第五章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

1、徐凌云徐凌云 制药工程教研室制药工程教研室第五章第五章 胆碱受体激动药和胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药作用于胆碱酯酶药拟胆碱药（拟胆碱药（cholinomimetic drugs）分类）分类l胆碱受体激动药（直接拟胆碱药）胆碱受体激动药（直接拟胆碱药）lM、N受体激动药：受体激动药：Ach、氨甲酰胆碱、氨甲酰胆碱 lM受体激动药：受体激动药：毛果芸香碱、氨甲酰甲胆碱毛果芸香碱、氨甲酰甲胆碱 lN受体激动药：受体激动药：烟碱烟碱 l抗胆碱酯酶药（间接拟胆碱药）抗胆碱酯酶药（间接拟胆碱药）l可逆性：可逆性：新斯的明、毒扁豆碱新斯的明、毒扁豆碱l难逆性：难逆性：有机磷酸酯类有机磷酸酯类1 胆碱受体

2、激动药胆碱受体激动药1.1 M、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 1.1.1 乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine, Ach）（1）特点：）特点：为神经递质，可人工合成。为神经递质，可人工合成。化学性质不稳定，作用广泛，化学性质不稳定，作用广泛，选择性低，不易透过血选择性低，不易透过血-脑屏障，脑屏障，迅速被胆碱酯酶破坏，迅速被胆碱酯酶破坏，无临床价值，为药理实验工具药。无临床价值，为药理实验工具药。（2）药理作用）药理作用 直接激动直接激动M和和N胆碱受体，兼具胆碱受体，兼具M样作用和样作用和N样作用。样作用。 M样作用样作用 心脏：心脏：心率心率，心肌收缩力，心肌收缩力血管：血管：

3、扩张扩张，血压，血压平滑肌：平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫支气管、胃肠道、泌尿道、子宫收缩收缩眼：眼：虹膜括约肌和睫状虹膜括约肌和睫状肌收缩肌收缩（缩瞳、调节痉挛）（缩瞳、调节痉挛）腺体腺体：汗腺、支气管腺、消化腺：汗腺、支气管腺、消化腺分泌分泌。 N样作用样作用 l激动激动Nl 胆碱受体胆碱受体：全部全部神经节兴奋神经节兴奋，肾上腺髓质嗜铬细胞肾上腺髓质嗜铬细胞释释放肾上腺素放肾上腺素。l节后节后胆碱胆碱能神经和能神经和去甲肾上腺素去甲肾上腺素能神经能神经同时兴奋同时兴奋，综合结果，综合结果较复杂。较复杂。l 除除心血管系统心血管系统外，其他系统通常表现为外，其他系统通常表现为M样作用

4、占优势。样作用占优势。 过大剂量过大剂量神经节从兴奋转入抑制。神经节从兴奋转入抑制。l 激动激动N2 胆碱受体胆碱受体：骨骼肌收缩。：骨骼肌收缩。1.1.2 卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)-胆碱酯类胆碱酯类特点：特点：作用比作用比Ach持久，持久，选择性略高，选择性略高，不良反应多，不良反应多，临床应用不多，临床应用不多，多用于青光眼（多用于青光眼（0.75%1.5%）。）。毛果芸香碱毛果芸香碱 （pilocarpine, 匹鲁卡品匹鲁卡品)CH2CHHCCOOCH2NHCCNCHCH3Pilocarpine 为从为从pilocarpus植物中提取的植物中提取的生物碱生物碱（alkal

5、oid)。已可人工合成。已可人工合成。1.2 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱（1）药理作用）药理作用 直接激动直接激动M胆碱受体胆碱受体，对对眼眼和和腺体腺体的作用的作用最明显最明显。 眼眼：缩瞳缩瞳、降低眼内压、降低眼内压、调节痉挛调节痉挛。 腺体腺体：分泌分泌，以，以汗腺和唾液腺汗腺和唾液腺最明显。最明显。 对眼睛的作用对眼睛的作用A A 缩瞳缩瞳myosismyosis 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M M受体，使受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。房水产生及回流房水产生及回流B B 降低眼内压：降低眼内压：房水出路（箭头示房水

6、回流方向）房水出路（箭头示房水回流方向）缩瞳缩瞳虹膜向中心拉紧虹膜向中心拉紧虹膜根部变薄虹膜根部变薄前房角间隙前房角间隙 房水易于通过巩膜房水易于通过巩膜静脉窦进入体循环静脉窦进入体循环眼内压眼内压 睫状肌睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部受体兴奋，睫状肌收缩，睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增大，近物清方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增大，近物清楚，远物模糊称楚，远物模糊称调节痉挛调节痉挛。 晶状体晶状体睫状肌睫状肌悬韧带悬韧带C C 调节痉挛：调节痉挛：视近物清晰、远物模糊视近物清晰、远物模糊 促进腺体分泌：促进腺体分泌： 汗腺和唾液腺大量分泌。

7、汗腺和唾液腺大量分泌。 兴奋平滑肌：兴奋平滑肌：收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌。收缩肠道、支气管、子宫、膀胱平滑肌。 禁用于支气管哮喘者。禁用于支气管哮喘者。毛果芸香碱毛果芸香碱（1）药理作用）药理作用(2) 临床应用临床应用滴眼滴眼：应紧压内眦以防吸收。：应紧压内眦以防吸收。 青光眼青光眼：首选药物（首选药物（特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好渗透性好）。l闭角型青光眼（充血性青光眼）闭角型青光眼（充血性青光眼）l开角型青光眼（单纯性青光眼）开角型青光眼（单纯性青光眼） 虹膜炎虹膜炎 与扩瞳药与扩瞳药交替交替使用，使用，防止防止虹膜与晶状体虹

8、膜与晶状体粘连粘连。 全身给药：全身给药：用于阿托品等用于阿托品等抗胆碱药中毒抗胆碱药中毒的解救。的解救。烟碱（烟碱（Nicotine，尼古丁），尼古丁） 烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。中的主要成分。 国产晒烟中含烟碱国产晒烟中含烟碱38%， 烤烟后含烟碱烤烟后含烟碱12%。1.3 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药【药理药理作用】作用】（1）对）对N1受体兴奋受体兴奋（2）对）对N2受体兴奋受体兴奋又可使受体脱敏，随时间的延长，可阻断又可使受体脱敏，随时间的延长，可阻断N受体。受体。作用于多种神经效应器作用于多种神经效应器 和化学感受器和化学感受器【毒性作用】【毒性作用】

9、剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。v成人致死量约为成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱（一支烟卷约含半个致死量的烟碱（20-30mg），一支雪茄烟含烟碱量），一支雪茄烟含烟碱量100-150mg。v 烟碱在粘膜极易吸收，吸收后烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80-90%在体内破坏，少部分在体内破坏，少部分以原形从肾排出。以原形从肾排出。v长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。呼吸系统疾病等。2 胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 抑制抑制AchE活性，致使活性，致使

10、Ach不能被水解而大量堆积，不能被水解而大量堆积，从而激动从而激动M受体和受体和N受体，产生受体，产生M样和样和N样作用。样作用。 胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药根据其与根据其与AchE结合形成复合物后水解结合形成复合物后水解的难易可分为：的难易可分为：v 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明v 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类(neostigmine, prostigmine)2.1 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 【体内过程】【体内过程】脂溶性低，口服吸收少且不规则。该药脂溶性低，口服吸收少且不规则。该药为季铵类化合物，不易透过血脑屏障，为季

11、铵类化合物，不易透过血脑屏障，无明显的中枢无明显的中枢作用作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较对眼的作用较弱。弱。（）Ach 胆碱胆碱 + 乙酸乙酸AchE 新斯的明新斯的明 使使Ach抑制抑制AchE活性，使活性，使Ach，间接发挥作用。，间接发挥作用。【药理作用】【药理作用】 (1) 兴奋骨骼肌作用强大。兴奋骨骼肌作用强大。 机制：机制： 抑制抑制AchE活性，增强活性，增强Ach作用；作用； 直接兴奋骨骼肌运动终板上的直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R； 促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach。(2) 兴奋胃肠及膀胱平滑肌作用较强。兴奋胃肠

12、及膀胱平滑肌作用较强。(3) 对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱。对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱。(1) 治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）；治疗重症肌无力（自身免疫性疾病）；(2) 治疗术后腹气胀和尿潴留；治疗术后腹气胀和尿潴留；(3) 治疗阵发性室上性心动过速；治疗阵发性室上性心动过速； (4) 非去极化型肌松药非去极化型肌松药(竞争性神经肌肉阻滞药竞争性神经肌肉阻滞药)如筒箭毒如筒箭毒碱中毒的解救。碱中毒的解救。 较少，过量会引起较少，过量会引起“胆碱能危象胆碱能危象”，加重肌无力症状，加重肌无力症状，应注意。应注意。 M样症状可用阿托品对抗。样症状可用阿托品对抗。 禁忌症：禁忌症：机

13、械性肠梗阻、尿路梗塞、支气管哮喘等。机械性肠梗阻、尿路梗塞、支气管哮喘等。 【临床应用】【临床应用】 【不良反应】【不良反应】 (physotigmine)eserine作用特点：作用特点：(1) 滴眼后易通过角膜：缩瞳、降眼压、调节痉挛。对睫状滴眼后易通过角膜：缩瞳、降眼压、调节痉挛。对睫状肌作用强，可致头痛、眼痛和视物模糊；滴眼时要压迫内肌作用强，可致头痛、眼痛和视物模糊；滴眼时要压迫内眦部，避免因吸收引起全身中毒症状。对眼的作用比毛果眦部，避免因吸收引起全身中毒症状。对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。(2) 易透过血脑

14、屏障，对易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋，大剂量抑制。，小剂量兴奋，大剂量抑制。用于中药麻醉的催醒剂。用于中药麻醉的催醒剂。（1）双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，）双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？请说明理由。请说明理由。思考题：思考题：有机磷酸酯类有机磷酸酯类包括：包括：(1)农药：农药：甲拌磷（甲拌磷（3911）、对硫磷（）、对硫磷（parathion，1605）、内）、内吸磷（吸磷（systox，1059）、马拉硫磷（）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐）、乐果（果（rogor）

15、、敌敌畏（）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（）、敌百虫（dipterex）等。）等。(2)神经毒剂的化学毒气：神经毒剂的化学毒气：如沙林（如沙林（sarin）、塔朋（）、塔朋（tabun）和梭曼（和梭曼（soman）等。）等。2.2 难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 【中毒机制】【中毒机制】 （1）有机磷酸酯类）有机磷酸酯类-P与与AchE上酯解部位的上酯解部位的-OH呈共价键结呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，失去活性，体内体内Ach蓄积过多而引起中毒蓄积过多而引起中毒。（2）中毒后如不及早使用胆碱酯酶复活剂，磷酰化胆碱酯）

16、中毒后如不及早使用胆碱酯酶复活剂，磷酰化胆碱酯酶会迅速酶会迅速“老化老化”，即酶的活性不能再恢复，需要等待机，即酶的活性不能再恢复，需要等待机体产生新的胆碱酯酶，才能水解体产生新的胆碱酯酶，才能水解Ach，故中毒后要及早抢救故中毒后要及早抢救。【中毒途径】【中毒途径】 胃肠道胃肠道呼吸道呼吸道皮肤粘膜皮肤粘膜【中毒类型】【中毒类型】 轻度中毒：只有轻度中毒：只有M 样症状。样症状。中度中毒：中度中毒：M、N 样症状。样症状。重度中毒：重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。样症状，并有中枢症状。广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。 M样症状：样症状：瞳孔

17、缩小；腺体分泌增加；瞳孔缩小；腺体分泌增加； 呼吸呼吸困难甚至困难甚至肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小肺水肿；胃肠道有恶心、呕吐、腹痛和腹泻；泌尿系有小便失禁；心率减慢、便失禁；心率减慢、Bp下降下降 。 N样症状：样症状：N1受体兴奋的广泛性，要综合考虑；受体兴奋的广泛性，要综合考虑；N2受受体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。体兴奋产生骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡。（1）急性毒性）急性毒性 【中毒症状】【中毒症状】 中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过中枢症状：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹。度兴奋转入抑制，出

18、现昏迷、呼吸中枢麻痹。（2）慢性中毒：）慢性中毒：神经衰弱和其他。神经衰弱和其他。作用作用中毒表现中毒表现虹膜括约肌、睫状肌收缩虹膜括约肌、睫状肌收缩瞳孔缩小、视物不清瞳孔缩小、视物不清腺体分泌增加腺体分泌增加流涎、大汗、肺部罗音流涎、大汗、肺部罗音呼吸道平滑肌收缩呼吸道平滑肌收缩胸闷、呼吸困难胸闷、呼吸困难胃肠道平滑肌收缩胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹泻恶心、呕吐、腹泻膀胱括约肌松弛膀胱括约肌松弛小便失禁小便失禁心脏抑制心脏抑制心率慢、心动过缓心率慢、心动过缓血管扩张血管扩张Bp激动骨骼肌激动骨骼肌N2受体受体肌肉震颤肌肉震颤激动激动N1受体受体心率快、心率快、Bp中枢胆碱受体先激动后抑制中

19、枢胆碱受体先激动后抑制烦躁不安、昏迷、烦躁不安、昏迷、 Bp表表 1 有机磷酸酯类中毒作用及表现有机磷酸酯类中毒作用及表现（1）清除毒物）清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。清洗皮肤；洗胃；导泻。【解救原则】【解救原则】敌百虫敌百虫不宜用碱性溶液洗胃，因它易变成不宜用碱性溶液洗胃，因它易变成敌敌畏敌敌畏，毒性增加。毒性增加。对硫磷对硫磷不宜用高锰酸钾溶液洗胃，因它易变成毒不宜用高锰酸钾溶液洗胃，因它易变成毒性更强的性更强的对氧磷对氧磷。（2）应用特效解毒药）应用特效解毒药 必须及早、足量、反复使用阿托品，必须及早、足量、反复使用阿托品，达达阿托品化阿托品化。阿托品化阿托品化的主要表现：的主要表

20、现：病人出现口干、皮肤干燥、病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。 必须与胆碱酯酶复活药合用必须与胆碱酯酶复活药合用 对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。药等。【解救原则】【解救原则】2 胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂 是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AchE恢复恢复活性的药物。活性的药物。肟基：肟基：-N-OH，有效基团。，有效基团。 碘解磷定碘解磷定 （派姆（派姆 PAM） 氯磷定氯磷定 （PAM-Cl） 肟类化合物肟类化合物3.1 碘解磷定（碘解磷定（pralidoxime iodide, PAM-I） 【作用和应用】【作用和应用】（1）复活胆碱酯酶）复活胆碱酯酶 有效基团：有效基团：季铵氮季铵氮与磷酰化胆碱酯酶结合与磷酰化胆碱酯酶结合 肟基肟基与磷酰基结合与磷酰基结合 磷酰化磷酰化-PAM AchE游离出来游离出来（2）与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止其进一）与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止其进一步与步与AchE结合结合。（3）对神经肌肉