗雌激素治疗对部分RITP有效。    61丹那唑(danazol)是一种男性化作用较弱的雄激素，具有免疫调节作用。一般用200 mg， 34次/d口服，与强的松合用，因此药起效缓慢，至少要服6个月，其有效率为26%62%，有效后还要以50200 mg/d维持10个月。    62他莫昔芬(tamoxifan)是一种非类固醇的雌激素竞争性抑制剂，剂量为10 mg，3次/d，口服，至少要服药3个月才能决定是否有效。约50%患者有效，疗效稳定，副作用

11、不明显，此疗法为我国首创3。    7脾切除术    切除脾可去除血小板破坏的场所。对常规方法皮质激素、IVIG、免疫抑制剂、联合化疗无效者要考虑切脾。脾切除的有效率约为60%70%，但仍有20%的病例会复发。脾切除时一定要仔细探查副脾并将副脾一起切除方有效。脾切除时因血小板减少，术中出血较多，有一定危险。脾切除术后自身免疫力减低，易感染。因此，术前、术中要用地塞米松1020 mg静脉滴注，手术中要输浓缩血小板，术后要防止血小板急剧上升致脏器栓塞，患者应采取头高位，每天查血小板数，以便及时对症处理。目前脾切除术可在腹腔镜下进

12、行，其优点是安全、有效、恢复快、出血量少；缺点是遗留副脾，可致治疗失败。    8脾栓塞    常采用部分脾栓塞术，栓塞范围以70%80%为宜，通过栓塞脾动脉分支，使部分脾组织坏死、肌化，减少了脾脏对血小板的破坏及血小板抗体的产生。由于保留了部分脾组织，其免疫功能得以保留，优于脾切除，但副脾仍存在，则疗效不如脾切除术。脾栓塞创伤小，操作简单，适用于有严重心肺功能不全者或不适于手术的ITP患者。脾栓塞的副作用较多，如发热、疼痛、脾周围炎、腹膜炎等。    9脾放疗   

13、; 适用于对皮质激素治疗抵抗、依赖及对脾切除有禁忌者，或不愿切脾者。    脾放疗的总剂量为6001?000 Gy,分67次完成，一般每周放疗2次，放疗后血小板抗体减少，巨核细胞增多。副作用为脾周围炎，增加了今后脾切除的难度。    10细胞因子    10.1干扰素(IFN)Proctor于20世纪80年代末期首先用IFN治疗RITP有效，后来又总结了33例，总有效率为69%。作用机制：调整B细胞活性，抑制抗体形成。转移除去封闭抗体。影响巨噬细胞，破坏血小板。  

14、   10.2TPO和IL-11两者都可以刺激巨核细胞释放血小板。TPO目前正在做临床试验，它可升高因化疗引起的血小板减少者，尚未用于临床。    Bussel等4使用IL-11 50 mg/(kg·d)×21 d治疗ITP，其疗效不佳且价格昂贵。    103人白细胞因子是从人新鲜血浆中提纯的一种核苷类生物活性物质，治疗类风湿因子阳性的免疫性ITP，其有效率达77%。    11生物治疗    美罗华(rifuximab)是

15、一种抗CD20单抗，能够特异性地结合并溶解CD20+ B细胞，从而妨碍自身抗体产生，已广泛用于B细胞淋巴瘤的治疗。最近亦有用于治疗慢性难治性ITP的报道。Perotta等5用美罗华375 mg/m2静脉注射，每周1次，连用4次治疗10例慢性ITP(其中9例脾切无效者)，结果有5例血小板升至正常，有效率50%，用美罗华治疗每4周为一疗程，若有效，间歇6个月可重复使用。副作用为发热、头痛寒战，恶心、呕吐、白细胞减少、支气管痉挛、皮疹等。可用非那根、消炎痛减轻副作用，如有过敏反应，应用肾上腺素、激素及抗组织胺等药物处理。    12蛋白A免疫吸附  

16、  是将患者的血浆经过葡萄球菌蛋白A柱过滤，去除血浆中的IgG或含IgG的免疫复合物后，再回输给患者的一种治疗方法，短期治疗效果显著。但此方法长期临床效果不佳，仅适宜RITP患者的紧急治疗。副作用为部分患者有过敏反应。    13血浆置换    此法可迅速清除患者血浆中的血小板抗体或免疫复合物，减少血小板的破坏，使血小板迅速升高，可暂时获得疗效。仅作为血小板严重减少的紧急治疗。    14血小板悬液输注    ITP患者、血小板<20

17、15;109/L、临床有严重出血症状或术前准备，预防术中、术后出血者需要输注血小板悬液。输入的血小板可被患者血液中的血小板抗体破坏，且反复输注血小板悬液可产生血小板抗体。因此，不宜多次输注血小板悬液，仅适宜用于ITP的紧急处理。    15大剂量维生素丙    常用剂量为23 g/d口服或静脉滴注。其作用机制是：促进毛细血管结缔组织中细胞间质的生成。促进未被血小板抗体结合的其他表面抗原的血小板产生。抑制单核-巨噬细胞对血小板的破坏。       16氨肽素可促进巨核

18、细胞成熟、释放血小板，常用剂量为1 g/次，3次/d口服，连用2个月，也可与其他药物合用，无明显毒副作用。     综上所述，对RITP近年已有较多新的有效的治疗方法，各有优缺点。因此，在治疗上应个体化，临床医生应根据患者的具体情况，选择适当的治疗方法，最好考虑到几种不同机制的治疗方法联合应用，以提高RITP的疗效。    参考文献      1汪福康，刘学华.  小剂量静注丙种球蛋白治疗特发性血小板减少性紫癜疗效观察. &#

19、160;临床血液学杂志，1999，12(1)：222陆时运，赵晓红，王 智大剂量人血丙种球蛋白在特发性血小板减少性紫癜治疗中的临床分析.中国血液流变学杂志.2008;18(1)80-81    3Cooper W, Woloski BMR, Fodero EM, et al. Does treatment with intermittent infusions of intervenous anti-D allow aproportion of adults with recently diagnosed immune thromblocytopenic purp

20、ura to avoid splenectomy. Blood,2002,(6):1920    3郑传经.  原发性血小板减少性紫癜治疗进展.  中国实用儿科杂志，1994，9(4)：207      4 Bussel JB, Mukherjee R, Stone AJ, et al. Apilot study of rhu-IL-11 treatment of refractory ITP. Am J Hematol, 2001,66:172 

21、0;  5 Perotta A, Sunneberg JA, Scott V, et al. Rituxan in the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpur(ITP). Blood,1999,94:14a   赣 南 医 学 院 学 报特发性血小板减少性紫癜 （idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP） 是一种自身免疫性疾病。其发病机制：一是通过细胞介导的免疫调节形成并持续产生抗血小板的自身抗体；二是通过网状内皮系统加速破坏血小板，也有报道

22、自身抗体作用于骨髓巨噬细胞，使血小板生成受到抑制。本病多见于女性，其中重症患者由于血小板数过低,常合并多部位出血,甚至因内脏出血而危及生命。目前,大剂量丙种球蛋白治疗特发性血小板减少性紫癜已广泛应用于临床,且治疗效果理想,但因为价格昂贵,部分患者较难接受。本院自2004年以来开始采用小剂量丙种球蛋白联合地塞米松治疗ITP，取得理想效果,现报告如下。1 资料与方法1 1一般资料选择1998 年 4 月至 2006年 6 月在本院血液科住院患者47例 ,经临床症状、血常规、骨髓检查,均符合诊断标准1 ,其中2002年10月前26例作为对照组,男 9例 ,女17例;中位年龄 36.5 岁。急性 IT

23、P17 例 ,慢性 ITP9例。2002年10月至2006年6月住院的21例作为治疗组,男7例 ,女14例;中位年龄38.1 岁。急性 ITP13 例 ,慢性 ITP8例。治疗前治疗组和对照组的血小板计数分别为 （15 ±11）×109 /L, （13 ±14 ）×109 /L;两组年龄、性别差异无显著性,治疗前血小板计数经 t 检验差异也无显著性（ P>0.05）1 2治疗方法治疗组应用丙种球蛋白0.2g/ （kg·d ）×5d, 对照组应用标准剂量丙种球蛋白0.4g/（ kg·d ）×5d。两组同时用地塞

24、米松0.2mg/ kg·d ×5d,第 6 天开始改为强的松1mg/( kg·d )口服,病情稳定逐步减量.疗效评定治疗后14d评定疗效。参照Berchtlod2 提出的疗效标准 :完全反应:血小板数 > 100 ×10 /L;部分反应:血小板数 50100 ×10 /L;无反应:血小板数 < 50 ×10 9/L。有效率等于完全反应加部分反应。接受治疗最初周内每日监测血小板数,1周后每24d检测一次血小板。统计学处理两组间资料的比较采用t检验2 结果 所有患者在治疗第2天出血症状显著改善,1 周内无新的出血情况。治疗前后

25、血小板变化见表1。显示两组患者治疗后血小板上升速度及血小板计数峰值比较,两组差异无显著性 (P>0.05 )。两组有效率比较:治疗组 21 例 ,完全反应16例 ,部分反应3例 ,无反应2例 ,有效率90.5%;对组26例 ,完全反应18 例 ,部分反应 6 例 ,无反应 2 例 ,有效率92.3%,两者差异无显著性( P>0.05)。治疗组及对照组各有2例患者在输注丙种球蛋白过程中出现颜面潮红,头晕等不适,均能耐受,未中断治疗。7d 及 14d 时分别监测肝功能及肾功能未发现异常表1两组治疗前后血小板变化比较 x ±S组别 例数 血小板计数 （×109 /L）

26、治疗前 治疗后7d 治疗后14d 血小板峰值疗组 21 15 ±11 109±82 181 ±110 189 ±12对照组26 13 ±12 117±79 183 ±100 191 ±1103讨论ITP是一种免疫性疾病,在某些致病因素作用下,机体对血小板相关抗原发生免疫反应,产生抗血小板抗体(PAIg)，PAIg与血小板、巨核细胞特异性结合,导致其被吞噬细胞所破坏,另外 PAIg还可引起巨核细胞膜功能核活性的改变,使巨核细胞成熟发生障碍,影响血小板的生成。无论急性型还是慢性型,均可导致各种出血情况的发生,重者的最大

27、危险是中枢神经系统出血或术中出血,常危及生命。肾上腺皮质激素可使血小板回升,但起效较慢大剂量静注丙种球蛋白在临床上已广泛应用于特发性血小板减少性紫癜的治疗,有效率达 60%80%。IVIG丙种球蛋白治疗 ITP机制仍不肯定，能阻断巨核细胞表面 Fc 受体中和血小板自身抗体 ,并抑制其产生及与血小板的结合 ,从而减少了单核-巨噬细胞系统对血小板的破56坏. 使血小板在短期内迅速上升。实验证明 IVIG确实是一种简单易行、快速有效、可靠的治疗方案。肾上腺皮质激素为治疗 ITP的主要药物 ,主要机制为7抑制单核-噬细胞系统吞噬和破坏附有抗体的血小板 ,使这些血小板生存时间延长; 抑制血小板抗体的生成

28、。与泼尼松等中短效皮质激素相比 ,地塞米松为长效制剂 ,大剂量丙种球蛋白联合地塞米松短疗程冲击治疗可使血小板迅速上升 ,而且维持时间较长 ,因而不良反应减少。本组显效 54. 5%,总有效率 84. 8%,因费用昂贵使许多患者难以承受。认为大剂量甲基强的松龙能强烈抑制单核 - 巨噬细胞系统的功能 ,减少血小板的破坏为减少医疗费用并能获得相同或类似的疗效 ,笔者设计以较小剂IVIG联合 地塞米松治疗ITP，其治疗机制可能是封闭单核巨噬细胞的 Fc 受体,减少单核巨噬系统对血小板的破坏,阻断抗体信赖性细胞毒作用的细胞效应,增加 IgG的分级代谢率,因此相应增加了抗血小板 IgG的破坏 ,通过抗独特型效应 anti-idiotypiceffects ,增加抗血小IgG的清除率。本院两组患者治疗有效率达 90.5%及92.3，与同时合用皮质激素治疗有关。一般认为,丙种蛋白标准剂量为0.4g/ （kg·d ）连用5d,但不少学者认为相对小剂量也可