现代抗焦虑药物的神经生物学进展

1、现代抗焦虑药物的神经生物学进展 近年来随着分子生物学和影像学技术的发展，极大地提高了对焦虑的神经生物学机制及治疗药物的认识，促进了焦虑障碍临床药物治疗学的进步，与此相关的神经生化学、神经内分泌学、神经电生理和神经影像学等技术已经成为当前药物治疗作用机制研究的重要手段。1. -氨基丁酸 (gamma-amino butyric acid，GABA)能 GABA由谷氨酸合成，是中枢神经系统中含量最多、最重要的抑制性神经递质，GABA神经受体是脑内分布最广泛的神经受体，目前根据其受体结构和介导方式的差异可分为GABA-A、GABA-B、GABA-C三种类型，在焦虑障碍的研究中最为关注的是前二种亚型。

2、1.1 GABA-A受体与苯二氮卓类配体 75%的GABA-A受体具有苯二氮卓(benzodiazepines，BZD)结合位点，由亚基与亚基和亚基以1：2：2的化学计量比结合组成，形成“GABA-BDZ-Cl复合体”。BZD结合位点分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。电生理实验证明，它能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应。苯二氮卓类药物与之结合时，引起受体蛋白发生构象变化，促使氯离子通道开放氯离子内流，引起突触后膜超极化和神经元的抑制效应，从而产生抗焦虑的作用。根据与BZD结合位点的作用表现，相应的配体分为完全激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂四种。由于BZD

3、结合位点分布广，影响机体多种生理功能，其完全激动剂的作用也较为广泛，如安定、氟硝西泮不但有明显的抗焦虑作用，也有较强的镇静、肌松、运动不协调等副作用，极大地限制了该类药物的临床应用。近年来开发的具有选择性作用于BZD结合位点的一些药物属于部分激动剂，如Ren等发现6-羟基黄酮与含有2、3亚基所形成“GABA-BDZ-Cl复合体”在抗焦虑中具有更多优势。 外周组织也存在GABA-BZD结合位点,称为外周型BDZ受体，不同的苯二氮卓类药在中枢和外周的亲和力有一定差异。目前发现的在线粒体细胞膜外侧存在BZD结合位点，此类BDZ结合受体已命名为线粒体-地西泮结合抑制剂(DBI)复合受体(mDRC)。m

4、DRC和相应的配体结合通过调节神经类固醇的合成，间接调节GABA和谷氨酸递质的传导，发挥杭焦虑作用。通过该途径作用的化合物有咪唑并吡啶类衍生物、异喹啉酰胺类、苯并咪哇类、苯并吠喃类、吡咯苯并硫氮卓类及吡咯苯并氧氮卓类等，这类化合物的抗焦虑作用目前还在进一步的积极评价中。1.2 GABA-A受体与神经类固醇 神经类固醇主要包括孕烯诺龙、脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸酯衍生物、孕酮、雌激素、糖皮质激素和睾酮等。神经类固醇参与焦虑、抑郁等应激情绪反应的调控，也参与学习记忆、惊厥、睡眠、进食、神经再生和生物昼夜节律等的调节。 神经类固醇在中枢系统的作用不同于经典的类固醇激素，它主要通过细胞膜受体其作用

5、。这些膜受体有：GABA受体、NMDA受体、5-HT3受体、受体和甘氨酸受体。在抗应激作用中，神经类固醇主要通过以下途径发挥作用：激活GABA-A受体；抑制HPG轴和HPA轴；拮抗内源性皮质酮。 薛改等观察了用孕酮处理原代培养大鼠大脑皮质神经元后细胞培养液中GABA水平的变化，发现经孕酮处理能促进GABA的释放，说明孕酮可以通过调节神经元氨基酸类递质的释放来影响中枢神经系统的兴奋性。有人用功能核磁共振对经期妇女进行观察，发现杏仁核的神经活动增加，并与焦虑症时的神经活动变化相同，给予孕酮能够抑制该部位的兴奋性，这提示孕酮可能通过调节GABA-A受体作用治疗经前期情绪障碍。进一步研究发现，怀孕大鼠

6、类固醇激素浓度会影响海马区突触外GABA-A受体的不同亚基的表达发生改变，即亚基升高、2亚基降低，产后4亚基表达升高。这说明在齿状回颗粒细胞层，由于脑中神经类固醇激素水平的变化导致GABA-A受体不同亚基表达变化，从而表现出焦虑作用。天然神经类固醇由于它们在体内迅速代谢，没有临床应用价值，因此神经类固醇经结构修饰后的类似物已成为寻找新型抗焦虑药物的新途径。1.3 GABA-B受体及配体 GABA-B受体是一种G蛋白偶联受体，它是由7个亚单位组成的跨膜受体，能选择性地被氯苯氨丁酸激活，不受苯二氮卓类影响。大鼠十字高架迷宫实验结果显示，给予GABA-B受体激动剂巴氯芬(BACL)后，开臂时间增加，

7、表现出抗焦虑作用，而给予GABA-A受体激动剂异鹅羔胺（MUSC）后，则表现出焦虑样行为。通过食物抑制试验，两种激动剂都降低了进食潜伏期，表现出抗焦虑的作用，提示二种受体激动剂的抗焦虑作用不同，且BACL更具量效依赖关系。 近来有研究者开始关注GABA-B受体变构增强剂，CGP7930是一种变构增强剂，具有双向调节海马区CAI突触传导的作用。通过微电极记录分析发现，它能增强对BACL诱导的突触抑制调制作用，同时没有明显的突触兴奋作用，这说明与GABA-B受体的激动剂相比，GABA-B受体的增强剂可能更值得探讨.提示其变构增强剂可能为新型抗焦虑药的研发提供了新思路。最新研究发现GABA-B受体拮

8、抗剂也有抗焦虑的作用。这有可能与GABA-B受体分布于神经末梢有关，突触后GABA-B受体表现出抑制，突触前GABA-B受体表现出兴奋，作为异受体或者自身受体发挥着激动或者拮抗的作用。2. 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能 5-HT在焦虑障碍的神经生物学机制中占有重要的地位。不同类型的应激导致5-HT在前额叶皮层、伏隔核、杏仁核和外侧下丘脑的代谢更新加快。5-HT能的释放可能诱发焦虑同时也具有抗焦虑作用，这取决于作用部位以及受体亚型。就目前的研究来看，与抗焦虑作用密切相关的主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3等受体。2.1 5-HT1A受体

9、激动剂 5-HT1A受体在突触前膜和突触后膜均有分布，突触前膜5-HT1A受体属自身受体,主要位于中缝核5-HT能神经元胞体和树突处，对5-HT系统起负反馈调节作用，其激活能抑制5-HT神经元电活动，减少突触前膜5-HT的释放。动物实验证明, 突触前膜5-HT1A选择性拮抗剂WAY 100635能缓解NMDA受体拮抗剂地佐环平造成的猴认知功能的损害。5-HT1A受体是5-HT 系统神经传递的重要调节因素，其功能失调与焦虑密切相关。动物实验证实：5-HT1A基因缺陷的小鼠出现焦虑样行为增多。正电子发射断层摄影术(PET)研究发现惊恐障碍（PD）和社交焦虑障碍(SAD)患者的5-HT1A受体结合率

10、降低，创伤后应激障碍(PTSD)患者中5-HT1A受体的结合率不受影响。 5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮和坦度罗酮，与5-HT1A受体具有较强的亲和力，能够激活突触前5-HT1A受体，抑制神经元放电，减少5-HT的合成与释放，同时对突触后5-HT1A受体具有部分激动作用而发挥抗焦虑作用。相对而言坦度罗酮无明显的DA拮抗作用，比丁螺环酮显示出更强的抗焦虑作用，因这类药物无耐受性和依赖性，停药后无戒断反应，与其他苯二氮卓类药物无交叉耐受,临床的应用逐渐增多。2.2 5-HT2A 和5-HT2c受体拮抗剂 5-HT2A和5-HT2c受体均是一种典型的G蛋白偶联受体。动物实验证实均与焦虑和行为异常

11、有关。动物实验研究发现基底外侧核的5-HT2A受体的激活可发生焦虑。用微点阵分析单个延长应激（SPS）大鼠和对照组大鼠的杏仁核受体基因表达，在SPS的7天后用实时PCR（IT-PCR）检测发现5-HT2c受体在SPS大鼠杏仁核的表达过度，给予选择性的5-HT2c受体拮抗剂FR260010 可以显著抑制SPS大鼠的增强反应。因此，杏仁核的5-HT2c受体与焦虑及行为异常的发展密切相关。近年正在研制的5-HT2受体拮抗剂富马酸德伦环烷（deramciclane fumarate）被认为是新一类的抗焦虑药，这类拮抗剂也为治疗创伤后精神障碍提供了新的途径。2.3 5-HT3受体拮抗剂 5-HT3受体由

12、45个亚基围成的离子通道，是5-HT受体家族唯一的配体门控离子通道受体。大鼠和人脑的放射自显影研究证实在杏仁外侧核的5-HT3受体密度很高，在大多数焦虑实验将5-HT3受体拮抗剂注射到大鼠的基底外侧核可以产生抗焦虑样的效应。研究发现，将5-HT3受体阻断后小鼠的恐惧条件反射增强，对脂多糖或促肾上腺皮质激素反应降低，说明杏仁核的5-HT3受体在急性压力下调节促肾上腺皮质素释放激素（CRF）的释放中起了重要作用。5-HT3受体拮抗剂L365260、奥丹西隆等在试验中已显示出与地西泮有相同的抗焦虑作用，因而这类药物正在成为抗焦虑药研究的一个重要方向。3. 5-HT和NE再摄取抑制剂 选择性5-羟色胺

13、再摄取抑制剂（SSRIS）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIS）、去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSAS）、三环类抗抑郁药（TCAS）等在治疗各种焦虑障碍时均显示出相当程度的抗焦虑作用。这些药物的抗焦虑作用目前认为主要是通过增强5-HT功能抑制杏仁核的过度兴奋作用有关，或者是通过激活1受体，上调5-HT功能抑制杏仁核的兴奋性促使焦虑缓解。4. 多巴胺(dopamine，DA)能 DA向前额叶皮层中部的投射路径似乎对应激最为敏感。应激的强度和时间上的增加可以引起其他接受DA投射神经核DA的释放和代谢的增强。脑毁损实验提示在焦虑-恐惧神经回路中，前额叶皮层中部DA神经

14、的毁损或DA递质释放减少会延迟条件化恐惧反应的消除。增强前额叶皮层中部DA的释放有利于消除恐惧反应。有研究发现，惊恐障碍患者表现出对DA激动剂阿朴吗啡的反应更明显。而SPECT研究显示，社交焦虑障碍患者的DA受体结合减少。 研究提示，前额叶皮层中部的DA释放在一定范围内能够促进调节性反应,促进条件化记忆的消除，而过度的释放则可以产生习得性无助行为，而释放的减少可延迟条件化恐惧反应的消除，因而认为选择性DA激动似乎具有特定的抑制焦虑反应作用。5. 胆囊收缩素-B(CCK-B)受体拮抗剂 CCK受体有A、B两种亚型，在中枢主要CCK-B受体，介导神经元放电、疼痛和焦虑。另有大量研究证实，CCK-8

15、s(硫酸化的8肽缩胆囊素)和CCK-4同时调节焦虑，但二者之间相互拮抗。CCK-B受体拮抗剂具有阻断由CCK-4诱发的焦虑反应。有研究发现，给人注射CCK-4会产生类似焦虑和惊恐等特殊感觉。Bradwejn等通过给惊恐障碍患者和健康人分别注射CCK-4，结果一定剂量的CCK-4诱发惊恐发生率病例组100%，对照组仅47%，提示CCK是人类正常焦虑反应的调节剂和中介者。 在动物及人体内使用CCK-B受体激动剂能够促进肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌升高。应该说CCK-B受体拮抗剂具有长效抗焦虑作用，该类化合物作用选择性高、疗效好，是很有研究前景的新型抗焦虑药。6. 促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）

16、拮抗剂 CRF在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在焦虑相关的行为和应激反应中具有重要作用，应激增加了下丘脑的CRF水平，从而激活了HPA轴、增加了可的松和DHEA的释放。含有CRF的神经元遍布整个大脑，包括前额叶、扣带回、杏仁核的中心核、伏隔核、中脑导水管周围灰质、脑干含有NE神经的蓝斑核以及含有5-HT细胞体的背侧中缝核。这些不同区域的CRF分泌直接激活了靶器官。 急慢性应激均可增加蓝斑和脑室周围下丘脑区域的CRF水平，受CRF影响的行为，如增加声音惊吓反应、活动增加（不安）等在动物模型上均可能被观察到，和慢性焦虑患者症状类同。CRF在杏仁核的中央神经元和邻近的纹状体末端神经元“汇合处”起着

17、重要的调节作用，这些区域和前脑、脑干结构直接相联。因此，CRF通过已激动的杏仁核中央神经元加强双向的传输，促进和加剧焦虑、惊恐的生理、情绪和认知症状。CRF系统活动性增强，内脏感觉的刺激很快地传送到大脑皮层，产生了灾难性评价，灾难性认知通过杏仁核中央神经元的过度活动很快地引起一个自动反应，导致行为和生理变化，这样构成了焦虑状态的症状。 据报道，CRF在几种动物模型上都有致焦虑作用，并可被CRF受体拮抗剂-螺旋CRF所对抗。因此有可能从CRF受体拮抗剂中筛选出抗焦虑剂。目前这类化合物主要有NBI-30775和NBI-34041。7. N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 NMDA受体是离

18、子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，而且参与调节痛经、情绪、学习与记忆等功能。1989年Moreau在对啮齿类动物的研究中发现，阻断NMDA受体，可以产生抗抑郁、抗焦虑以及破坏动物学习记忆能力的作用。 在大鼠高架十字迷宫、群居相互接触及冲突实验中，NMDA受体拮抗剂CPP(竞争性拮抗剂)、MK-801(非竞争性拮抗剂)和3-氨基-1-轻基-2-毗咯烷酮都表现出与地西泮相当的抗焦虑效应，但它们同时还具有抗惊厥、抗震颤和过度镇静等不良反应。NMDA受体含有对士的宁不敏感的甘氨酸结合位点，选择性拮抗此甘氨酸结合位点的化合物5,7-二氯-犬尿烯酸在上述模型上都有与地西泮相似的抗焦虑作用。8. 其他作用途径的抗焦虑药物8.1 钙离子通道抑制剂 钙离子通道是一种电压门控离子通道，参与多种生理功能的调节和短时记忆过程。实验证明，阻断电压门控的钙离子通道可对短期记忆造成伤害。对于钙通道的研究目前主要集中在其2亚基。2亚基已有4种基因被克隆，分别是2-1、2-2、2-3和2-4，它们按不同比例分布于心、脑、骨骼