制剂工艺风险评价方案

1、制剂工艺 风险评估方案 1目的 通过对制剂室制剂配制工艺风险因素的风险评估，找出影响制剂成品质量的关键性工艺参数和其它关键因素，分析和评价实际配制中各种可能存在的风险因素，采取有效地措施控制减少或降低风险的发生，并通过风险评估确定制剂配制的工艺规程文件的制定、工艺验证和其它验证的内容和程度，以最大限度地降低风险。 2 范围 本风险评估适用于制剂室制剂配制的工艺过程的风险评估。 3 人员与职责 生产部门负责起草风险评估方案和具体过程的风险评估；质量部门负责审核、 批准风险评估方案，并根据评估结果出具风险评估报告。 4 内容 4.1 工艺参数在产品失效模式中影响程度分析 配制中工艺参数在产品失效模

2、式中影响程度不同，根据风险赋分表及等级评定标准对各要素进行风险分析，找出风险最高和较高的工艺参数要素进行全面、系统地风险分析、评估，制定有效的纠正预防措施以降低或避免风险的发生，保 证药品质量。 4.2风险评估等级划分 等级 严重性（发生质量风险后对产品质量的影响程度） 可能性（发生偏差或缺陷等风险的可能性） 可检测性（风险发生及有发生趋势时发现的可能性） 高 对关键质量属性有很大影响，必须严格控制才方9保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。 操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。 风险发生很久后,被发现 中 对关键质量属性可能有影响。

3、/、严格控制会出现重大偏差。 操作范围接近于设计空间或注册范围，或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。 风险发生后稍后,被发现 低 对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小 操作范围远比设计空间或注册范围窄，或参数范围比较宽,紧急情况下才会偏离设计 风险发生及有发生趋势时可以立即被发现 空间。 4.3风险严重度、概率、可预知性定义及赋分标准 （1）严重度（S）:测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的影响。 级别 级别描述 严重度评定标准 赋分值 第五级 毁灭性 致命产品质量缺陷，必须被召回 5 第四级 严重 关键性偏差 4 第三

4、级 中等 非关键偏差 3 第二级 微小 TK偏差，小偏差 2 第一级 无 对产品无任何影响 1 （2）发生概率（P）:测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺、操作复杂性知识 或 小 组 提 供 的 其 他 目 标 数 据 ， 可 获 得 可 能 性 的 数 据 。 级别 级别描述 概率评定标准 赋分值 第五级 很高 难控制，非常有可能发生 5 第四级 高 较难控制，很有口能发生 4 第三级 中等 可以控制，可能发生 3 第二级 低 容易控制，不太可能发生 2 第一级 稀少 很容易控制，发生的几率极低，意外情况才可能发生 1 （3）可预知性（D）:在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性。 级

5、别 级别描述 赋分值 第五级 风险不容易被发现 5 第四级 必须通过取样等手段才发现 4 第三级 定期检查可以发现 3 第二级 能够被很快被发现 2 第一级 有报警，在线检测，可以随时发现 1 综合风险的等级评定 RPN（风险优先系数）计算，将各不同因素严重度、发生概率、可预知性相 乘，即可获得风险系数。（RPN=S*P*D RPN（风险优先系数）的数值处理（RPN勺基于平均值的95%勺置信区间为 1524） 当RPN=1524,风险中等，为非关键性风险，采取措施降低风险。 可以通过SO将形式降低风险； 当RPN24寸；或当经过风险评估RPN=1524时，并且S风险较 高，为关键性风险，则必须

6、采取措施降低风险； 当RPN24时，必须采取措施将风险降低至2或当RPN=1524且SM 第二级 中 当RPN=1524 第一级 低 当RPN15 风险评估程序 制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图，见附图1。 制剂各剂型配制工艺流程图，见附图2、3、4、5、6、7。 制剂配制工艺风险基本流程图，见附图8。 制剂配制工艺风险的基本风险因素，见附表1。 制剂配制工艺风险因素关联度分析，见附表2。 剩余风险分析 在经过风险分析和风险评价过程判断出的产品所有的风险均应采取合理可 行的措施降至可接受区，当风险被判断为不可接受时，应采取CAPAt效降低风 险，直至受益大于风险，则风险处于可接受区。在可接受

7、区，风险是很低的， 但还应主动采取降低风险的控制措施。 结果评价及建议 经过对制剂配制工艺风险因素的风险评估， 以及相关资料、 相关验证结果的评审，认为： 风险管理计划已被适当地实施； 综合剩余风险是可接受的； 制剂配制工艺风险因素各流程中存在的可能风险因素在相关验证中进行了确认或验证； 已启动动态风险管理程序，需每2年进行风险的再评估； 全部剩余风险处于风险可接受准则的可接受范围内，且收益超过风险。 参考文件 质量风险管理规程 药品生产质量管理规范2010版 附录 附图1制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图； 附图2软膏剂配制工艺流程图； 附图3乳膏剂配制工艺流程图； 附图4口服溶液剂配制工艺

8、流程图； 附图5五官制剂配制工艺流程图； 附图6搽剂配制工艺流程图； 附图7合剂配制工艺流程图； 附图8制剂配制工艺风险基本流程图； 附表1制剂配制工艺风险的基本风险因素； 附表2制剂配制工艺风险因素关联度分析表附图1制剂配制工艺风险因素风险评估鱼骨图 附图2软膏剂配制工艺流程图 基质 一I 原料药称量 JI 称量加热熔化 II 混合 （软骨搅拌机SOO-SOOr/min） 3 冷却 4 中间品 M蛤援 附图3乳膏剂配制工艺流程图 分装 T T 贴签 V 成品水相基质 乳化剂 油相基质 称量 称岸 称量 中间品 附图4口服溶液剂配制工艺流程图 原料药.辅料 丁一.一 M 滤过 中间品 封口 （

9、电盟感应封口机3冬） 1r LL 原料药，辅料 滤过 附图6搽剂配制工艺流程图 分装 灯检 附图7合剂配制工艺流程图 独煮提SI 手功翱 1 1 联机细 浓缩 外丽嬴索机猊 醇沉 i i 回收乙 n n 皆。能提取机维 絮凝沉淀 * 过谑 IRIR 过壅谀 中间品 灌装 口*睛*箫 Q*机 威照期均年 灭菌 首通卧式用力限汽天,锲 IT * 附图8制剂配制工艺风险因素流程图 配制一 秫量】 中间品控制# 分装/ 一 J 贴筌包装/1 成品桧聆+11 一 附表1制剂配制工艺风险的基本风险因素 因素 编号 风险因素 人员 R-001 人员更衣消毒 R-002 人员数量 R-003 操作行为 R-0

10、04 人员培训 物料 L-001 物料净化 L-002 物料信息 L-003 物料包装 L-004 物料称量 L-005 物料存放 L-006 物料偏差 L-007 纯化水 设备 J-001 设备材质 J-002 设备性能 J-003 仪器/仪表校验 J-004 衡器选择 J-005 设备参数设置 J-006 设备安装 J-007 设备运行 工艺/操作程序 F-001 生产工艺 F-002 操作程序 F-003 生产指令 F-004 故障抢修与恢复 F-005 设备（容器具）清洁、消毒 F-006 设备维护保养 环境 H-001 环境设计 H-002 定期检漏、维护、验证空调净化系统 H-00

11、3 环境监测 H-004 清洁标识 H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） 附表2制剂配制工艺风险因素关联度分析表 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.工2/SOP H.环境 称量 口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 L-001 物料净化 J-001 设备材质 - F-001 生产工艺 - H-001 环境设计 V R-002 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能 - F-002 操作程序 V H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 V R-003 操作行为 V

12、L-003 物料包装 V J-003 仪器/仪表校验 V F-003 生产指令 V H-003 环境监测 V R-004 人员培训 V L-004 物料称量 V J-004 衡器选择 V F-004 故障抢修与恢复 - H-004 清洁标识 V - - L-005 物料存放 V J-005 设备参数设置 V F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 V H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - - L-006 物料偏差 V J-006 设备安装 V F-006 设备维护保养 V - - - - - L-007 纯化水 - J-007 设备运行 V7 - - - - - - 风险因素关

13、联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 溶解 口服溶液 剂、 五官制剂、搽剂、合剂 人员更衣、消毒 - L-001 物料净化 J-001 设备材质 - F-001 生产工艺 V H-001 环境设计 V 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能 - F-002 操作程序 V H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 V 操作行为 V L-003 物料包装 - J-003 仪器/仪表校验 - F-003 生产指令 - H-003 环境监测 V 人员培训 V L-004 物料称量 - J-004 衡器选择

14、 - F-004 故障抢修与恢复 - H-004 清洁标识 V - - L-005 物料存放 J-005 设备参数设置 - F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - - L-006 物料偏差 - J-006 设备安装 - F-006 设备维护保养 - - - - 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 - - L-007 纯化水 J-007 设备运行 - - - - - - - 搅拌 软膏剂、 乳膏剂 R-001 人员更衣、消毒 L-001 物料净化 - J-001

15、设备材质 - F-001 生产工艺 V H-001 环境设计 V R-002 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能 F-002 操作程序 V H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 V R-003 操作行为 V L-003 物料包装 - J-003 仪器/仪表校验 - F-003 生产指令 - H-003 环境监测 V R-004 人员培训 V L-004 物料称量 - J-004 衡器选择 - F-004 故障抢修与恢复 V H-004 清洁标识 V - - L-005 物料存放 - J-005 设备参数设置 F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 V

16、 H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - - L-006 物料偏差 - J-006 设备安装 - F-006 设备维护保养 V7 - - - 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 - - L-007 纯化水 - J-007 设备运行 V - - - - - - 过滤 口服溶液 剂、 五官制剂、搽剂、 合剂 R-001 人员更衣、消毒 L-001 物料净化 - J-001 设备材质 V F-001 生产工艺 V H-001 环境设计 V R-002 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能

17、V F-002 操作程序 V H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 V R-003 操作行为 V L-003 物料包装 - J-003 仪器/仪表校验 - F-003 生产指令 - H-003 环境监测 V R-004 人员培训 V L-004 物料称量 - J-004 衡器选择 - F-004 故障抢修与恢复 - H-004 清洁标识 V - - L-005 物料存放 - J-005 设备参数设置 V F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 V H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - - L-006 物料偏差 - J-006 设备安装 V7 F-006 设备维护保养

18、 V7 - - - 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 - - L-007 纯化水 - J-007 设备运行 - - - - - - 定容 口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 - L-001 物料净化 - J-001 设备材质 - F-001 生产工艺 V H-001 环境设计 V R-002 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能 - F-002 操作程序 V H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 V R-003 操作行为 V L-003 物料包装 -

19、J-003 仪器/仪表校验 V F-003 生产指令 - H-003 环境监测 V R-004 人员培训 V L-004 物料称量 - J-004 衡器选择 V F-004 故障抢修与恢复 - H-004 清洁标识 V - - L-005 物料存放 - J-005 设备参数设置 - F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 - H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - - L-006 物料偏差 - J-006 设备安装 - F-006 设备维护保养 - - - - 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工 艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 -

20、 - L-007 纯化水 - J-007 设备运行 - - - - - - - 中间品取样 口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂、软膏剂、乳膏剂 R-001 人员更衣、消毒 L-001 物料净化 - J-001 设备材质 - F-001 生产工艺 - H-001 环境设计 - R-002 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能 - F-002 操作程序 - H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 - R-003 操作行为 V L-003 物料包装 J-003 仪器/仪表校验 - F-003 生产指令 - H-003 环境监测 - R-004 人员培训 V L-004

21、 物料称量 - J-004 衡器选择 - F-004 故障抢修与恢复 - H-004 清洁标识 - - L-005 物料存放 - J-005 设备参数设置 - F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 - H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - - L-006 物料偏差 - J-006 设备安装 - F-006 设备维护保养 - - - - 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 - - L-007 纯化水 - J-007 设备运行 - - - - - - - 分装 口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂、软膏剂

22、、乳膏剂 R-001 人员更衣程序、消毒方法 L-001 物料净化 V J-001 设备材质 - F-001 生产工艺 - H-001 环境设计 V R-002 人员数量 - L-002 物料信息 V J-002 设备性能 V F-002 操作程序 H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 V R-003 操作行为 V L-003 物料包装 V J-003 仪器/仪表校验 V F-003 生产指令 - H-003 环境监测 V R-004 人员培训 V L-004 物料称量 - J-004 衡器选择 V F-004 故障抢修与恢复 - H-004 清洁标识 V - - L-005 物料

23、存放 J-005 设备参数设置 V F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 V H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - - L-006 物料偏差 - J-006 设备安装 - F-006 设备维护保养 V7 - - - 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 - - L-007 纯化水 - J-007 设备运行 - - - - - - 灯检 口服溶液剂、五官制剂、搽剂、合剂 R-001 人员更衣程序、消毒方法 - L-001 物料净化 - J-001 设备材质 - F-001 生产工艺 V H-001 环

24、境设计 - R-002 人员数量 - L-002 物料信息 - J-002 设备性能 F-002 操作程序 V H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 - R-003 操作行为 V L-003 物料包装 - J-003 仪器/仪表校验 - F-003 生产指令 - H-003 环境监测 - R-004 人员培训 V L-004 物料称量 - J-004 衡器选择 - F-004 故障抢修与恢复 - H-004 清洁标识 - - - L-005 物料存放 - J-005 设备参数设置 F-005 设备 （容器具 ） 清洁、消 毒 V H-005 其它（真空、蒸汽、冷却水） - - -

25、L-006 物料偏差 - J-006 设备安装 - F-006 设备维护保养 V7 - - - 风险因素关联度分析（有影响无影响-） 工艺过程 适用剂型 R.人员 L.物料 J.设备 F.XZ/SOP H.环境 - - L-007 纯化水 - J-007 设备运行 - - - - - - 贴签 口服溶液剂、五官制剂、搽剂、乳膏剂、软膏剂、合剂 R-001 人员更衣、消毒 - L-001 物料净化 - J-001 设备材质 - F-001 生产工艺 - H-001 环境设计 - R-002 人员数量 - L-002 物料信息 J-002 设备性能 - F-002 操作程序 - H-002 定期检漏、 维护、 验证空调净化系统 - R-003 操作行为 V L-003 物料包装 - J-003 仪器/仪表校验 - F-003 生产指令 - H-003 环境监测 - R-004 人员培训 V L-004 物料称量 - J-004 衡器选择 - F-004 故