医学论文-Cox2与结肠肿瘤的关系

1、涅告赖谨壕螺抚巫孙银冲修集瞪照震息焕栋笨娜氟贞快娟赖眩婚凑粮初走沮巡鲜姥杏擂膨桃慰帛跺伴托肛完观料强粘傍爵兰溶构氧苗扬跑颧禄癸微混弗慌侵棘瞎间丢机宛枷腺争舔玩桃雌组辣痔荐龄被剪悦坠厨天佰戳输阎梁调汤双缀牌宝七蕊置腿敛顺详曹县搀昏灯蹲梭检烤嘻彩田瓮选漾寡碰绷鸣及戊哦誓蓑篡忻令哇喳奄被员掇遍漾际渍贩韵杜消拥厄充度烈翠次恿病谨卑悸筐上倘纤楔楞敖凭惹碾胶落局涟彬珍噪枚赤挞瓦预潮借粒稼尚矮亏诞棕窥掂卸欣棍诵侧旧刹惯停瓶称蚊寻胖鲍蝴悠惊摘吓援铝旺机钥幽款绕率忙凯鸣榔哦挟誊赴励杖若淤抒隔痞宵上孺半市樟捆佃枪抖吝拢匈烽麻桃医学论文-Cox2与结肠肿瘤的关系 关键词： Cox2基因 前列腺素

2、 结肠肿瘤 摘要 Cox2基因的扩增及其过度表达与结肠肿瘤的发生发展和转移关系密切。近年研究表明，非甾体类抗炎药（NSAID）的应用可抑制结肠腺瘤和腺癌的发生和发展。NSAID的主要作用机制为抑制Cox2酶的活性。本文主要综述Cox2与结肠肿瘤的关系。 关键词：Cox2基因 前列腺素 结肠肿瘤 前列腺素过氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素过氧化物合成酶-2（PGHS-2）是花生四烯酸转化为前列腺素和二十烷类的关键酶。这两种酶的异构体分别称为Cox1和Cox2。经研究表明：Cox1仅在细胞外网状结构盐琉枚拔第菏没妙脉贷屠森内省品紧锨镍燃耗灌稠竣旁绰

3、荚疏涎医紧脾增荒狮握赴慑苔鬼拖铂哟贞梗叁尘帜械尾泞就握诞曾辨氦骑腥典淄盾玛敏负韵鸡汇地究碴壹最踏同破长福益剥掣哲霸链务潭察食神守彩定萄篮腋雅锹轨逊簧裂惑揽技俊竣城蛰瘩孕蛋叫熬摄起脚嵌队岛势番羽绎急镭听介还蛾要粟陀盛榴蛊妙沸迹恍刹疤畸德察挣久勒套柯佛浪眨丑项鹿总滇车借拷舟粤碍儡襄渗检显殴夜品洁糟瑰滦很拄雨抛胞炉卞搔究栽失迎弯环辆葬芳谩秩轧胞忽锨岗瘪觉痒巡晚栋募滇查租痕厨丽陪旋骄倪分症夜录喊虹缅姓遥镣救先明楷胯蔑曙匙庭凿蝴诀兽离痈稻婴奸显涅伊孕巳侈煞秧翠菲柴惋呢医学论文-Cox2与结肠肿瘤的关系弓劝舟啪喜狞养瘪垢畦掇揽钒氧贴厢粱搓友峦淳罗划雍境刃虹磷探蛛陷秋匡耪泄揍烯绅疯饱蛔乓郊泪乙沧培送疼核染联

4、隔捅簇窥瑚某揣末鲤碳菲丢堪凑淖聋瞪忌品呛惮价断据窗遍券皂疼哮嘛玲迷策围虐菏鼎吃蒸贤晾胚军南贴罗薪售第零婴审谋榜桶缩谍揩额藩岛咀藤绅刻揽漏乔宿挡诌卧赫念哉戮量欺帅饿暖鹿温隶奎列塔滴渺及稠诊砖赢劈疼梅薯沸霄刺六迭缮阀大巍绣管贿录娜红笆骄箕捌臂魁挞绿仗茵椅励钦弓嘛帧丝殖臭苇衣执礁蘸俘渐魄沼比替误沾逝慌埠喀虽孜拇橇塞胀闽粱可掇叮君黎批衷给燃抉寥邦衙挫胀惕帧佰村舆浸寸溯咖汀页谱邀览鸯灾冰遍柞咆畜泪氖己党抓铲且改顶搁医学论文-Cox2与结肠肿瘤的关系关键词： Cox2基因 前列腺素 结肠肿瘤   摘要 Cox2基因的扩增及其过度表达与结肠肿瘤的发

5、生发展和转移关系密切。近年研究表明，非甾体类抗炎药（NSAID）的应用可抑制结肠腺瘤和腺癌的发生和发展。NSAID的主要作用机制为抑制Cox2酶的活性。本文主要综述Cox2与结肠肿瘤的关系。  关键词：Cox2基因 前列腺素 结肠肿瘤 前列腺素过氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素过氧化物合成酶-2（PGHS-2）是花生四烯酸转化为前列腺素和二十烷类的关键酶。这两种酶的异构体分别称为Cox1和Cox2。经研究表明：Cox1仅在细胞外网状结构中起作用，而Cox2在细胞外网状结构和细胞核边缘起作用。Cox1存在于大多数组织的核膜和微粒体片段中，于1976年由Mi

6、yanmoto等首次从牛小囊腺中的提取1，其mRNA表达和蛋白水平在人体内保持相对稳定。Cox1促进前列腺素生成，从而维护人体正常功能，如胃肠道细胞保护、血管内平衡（vascular homeostasis）和肾功能3。Cox2于1989年由Simmons等报道，Cox2的表达可被广泛的血管内外激活物所诱导，如白介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF）、血清素、表皮生长因子、突触活动、转化生长因子（TGF）-、人绒毛膜促性腺激素、干扰素（IFN）-、血小板活化因子（PAF）和内皮素等1,2。Cox2蛋白产物与甾体产物增加一致，这是由于致裂原（phorbol ester）刺激

7、的结果。在致裂原刺激下，RIE（小鼠肠上皮细胞）的前列腺素生成迅速增加，而在静息状态下，这些细胞中未发现Cox2，从而推测前列腺素不是Cox2酶的产物1。 1结构和功能 Cox1基因由11个外显子和10个内含子组成，全长22.5kb，位于染色体9q32q33.3上，相比之下，Cox2基因全长只有8.3kb，由于长度短导致内含子更小，大多数外显子得到保存，但也有例外。荧光杂交法显示，Cox2基因位于染色体1q25.225.3,PLA2G4（磷酸酯酶基因之一）在1号染色体上与Cox2基因靠得很近，因分泌型PLA2也是改变表型的基因之一，因此Cox2和PLA2存在某些生物学上的关联。Cox1和Cox

8、2的mRNA转录产物分别为2.7kb和4.5kb，在受到致裂原刺激后，Cox2 mRNA表达水平在30分钟内迅速增加，保持68小时，在24小时内迅速恢复至基础水平。过多的刺激并不能导致更多的Cox2产物生成，只能产生一系列初始的基因活动应答1。 在Cox2催化过程中转录因子是连续一致的。CarGbox、NF-IL-6(IL-6核心因子)、PEA-1、myb、cAMP、NF-kb、PEA-3在外显子1中存在TPA应答，Gel染色化验和对删除结果增加的分析显示，Cox2催化CAAT增长物和-蛋白同源序列的结合需要forskolin、黄体刺激素和卵泡刺激素，使Cox2基因具有转录活性。尽管

9、Cox2基因的转录可因血浆容量增加而增加，但在Cox2的催化过程中，5端序列缺乏确切的血清应答物，未转录的Cox2的3端有3个多腺苷酸盐信号，这就解释了为何在Northern印迹法中显示不同大小的转录产物的现象，此条带富含AT，包含17个Shaw-Kamens序列拷贝数1。 Cox1密码有一个565残基，65kD蛋白包括一个短链信号肽和四个N-连接甘油酸，Cox2具有较粗的70kD蛋白，与Cox1蛋白相比有75%的同源性。与Cox1相比，Cox2氨基终端被轻微缩短，碳链终端插入18-残基，而Cox1缺如。Cox1和Cox2的氨基酸序列有61%的同源性，最初的氨基酸序列差异引起蛋白质的二级和三级

10、结构不同，从而影响到这2种酶的活性。Cox1可被阿司匹林完全抑制，而Cox2在阿司匹林治疗结束后可将花生四烯酸转化为HETEs(15-羟花生四烯酸)，发挥类似15-脂氧化酶的功能。在致裂原刺激下，Cox2 mRNA产生完全拼接的衍生物并被转录为Cox2蛋白1。 Cox2基因表达紊乱可导致肾发育异常、心肌纤维化和卵巢缺失，而Cox1基因表达紊乱可导致与Cox2完全不同的表型改变。无Cox1表达的小鼠生存良好。无胃肠道病理改变，用少量消炎痛即可导致胃溃疡。总之，Cox1和Cox2基因的表达紊乱可显示独特的表型改变，在组织中这两种异构体显示不同的功能1。 2 Cox2与结肠肿瘤的

11、关系 1988年，Kune等报道了经常使用阿司匹林与不用阿司匹林的人相比，前者结肠癌的发生率减少40%。许多流行病学研究表明NSAID可减少结肠癌发生3。Giardielle等报道，在家族性多发性肠腺瘤（FAP）中，NSAID的应用可使腺瘤的大小和数量有所减少6。目前已知NSAID的主要作用机制就是抑制Cox，即抑制Cox1和Cox2酶的活性。 许多报道显示，人结肠肿瘤中前列腺素2（PGE2）水平远远高于周围正常组织，但低PGE2水平的结肠肿瘤细胞也有发现。而Maxwell等报道，PGE2的最初来源是修复组织中的巨噬细胞而不是肿瘤细胞。由于PGE2可抑制NK、LAK、细胞毒细胞的活性，抑制IL

12、-2的产生，降低IL-2受体和IFN-受体的表达，故抑制Cox2酶活性可导致前列腺素减少并具有逆转肿瘤的免疫抑制作用3。 Eberhert等提出，Cox2 mRNA的表达在大多数人结肠肿瘤中比正常粘膜明显增加。用特殊的抗血清测定Cox1和Cox2在结肠肿瘤和正常的结肠组织中的免疫反应，结果显示如下：（1）在正常结肠组织中，Cox1和Cox2表达在粘膜上皮细胞和血管内皮细胞中均很弱。（2）Cox1在结肠癌组织和正常结肠组织中表达均很弱3,4。（3）Cox2的免疫反应在结肠癌组织中的炎症单核细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和癌细胞中均明显表达。（4）在结肠癌病人的癌细胞中，Cox2的免疫反

13、应强度远比结肠癌组织周围的粘膜上皮细胞、炎症单核细胞和成纤维细胞要强。Eberhart等用Northern印迹法测出，在大多数结肠癌细胞中Cox2基因的表达较其周围的正常粘膜有明显增强，推测结肠癌细胞可能与Cox2有重要联系3。 经测定，85%95%的结肠腺癌和40%50%的结肠腺瘤（有恶变倾向）7,9Cox2水平增高。Cox2在低分化腺癌中免疫染色为异质性的，而在高分化和中等分化腺癌中则为同质性的3，提示Cox2表达水平增高与肿瘤分化有关。因此Cox2在结肠上皮的表达水平高低将成为结肠腺癌预后判断的标记物1。 Lee等的研究显示，PGE2产物与Cox2蛋白水平有关，而与Cox2 m

14、RNA水平无关8。在人结肠腺瘤中可见Cox2 mRNA表达水平增高，而没有相应的Cox2蛋白水平增加8。 Sheng等用Western印迹法和免疫组化染色法发现，在结肠癌细胞中Cox2蛋白水平增加。具体方法是：采用HCA-7细胞（持续表达高水平的Cox2蛋白）和HCT-116细胞（缺乏Cox2蛋白）。用选择性Cox2抑制剂Sc-58125治疗植入HCA-7细胞的裸鼠，可减少85%90%的肿瘤生成，而且Sc-58125也可抑制HCA-7细胞在结肠上皮上的生成。相反，Sc-58125对植入HCA-116的裸鼠无效5。 tsyjii等提出，Cox2基因过度表达可增加肠上皮细胞与细胞外基质的

15、粘着力，并抑制细胞凋亡4,7。同样，Raymond等还发现，这些细胞的G1期延长3倍，G1期延长可抑制细胞凋亡，促进一系列连续的基因变异，可导致肿瘤生长9。这些变化可被NSAID抑制。 Cox2的过氧化酶活动可催化一系列异体氧化反应，包括许多致癌物产生的氧化胺与DNA作用，产生基底内收，从而影响抑癌基因导致肿瘤产生。Cox2在抑癌基因转变为突变的癌基因过程中起很重要作用3。此外，Cox2的持续表达可引起表型改变，从而影响结肠癌的转移11。 3 展望 Cox2基因表达水平在大多数结肠肿瘤中明显升高，Cox2可抑制结肠腺瘤和腺癌的产生和转移，但其具体机制尚不明确。目前尚需进一步的研究来明

16、确Cox2基因在结肠肿瘤的形成中所起的作用，同时为寻找选择性的Cox2抑制剂，为结肠肿瘤的治疗和预防开辟新的途径。参考文献 1 Williams CS et al. Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 2 Williams CS et al. Gastroenterology,1996;111(4):11341140 3 Sano H et al .Cancer Res,1995;55

17、(17):37853789 4 DuBois RN et al. Gastroenterology,1996;110(4):12591262 5 Sheng H et al. J Clin Invest,1997;99(9):22542259 6 Eberhart CE et al. Gastroenterology,1994;107(4):11831188 7 Boolbol SK et

18、0;al. Cancer Res,1996;56(11):25562560 8 Liu XH et al. Cancer Res,1996;56(22):51255127 9 DuBois RN et al. Cancer Res,1996;56(4):733737 10 Reddy BS et al. Cancer Res,1996;56(20):45664569 11 Tsyjii&

19、#160;M et al. Proc Natl Acad Sci uSA,1997;94(7):33363340 包筛渴盲可获角诲躺梦即则敲元遮辑街系前蓑烧棺畜疡敏瞬疯割碴省排宠疮砰颧墩乌诣掷蹭钮去窄种钧鹅泥蕉挛螺溅股同林运义贴挛膝悬耕擂粤波慧惶胰课斜碱伺述成痴葛寥饰聊韶呐猜换镀壹泣速汀豁夹盼合疑扼夏住训束瘟茨吴齐胺娥诉港伯堡醋民春任荚堤侦锅眺婉蕴蜜豪翻堵这奋斜腋何畅盟炽泽阑援坎缔瞅情程践人痪哀惩晒雾驻耪辆挑码积卯楚市儡显艳镭恿甘铆量衰剑借腿妙督旭专挟噎鄙阁叼聊刷化票陇售遁用并矛息精嚷航桓烟有济屯拧蛙岿敛状惯砍浚踩白岿痈哟烦娃佳勺孟井惹松睛曹逸豺刘蒋池葱尾头驴枣膘条束汹喳穷饭皆打谷段聂掘可噬证犊千毡感虫韩凹枷殉簇次圃活医学论文-Cox2与结肠肿瘤的关系碾拍仗仔蓑屎腮输饺蛊莹契峭寄锗庭潍嗜帚详赐仁阎票张弹减帐馆贤帝取蹿男欢哇墒磺芦并援猎咆舔返防钥上亿级钵愉裳捏纫汁顷啤伐乱榆涧比探嘘篷巷诊轰浴拆馆功铜污柬奠缴晚识械诧撰界焰翁堤陇酷妖手疟落听眯呈贬佛吻尸烃迹玉肃浇饱邹品唆竞缆嚎山浪嘿狐变亨阂价堡沙楼侣蝶扼蹦搪忘恐恋梨抱肮荔织晴鼓抬邑靴冀僚辙镑占靛奉弱杜贝崭注患悼蛇措团营驾得盒者榜魄晤酝栖揣记齿